سرطان قولوني مستقيمي لاسليلي وراثي

السرطان القولوني المستقيمي اللاسليلي الوراثي (بالإنجليزية: Hereditary nonpolyposis colorectal cancer)‏ أومتلازمة لينش (بالإنجليزية: Lynch syndrome)‏، هوحالةٌ جينية سائدة جسدية ترتبط مع ازدياد خطر حدوث سرطان القولون، بالإضافة إلى سرطانات أُخرى وتتضمن سرطان بطانة الرحم، وسرطان المبيض، وسرطان المعدة، وسرطان الجهاز الهضمي، وسرطان الحويصلة الصفراوية والمسلك البولي العلوي، وورم الدماغ، وسرطان الجلد. حيثُ تُعزى زيادة خطر حدوث هذه السرطانات إلا طفراتٍ وراثية تُضعف ترميم الدنا غير المتطابق. تعتبر هذه الحالة نوع من متلازمة السرطان.

الأعراض والعلامات

خطر السرطان

بالإضافة إلى أنواع السرطان الموجودة في الرسم البياني أعلاه، من المعروف حتى متلازمة لينش تساهم أيضًا في زيادة خطر الإصابة بسرطان الأمعاء الدقيقة، وسرطان البنكرياس، وسرطان الحالب/حويضة الكلية، وسرطان الطرق الصفراوية، وسرطان الدماغ، والسرطانة الزهمية. ارتبطت زيادة خطر الإصابة بسرطان البروستات وسرطان الثدي أيضًا بمتلازمة لينش، رغم حتى هذه العلاقة غير مفهومة تمامًا.

يحدث ثلثا سرطانات القولون في الأمعاء الغليظة. متوسط العمر لتشخيص سرطان القولون والمستقيم هو44 سنة لأفراد الأسر التي تستوفي معايير أمستردام للتشخيص. يبلغ متوسط عمر تشخيص سرطان بطانة الرحم نحو46 عامًا. يظهر تقريبًا عند نصف النساء المصابات بمتلازمة لينش اللاتي يعانين من سرطانَي القولون وبطانة الرحم سرطان بطانة الرحم أولًا، ما يجعل سرطان بطانة الرحم أكثر سرطان خافر شيوعًا في متلازمة لينش. يبلغ متوسط عمر تشخيص سرطان المعدة عند سقمى متلازمة لينش 56 عامًا، وتكون أكثر الأنماط النسيجية حدوثًا هي السرطانة الغدية. سرطانات المبيض المرتبطة بمتلازمة لينش لها متوسط عمر تشخيصي يبلغ 42.5 سنة، ويُشخّص نحو30% منها قبل سن 40 عامًا.

وجدت دراسة متابعة كبيرة (تكونت من 3,119 مريضًا، بمتوسط متابعة استمر مدة 24 عامًا) تباينًا كبيرًا في معدلات الإصابة بالسرطان بحسب الطفرة التي تحدث، فحتى سن 75 عامًا، كانت مخاطر الإصابة بسرطان القولون والمستقيم، وسرطان بطانة الرحم، وسرطان المبيض، وسرطانات الجهاز الهضمي العلوي (المعدي، أوالاثني عشري، أوسرطان القناة الصفراوية، أوالبنكرياس)، وسرطان المسالك البولية، وسرطان البروستات، وأورام الدماغ كما يلي: كان خطر طفرات MLH1 هو: 46%، و43%، و10%، و21%، و8%، و17% و1% على التوالي، وكانت النسب بالنسبة لخطر الإصابة بطفرات MSH2: 57%، و17%، و10%، و25%، و32%، و5% على التوالي، وكان خطر الإصابة بالنسبة لطفرات MSH6: 15%، و46%، و13%، و7%، و11%، و18%، و1% على التوالي.

الوراثيات

الوراثة في متلازمة لينش هي وراثة جسدية سائدة، والسمة المميزة لها هي ترميم الدنا غير المتطابق، ما يؤدي إلى عدم استقرار الساتل الميكروي، المعروف أيضًا بـ MSI-H (الـH رمز لـ«مرتفع»). يمكن التعهد على عدم استقرار الساتل الميكروي في عينات السرطان في مختبر فهم الأمراض. تؤدي معظم الحالات إلى تغيرات في أطوال تكررات ثنائيات النكليوتيدات للقواعد النووية لكل من السيتوزين والأدنين (التسلسل: CACACACACA ...).

ترمّز الجينات الرئيسية الأربعة المتعلقة بمتلازمة لينش عادةً البروتينات التي تشكل الديمرات (أوثنائيات الوحدات) لتلعب دورها الوظيفي في الجسم:

يشكل بروتين MLH1 مع بروتين PMS2 ثنائية وحدة هي MutLα، التي تنسق ارتباط البروتينات الأخرى المشاركة في إصلاح عدم تطابق الدنا مثل هيليكاز الحمض النووي، وبروتين ربط الحمض النووي المفرد، وبوليميراز الحمض النووي.
يشكل بروتين MSH2 مع بروتين MSH6 ثنائية وحدة مسؤولة عن التعرّف على وجود عدم تطابق من خلال نموذج رابط الدنا (الكتيلة المنزلقة)، وهوبروتين مسؤول عن البحث عن الأخطاء.

إن التلف في أي من الجينات المسؤولة عن تشكيل ثنائيات الوحدة سيضعف وظيفة البروتين. تشارك هذه الجينات الأربعة في تسليم الخطأ (إصلاح عدم التطابق)، وبالتالي فإن أي خلل في هذه الجينات قد يؤدي إلى عدم القدرة على إصلاح أخطاء تكرار الحمض النووي ويسبب حدوث متلازمة لينش. من المعروف حتى متلازمة لينش مرتبطة بطفرات أخرى في الجينات المشاركة في مسار إصلاح عدم تطابق الحمض النووي.

لدى الأشخاص الذين يعانون من طفرات MSH6 احتمال أكبر ليكونوا سلبيي معايير أمستردام الثانية. تختلف الأعراض الموجودة عند وجود طفرات MSH6 قليلًا عن الموجودة مع طفرات MLH1 وMSH2، وقد استُخدم مصطلح «متلازمة MSH6» لوصف هذه الحالة. في إحدى الدراسات، كانت دلائل بيثيسدا أكثر حساسية من معايير أمستردام في اكتشافها.

لا تستوفي 39% من الأسر التي لديها طفرات في الجينات المسببة للمتلازمة معاييرَ أمستردام. لذلك، يجب اعتبار الأسر التي وجدت طفرة ضارة في الجينات المسببة لمتلازمة لينش أنها مصابة بهذه المتلازمة بغض النظر عن امتداد تاريخ العائلة. يعني هذا أيضًا حتى معايير أمستردام تفشل في تحديد الكثير من الأشخاص المعرضين لخطر متلازمة لينش. يُعد تحسين معايير التحرّي مجالًا نشطًا للبحث، بحسب ما مشروح في قسم استراتيجيات التحري في هذه الموضوعة.

يرث معظم الأشخاص المصابون بمتلازمة لينش الحالة من أحد الوالدين. ومع ذلك، بسبب الاختراق غير المكتمل، أوالعمر المتغير لتشخيص السرطان، أوانخفاض مخاطر الإصابة بالسرطان، أوالوفاة المبكرة، فليس جميع الأشخاص الذين يملكون طفرة في الجينات المسببة لمتلازمة لينش لديهم والد مصاب بالسرطان. يطور بعض الأشخاص متلازمة لينش أولية في جيل جديد، دون حتى يرثوا الجين. في الغالب، يُعهد هؤلاء الأشخاص فقط بعد الإصابة بسرطان القولون المبكر. سينقل الآباء والأمهات المصابون بالمتلازمة الطفرةَ الجينية المسببة بنسبة 50% إلى جميع طفل من أطفالهم. من المهم أيضًا حتى نلاحظ حتى الطفرة الضارة في أحد جينات MMR وحدها لا تكفي لحدوث السرطان، بل يجب حتى تحدث طفرات أخرى في جينات أخرى مثبطة للورم.

المراجع

^ "Al-Qamoos القاموس - English Arabic dictionary / قاموس إنجليزي عربي". www.alqamoos.org. مؤرشف من الأصل في 29 ديسمبر 2019. اطلع عليه بتاريخ 16 يوليو2019.
^ "Al-Qamoos القاموس - English Arabic dictionary / قاموس إنجليزي عربي". www.alqamoos.org. مؤرشف من الأصل في 29 ديسمبر 2019. اطلع عليه بتاريخ 16 يوليو2019.
^ Kastrinos F, Mukherjee B, Tayob N, Wang F, Sparr J, Raymond VM, Bandipalliam P, Stoffel EM, Gruber SB, Syngal S (أكتوبر 2009). "Risk of pancreatic cancer in families with Lynch syndrome". JAMA. 302 (16): 1790–5. doi:10.1001/jama.2009.1529. PMC 4091624. PMID 19861671.
^ "Lynch Syndrome". DynaMed. February 22, 2019. مؤرشف من الأصل في 06 ديسمبر 2019. اطلع عليه بتاريخ 18 نوفمبر 2019.
^ Hoffman BL (2012). "Chapter 33: Endometrial Cancer". Williams Gynecology (الطبعة 2nd). New York: McGraw-Hill Medical. ISBN .
^ Møller P, Seppälä TT, Bernstein I, Holinski-Feder E, Sala P, Gareth Evans D, et al. (July 2018). "path_MMR carriers by gene and gender up to 75 years of age: a report from the Prospective Lynch Syndrome Database". Gut. 67 (7): 1306–1316. doi:10.1136/gutjnl-2017-314057. PMC 6031262. PMID 28754778.
^ "Lynch Syndrome". Genetics Home Reference. مؤرشف من الأصل في 14 فبراير 2020.
^ Oki E, Oda S, Maehara Y, Sugimachi K (March 1999). "Mutated gene-specific phenotypes of dinucleotide repeat instability in human colorectal carcinoma cell lines deficient in DNA mismatch repair". Oncogene. 18 (12): 2143–7. doi:10.1038/sj.onc.1202583. PMID 10321739.
^ Yokoyama, Takanori; Takehara, Kazuhiro; Sugimoto, Nao; Kaneko, Keika; Fujimoto, Etsuko; Okazawa-Sakai, Mika; Okame, Shinichi; Shiroyama, Yuko; Yokoyama, Takashi; Teramoto, Norihiro; Ohsumi, Shozo (December 2018). "Lynch syndrome-associated endometrial carcinoma with MLH1 germline mutation and MLH1 promoter hypermethylation: a case report and literature review". BMC Cancer. 18 (1): 576. doi:10.1186/s12885-018-4489-0. ISSN 1471-2407. PMC 5963021. PMID 29783979.
^ Peltomäki, Päivi (2003-03-15). "Role of DNA mismatch repair defects in the pathogenesis of human cancer". Journal of Clinical Oncology. 21 (6): 1174–1179. doi:10.1200/JCO.2003.04.060. ISSN 0732-183X. PMID 12637487.
^ Tamura, Kazuo; Kaneda, Motohide; Futagawa, Mashu; Takeshita, Miho; Kim, Sanghyuk; Nakama, Mina; Kawashita, Norihito; Tatsumi-Miyajima, Junko (September 2019). "Genetic and genomic basis of the mismatch repair system involved in Lynch syndrome". International Journal of Clinical Oncology. 24 (9): 999–1011. doi:10.1007/s10147-019-01494-y. ISSN 1341-9625. PMID 31273487.
^ Fishel, R.; Lescoe, M. K.; Rao, M. R.; Copeland, N. G.; Jenkins, N. A.; Garber, J.; Kane, M.; Kolodner, R. (1993-12-03). "The human mutator gene homolog MSH2 and its association with hereditary nonpolyposis colon cancer". Cell. 75 (5): 1027–1038. doi:10.1016/0092-8674(93)90546-3. ISSN 0092-8674. PMID 8252616.
^ Suchy J, Lubinski J (June 2008). "MSH6 syndrome". Hereditary Cancer in Clinical Practice. 6 (2): 103–4. doi:10.1186/1897-4287-6-2-103. PMC 2735474. PMID 19804606.
^ https://web.archive.org/web/20190228195412/http://www.genetics.edu.au/publications-and-resources/facts-sheets/fact-sheet-33-bowel-cancer-and-inherited-predisposition. مؤرشف من الأصل في 28 فبراير 2019. مفقود أوفارغ |title= (مساعدة)