وارفارين

الوارفارين (بالإنجليزية: Warfarin)‏ ويعهد أيضا بأسماء تجارية مثل (Coumadin ، Jantoven ، Marevan ، Lawarin ، Uniwarfin و Waran) هودواء مضاد للتخثر يستخدم عادة للوقاية من الخُثار ومن انسداد الأوعية الدموية، أي الوقاية من تشكّل جلطة دموية (خثرة) في القلب أوالأوعية الدموية ومن ثَمِّ انتنطقها إلى منطقة أخرى من الجسم.

في عام 1920 ابتُليت الماشية في شمال أمريكا وكندا باندلاع سقم غير عادي يتسم بنزيف مميت، فتموت الماشية إما من تلقاء أنفسها أومن جراء إصابات طفيفة. واكتُشف لاحقا حتى السبب وراء ذلك السقم هوسيلاج (علف) مخزون متعفن مصنوع من البرسيم الحلووثُبت حتى به عامل نزفية (بالإنجليزية: haemorrhagic factor)‏ يخفض من نشاط البروثرومبين (بالإنجليزية: prothrombin)‏.

استُنبط اسم الوارفارين (بالإنجليزية: Warfarin)‏ من الأحرف الأولى ل WARF خريجي مؤسسة بحوث ويسكونسن (Wisconsin Alumni Research Foundation) واللاحقة arin من كومارين (بالإنجليزية: coumarin)‏.

ظهر الوارفرين تجاريًا لأول مرة عام 1948، حيث تم ترويجه أصلاً كمبيد للقوارض[13]، ومازال يُستخدم لهذا الغرض على الرغم من ظهور البروديفاكوم (بالإنجليزية: Brodifacoum)‏ وانتشار استخدامه لنفس الغرض. في بدايات الخمسينيات من القرن الماضي وبعد بضعة سنوات من ترويجه تبين أنه فعال في اتقاء الخثار والانصمام الرئوي في حالات سقمية عديدة. تم إقرار استخدام الوارفارين كدواء في عام 1954 ، ولا يزال رائج الاستخدام حتى أيامنا هذه، حيث حتى الوارفارين هوأكثر دواء معتمد ومنتشر بأمريكا الشمالية كعقار مضاد للتخثر عن طريق الفم .

على الرغم من فاعلية العلاج بالوارفارين إلا حتى له الكثير من العيوب، إذ حتى الكثير من العقارات شائعة الاستخدام تتداخل معه دوائيا ، وكذلك هناك أطعمة أخرى تتداخل معه دوائيا مثل الخضروات الورقية لأنها تحتوي على قدر كبير من فيتامين ك . ولذلك، من أجل إدارة فترة علاج فعّالة للوارفارين يستلزم مداومة تحليل دم المريض طوال فترة العلاج لمراقبة سيولة الدم المسماة: النسبة المعيارية الدولية (بالإنجليزية: International Normalized Ratio)‏ والمعروفة اختصاراً بـ INR، إلى جانب الحفاظ على كميات متقاربة من فيتامين ك في الغذاء اليومي لكيلا تتأثر فعالية الجرعة الدوائية اليومية للوارفارين فتتأثر درجة سيولة الدم المستهدفة خلال فترة العلاج. إذا ازدياد السيولة INR يعرض المريض لخطر النزيف، سواء أكان النزيف خارجياً من الأنف مثلا أومُهدد للحياة مثل النزيف الداخلي في الدماغ أوالقلب مثلاً. أما إذا تقلصت سيولة الدم INR تحت الحد المطلوب علاجياً (بالإنجليزية: therapeutic target)‏، فهذا يُعني حتى جرعة الوارفارين الدوائية ليست كافية لحماية المريض من انْصِمامٌ خُثارِيّ (بالإنجليزية: thromboembolic)‏ قد يعرض المريض لأخطار، منها على سبيل المثال النوبة القلبية أوالسكتة الدماغية.

الاستخدامات الطبية

يُستخدم الوارفارين لتخفيض ميل الدم إلى التخثر، أويُستخدم كوقاية ثانوية لمنع المزيد من الخثرات في الأفراد الذين شُكلت بالعمل لديهم خثرة (جلطة دموية). العلاج بالوارفارين يمكن حتى يساعد في منع تكوين جلطات الدم في المستقبل ويساعد على تقليل خطر انسداد الأوعية الدموية (بالإنجليزية: embolism)‏ والتي عادة مايكون سببها انتنطق الخثرة (الجلطة) مع سريان الدم إلى مكان آخر فتسده وتمنع تدفق الدم إلى العضوالحيوي الذي تغذيه .

الوارفارين أنسب لمنع تخثر الدم في الحالات الآتية: في مناطق الجسم التي يبطئ فيها جريان الدم (كما هوالحال في الأوردة أوعند تجمع الدم وراء الصمامات الاصطناعية والطبيعية) وفي الدم المتجمع بالأذينين حال القلب المختل وظيفيا. وبالتالي، فإن المؤشرات العامة السريرية لاستخدام الوارفارين هي : الرجفان الأذيني، وجود صمامات قلب اصطناعية، تجلط وريدي عميق، والانسداد الرئوي (حيث تتكوّن الخثرات الأولى في الأوردة). يستخدم الوارفارين أيضا في متلازمة أضداد الفوسفوليبيد. وقد استُخدم الوارفارين في بعض الأحيان بعد النوبات القلبية (احتشاء عضلة القلب)، ولكنه أقل فعالية بكثير في منع جلطات جديدة في الشرايين التاجية.

لمنع تكون الخثرات في الشرايين غالباُ ما تستخدم العقاقير المضادة للصفيحات (بالإنجليزية: Antiplatelet drug)‏ (antiaggregant)، والتي تعمل من خلال آلية مختلفة عن الوارفارين الذي ليس التي لديه عادة أي تأثير على وظائف الصفائح الدموية .

مضادات التخثر البديلة

في بعض البلدان، يتم استخدام كومارينات (بالإنجليزية: coumarins)‏ أخرى بدلا من الوارفارين، مثل أسينوكومارول (بالإنجليزية: Acenocoumarol)‏ وفينوبروكومون (بالإنجليزية: Phenprocoumon)‏، وهما ليسا قابلين للتبديل مع الوارفارين تماما، فإن عمر النصف الحيوي أقصر في حالة الأسينوكومارول وأطول في حالة الفينوبروكومون، وذلك بالمقارنة مع الوارفارين.

هناك عدة أنواع أخرى من العقاقير المضادة للتخثر التي لها نفس فعالية الوارفارين ولكنها لا بحاجة إلى متابعة الرصد خلال فترة العلاج، مثل دابيغاتران (dabigatran) وأبيكسابان (apixaban) وريفاروكسيبان (rivaroxaban). وقد تم اعتماد تلك العقاقير في عدد من البلدان كبديل للاستخدامات التقليدية للوارفارين مثل الرجفان الأذيني. وهناك أيضا عقاقير أخرى تندرج تحت نفس التصنيف الدوائي ولكنها مازالت قيد التطوير.

من الأهمية بمكان قبل اختيار العقاقير البديلة للوارفارين في العلاج، فهم أنه لا يوجد حالياً عَامِل انعكاس (بالإنجليزية: reversal agents)‏ لإبطال مفعول مضادات التخثر البديلة السابق ذكرها . وعليه، يؤخذ في الحسبان الخطة العلاجية حال حدوث نزيف غير مرغوب به لأى سبب كان، إذ حتى مفعول العقار البديل سيظل مستمراً حسب عمر النصف الحيوي ولن يمكن ايقاف أثره قبل انقضاء مدته.

المداواة

المداواة وتحديد جرعات الوارفارين مُعقّد لأنه من المعروف حتى الوارفارين يتفاعل مع الكثير من الأدوية المستخدمة ، وبعض الأطعمة . هذه التفاعلات قد تزيد أوتقلل من تأثير الوارفارين على منع تخثر الدم. لتحقيق أمثل تأثير علاجي دون المخاطرة بآثار جانبية خطيرة مثل النزيف، ينبغي مداومة الرصد والمتابعة الدقيقة لمستوى منع تخثر الدم (بالإنجليزية: anticoagulation)‏ عن طريق فحص دم دوري لقياس مستوى الـ INR. خلال الفترة الأولى من العلاج يتم فحص الـ INR يوميا؛ ويمكن زيادة الفترة بين قياسات تحليل الدم الدورية إذا كان المريض محافظاً على المستويات العلاجية للـ INR مستقرة على جرعة وارفارين ثابتة دون تغير . يوجد الآن نقطة رعاية سريرية أحدث، وقد زادت من سهولة اختبار الـ INR في العيادات الخارجية، فبدلا من سحب الدم، تنطوي نقطة الرعاية السريرية الحديثة على وخز سهل للإصبع .

جرعة المداومة (أوجرعةُ الصِّيانة)

مخطط يبين أثر التفاعل بين فيتامين ك1 والوارفارين.

المنطقة الخضراء على الرسم البياني هي "النافذة العلاجية"، ويحدّها من أعلى خط أحمر ومن أسفل خط أزرق لبيان الحدّ الأعلى والحدّ الأدنى.
عندما يتخطى الوارفارين الحدّ الأعلى لنافذته العلاجية، يتعرض المريض لخطر النزف. وعندما ينخفض تأثير الوارفارين تحت نافذته العلاجية السفلى بسبب استهلاك كميات كبيرة من الأغذية الغنية بفيتامين ك1، فإن ذلك يؤدي إلى دفع الوارفارين للعمل تحت مداه العلاجي، مسبباً زيادة تجلط الدم.

تم استخلاص التوصيات من قبل الكثير من الهيئات الوطنية، بما في ذلك الكلية الأمريكية لأطباء الصدر (بالإنجليزية: American College of Chest Physicians)‏ ومختصرها (CHEST)، للمساعدة في إدارة تعديلات الجرعة الدوائية للوارفارين .

يمكن حتى تتذبذب جرعة الصيانة للوارفارين بشكل كبير اعتمادا على كمية (K₁) في النظام الغذائي للمريض، ولذلك فإنه من الأهمية بمكان الحفاظ على كمية (K₁) في طعام المريض عند مستوى مستقر أوثابت قدر المستطاع لمنع مثل هذه التقلبات في جرعة الصيانة للوارفارين. إذا أبرز مصادر (K₁) في الطعام هي الخضروات المورقة لأنها تميل إلى احتواء كميات عالية من (K₁) :

فمثلاً، الأجزاء الخضراء من أعضاء الفَصِيلَة الخَيْمِيَّة (باللاتينية: Apiaceae) وهي فصيلة نباتية من أشهر نباتاتها: البقدونس والكزبرة والشبت والجزر والكمون واليانسون والكرفس والكراويا والقزع، لهي مصادر غنية للغاية من فيتامين ك (K).
ثم تأتي بعدها خضروات الفصيلة الصليبية مثل الكرنب (الملفوف) والقرنبيط، فضلا عن أصناف أكثر قتامة (لون أخضر قاتم) مثل الخس والخضر الورقية الأخرى، والتي هي أيضا مرتفعة نسبيا في احتوائها على (K₁).
أما الخضروات الخضراء مثل البازلاء والفاصوليا الخضراء فلا تحتوي على مثل هذه الكميات العالية من (K₁) كما هوالحال في الخضر الورقية السابق ذكرها.
بعض الزيوت النباتية لديها كميات عالية من (K₁).
الأطعمة المنخفضة في (K₁) تضم الجذور والبصيلات والدرنات ومعظم الفواكه وعصير الفواكه.
كذلك الحبوب، والحبيبات والمنتجات المطحونة الأخرى هي أيضا منخفضة في (K₁) .

الاختبار الذاتي

يتزايد عدد السقمى الذين يستخدمون الاختبار الذاتي والمراقبة المنزلية لمنع تخثر الدم (بالإنجليزية: anticoagulation)‏ للأدوية المُتناولة عن طريق الفم. نُشرت مبادئ توجيهية دولية بشأن الاختبار المنزلي في عام 2005 . واتى في الإرشادات: "اجتمعت الآراء على حتى الاختبار الذاتي للمريض والإدارة الذاتية للمريض طرق فعالة لمراقبة علاج منع تخثر الدم للأدوية المتناولة عن طريق الفم، وجائت نتائجها على أقل التقديرات جيدة وربما أفضل من تلك التي حققتها عيادات منع تخثر الدم. يجب اختيار جميع السقمى الملائمين وتدريبهم. الاختبار الذاتي وأجهزة الإدارة الذاتية المتاحة حالياً تُعطي نتائج INR شبيهة بتلك التي تم الحصول عليها في الاختبارات المعملية" . أظهرت المراجعة المنهجية والتحليل التلوي في عام 2006 لأربعة عشر (14) تجربة عشوائية حتى الاختبار الذاتي المنزلى أدى إلى حدوث انخفاض في المضاعفات (تجلط الدم ونزيف رَئيسِيّ كَبير) وتحسن الوقت للمدى العلاجي (بالإنجليزية: therapeutic range)‏ .

موانع الاستخدام

يُمنع الاستطباب بالوارفارين (بالإنجليزية: Contraindication)‏ خلال أشهر الحمل لأنه يمر عبر حاجز المشيمة ويمكن حتى يسبب نزفاً للجنين. يرتبط استخدام الوارفارين خلال فترة الحمل عادة مع الإجهاض التلقائي (بالإنجليزية: Miscarriage)‏، ولادة جنين ميت (الإملاص) (بالإنجليزية: Stillbirth)‏، وفاة الأطفال حديثي الولادة (بالإنجليزية: Perinatal mortality)‏، أوالولادة المبكرة (بالإنجليزية: Preterm birth)‏ .

الكومارينات (مثل الوارفارين) هي أيضا ماسخة (بالإنجليزية: teratogens)‏ أي تسبب تشوهات خلقية لحديثي الولادة. إذا حدوث عيوب خلقية في الأجنة التي تتعرض للوارفارين في الرحم تبدونسبتها حوالي 5٪، وذلك على الرّغم من أنّ أرقاماً أعلى (تصل إلى 30٪) وردت في بعض الدراسات . هناك مجموعتان مختلفتان من التشوهات الخلقية التي يمكن حتى تنشأ في الجنين ، ويكون ذلك بناءً على أي فترة من فترات الحمل تم التعرض فيها للوارفارين.

أشهر الثُلُثِ الأول من الحمل

عادة ما يتم تجنب الوارفارين في الثلث الأول من الحمل، واستخدام هيبارين منخفض الوزن الجزيئي مثل إنوكسابارين (بالإنجليزية: enoxaparin)‏ بدلاً منه. يظل خطر نزف الأمهات والمضاعفات الأخرى قائماً مع استخدام مع الهيبارين، ولكن الهيبارين لا يعبر حاجز المشيمة، لذلك لا يسبب تشوهات خلقية . هناك حلول مختلفة يمكن اتباعها عند اقتراب موعد الولادة.

عندم تناول الوارفارين (أومشتقات آخر من مشتقات 4-hydroxycoumarin) خلال الأشهر الثلاثة الأولى للحمل، ولاسيما بين الأسبوعين السادس والتاسع من الحمل، فمن الممكن حدوث كوكبة من العيوب الخلقية المعروفة باسم متلازمة الوارفرين الجنينية (FWS) (بالإنجليزية: Fetal warfarin syndrome)‏، أوحدوث اعتلال الوارفارين المُضْغِيّ (بالإنجليزية: warfarin embryopathy)‏، أوحدوث اعتلال الكومارين المُضْغِيّ (بالإنجليزية: coumarin embryopathy)‏. يتميز FWS أساسا بتشوهات الهيكل العظمي والتي تضم نقص التنسج الأنفي (أي عدم نموأوعدم اكتمال نموالنسيج الأنفي)، ضيق أواتساع جسر الأنف (بالإنجليزية: nasal bridge)‏، انحراف العمود الفقري (الجنف)، وتكلسات في العمود الفقري وعظم الفخذ والعَظْم العَقِبِيّ، والتي تظهر بمظهر مُرَقَّط غريب على الأشعة السينية. يمكن أيضا حتى تحدث تشوهات الأطراف، مثل قصر الأصابع (أصابع يد وقدم قصيرة على غير العادة) أوعدم اكتمال نموالأطراف. تضم الخصائص غير الهيكلية الشائعة لمتلازمة الوارفرين الجنينية (FWS) : انخفاض الوزن عند الولادة والعاهات الخلقية.

أشهر الثُلُثِ الثاني من الحمل وما بعدها

استخدام الوارفارين في الثلثين الثاني والثالث من أشهر الحمل يرتبط عادة بتشوهات خلقية أقل بكثير لكنها تختلف كثيرًا عن متلازمة الوارفرين الجنينية (FWS). التشوهات الخلقية الأكثر شيوعا المرتبطة باستخدام الوارفارين في أواخر أشهر الحمل هي اضطرابات الجهاز العصبي المركزي، بما في ذلك التشنج ونوبات الصرع، وعيوب العين .

وبسبب تلك العيوب الخلقية للمولودين إذا استخدمت الأم الوارفارين في أواخر الحمل، فإن منع تخثر دم الأم بالوارفارين يطرح معضلة عند النساء الحوامل اللاتي يتطلبن الوارفارين من أجل الإستطبابت الحيوية، مثل الوقاية من السكتة الدماغية للأمهات ذات صمامات القلب الاصطناعية.

وفقا للكلية الأميركية لأطباء الصدر (ACCP) (بالإنجليزية: American College of Chest Physicians)‏، فإن الوارفارين يمكن حتى يُستخدم في النساء السقمعات اللاتي يرغبن في إرضاع أطفالهن، إذ لا توحي البيانات المتوفرة إلى حتى الوارفارين يعبر إلى حليب الثدي . وبالمثل، يجب فحص مستويات سيولة الدم INR لتجنب الآثار السلبية المعروفة للوارفاين .

الآثار السلبية

النزف

الآثار الجانبية الوحيدة الأكثر شيوعا للوارفارين هي النزف. يبقى خطر النزيف الحاد صغيرًا. ولكن مُوَكَّد (تم الإبلاغ عن معدل سنوي متوسط من 1 إلى 3٪ ) ولابد قبل أخذ قرار العلاج بالوارفارين حتى تكون فائدة العلاج تفوق هذا الخطر الكامن. جميع أنواع النزيف شائعة، ولكن أكثرها مأساوية هي تلك التي تكون في الدماغ (نزيف داخل المخ / السكتة الدماغية النزفية) والحبل الشوكي . خطر النزيف يزداد إذا كان الـ INR خارج النطاق (بسبب عرضي أوجرعة زائدة متعمدة أوبسبب التفاعلات) ، ويزداد هذا الخطر بصورة كبيرة وبمجرد حتى يتجاوزالـ INR قيمة 4.5 .

هناك عدة طرق لتقدير درجات الخطر، تقوم بالتنبؤ باحتمال حدوث نزيف في الأشخاص الذين يستخدمون الوارفارين ومضادات التخثر المماثلة. من أبرز تلك الطرق التي يشيع استخدامها طريقة احراز نقاط الخطر المعروفة اختصاراً باسم HAS-BLED والتي تتضمن الأسباب المعروفة للنزيف ذات الصلة الوارفارين:

(H) عدم انضباط ازدياد ضغط الدم - Hypertension
(A) وظائف الكلى أوكبد غير طبيعية - Abnormal renal and liver function
(S) وحدوث سكتة دماغية سابقة - Stroke
(B) حدوث حالة نزيف سابقة - Bleeding
(L) كون الـ INR غير مستقر سابقاً أثناء العلاج بمضادات تخثر الدم - Labile INRs
(E) كبار السن أكثر من 65 عاماً - Elderly
(D) الأدوية المرتبطة بالنزيف (مثل الاسبرين) أوتناول الكحول - Drugs or alcohol

بينما يُوصَى باستخدام طرق تقدير درجات الخطر في المبادئ التوجيهية للممارسة السريرية ، إلا حتى فعالية تلك التقديرات تظل معتدلة في تسقط احتمال حدوث نزيف ولكن نتائجها ليست جيدا في التنبؤ بالسكتة النزفية (بالإنجليزية: hemorrhagic stroke)‏ . ويمكن حتى يزداد خطر النزيف في سقمى الغسيل الكلوي . هناك طريقة أخرى تُستخدم لتقييم احتمال حدوث نزيف أثناء العلاج بمضادات تخثر الدم، وبالتدقيق الوارفارين أوالكومادين، وهى حرز مخاطر ATRIA الذي يَستخدم تقييم كمّي إضافي من نتائج الفحص السريري لتحديد تدرج خطر النزف للمريض .

تزداد مخاطر النزيف أبعد من ذلك عندما يتم الجمع بين الوارفارين مع الأدوية المضادة للصفيحات مثل كلوبيدوغريل، والأسبرين، أوا .

نخر الوارفارين

نخر الوارفارين هوأحد المضاعفات النادرة والخطيرة التي قد تنتج جراء المعالجة بالوارفارين، والذي يحدث بشكل متكرر كثيراً بعد فترة وجيزة من بدء العلاج بالوارفارين للسقمى الذين يعانون من نقص في بروتين سي (C) المعروف أيضا باسم أوتوبروثرومبين (بالإنجليزية: autoprothrombin IIA)‏ أوالعامل الرابع عشر (بالإنجليزية: factor XIV)‏ في تخثر الدم.

بروتين سي (C) هومضاد تخثر أساسي في الدم، يثبطه الوارفارين مثلما يثبط جميع العوامل الأخرى المحفزة للتخثر في الدم. ومن أجل حتى ينشط ويصبح فاعلاُ، يحتاج بروتين سي (C) إضافة مجموعة كربوكسيل (كرسلة) والتي تعتمد بدورها على فيتامين ك (K). ولكن بما حتى الوارفارين يقلل مستويات بروتين سي (C) في الدم أسرع من العوامل الأخرى لتجلط الدم، فإنه على النقيض من ذلك، يُزيد من ميل الدم على التخثر في الفترة الأولى عند بدء العلاج، مما يؤدي إلى تخثر ضخم يصاحبه نخر في الجلد (الموت المبكر لخلايا الجسم الحية) وغنغرينا في الأطراف. وللتغلب على ذلك فإن الكثير من السقمى يتم إعطائهم الهيبارين عند بدأ العلاج بالوارفارين، في نفس الوقت. والنظير الطبيعي لهذه الحالة هى: الفرفرية الخاطفة (بالإنجليزية: Purpura fulminans)‏ التي تصيب الأطفال الذين لديهم متماثلة الجينات (متماثلة الزيجوت) (بالإنجليزية: homozygous)‏ لبعض طفرات البروتين سي (C) .

هشاشة العظام

أفادت التقارير الأولية بأن الوارفارين يمكن حتى يُقلل من كثافة المعادن في العظام، أظهرت الكثير من الدراسات وجود صلة بين استخدام الوارفارين والكسور المتعلقة بهشاشة العظام . أُجريت دراسة عام 1999 على 572 من النساء اللواتي كن يتناولن الوارفارين بسبب اصابتهن بخثار وريدي عميق (تشكل خثرة بداخل وريد عميق)، وبينت الدراسة حتى خطر الكسر في العمود الفقري وكسر ضلوع القفص الصدري قد ازداد، بينما أنواع الكسور الأخرى فلم تكن أكثر شيوعا عن المعدل المعروف . نظرت دراسة عام 2002 في عينة مختارة عشوائية قدرها 1523 مريضا يعانون من كسور هشاشة العظام، ولم تجد أي زيادة في التعرض لمضادات التخثر مقارنة مع الضوابط المعروفة، ولم يكشف تصنيف السقمى تبعا لمدّة العلاج بأدوية منع تخثر الدم عن وجود أي ميل نحوزيادة كسور الهشاشة في عينة السقمى . وأظهرت دراسة أجريت عام 2006 بأثر رجعي على نتائج سابقة من 14564 مريض يتلقون رعاية طبية، حتى استخدام الوارفارين لأكثر من سنة واحدة ارتبط مع زيادة قدرها 60٪ لخطر الإصابة بالكسور المتعلقة بهشاشة العظام في الرجال، بينما لم يكن هناك ارتباط مع النساء. تعتقد الدراسة حتى الآلية والسبب وراء ذلك هي مزيج من خفض كمية تناول فيتامين ك (K) الذي هوضروري لصحة العظام، بالإضافة إلى تثبيط يسببه الوارفارين لعملية إضافة كربوكسيل (كرسلة) لبعض بروتينات العظام والتي تتم (أي عملية الكرسلة) بواسطة فيتامين ك، وهذا يجعل بروتينات العظام تلك في حالة غير وظيفية .

متلازمة إصبع القدم الأرجواني

إحدى المضاعفات الأخرى النادرة التي قد تحدث في وقت مبكر أثناء العلاج الوارفارين (عادة في غضون أول 3-8 أسابيع من بدء العلاج) هي متلازمة إصبع القدم الأرجواني. يُعتقد حتى هذه الحالة تنجم عن تكسر الكوليسترول وانطلاقه حرأ مع مسار الدم ثم ترسبه بكميات صغيرة مسبباً انسداد في الأوعية الدموية لجلد القدمين وظهور لوناً أرجوانياً مائل إلى الزرقة يمكن حتى يصاحبه ألم.

يُعتقد حتى تلك الحالة ثؤثر على إصبع القدم الكبير، ولكنها تؤثر في الحقيقة على أجزاء أخرى من القدمين أيضا بما في ذلك الجزء السفلي من القدم (سطح أخمصي). حدوث متلازمة إصبع القدم الأرجواني قد يحتاج وقف الوارفارين فوراً .

تكلس الصمامات والشرايين

الكثير من الدراسات الوبائية (فهم انتشار الأمراض) أظهرت وجود علاقة بين استخدام الوارفارين وتكلس الصمامات والأوعية الدموية. لا يوجد علاج محدد متاح حالياً، ولكن هناك بعض الوسائل التي مازالت قيد البحث .

الجرعة الزائدة

الآثار الجانبية الرئيسية لاستخدام الوارفارين هي النزف، وخطر النزيف يزداد إذا كانت الـ INR خارج نطاق المدى العلاجي (بسبب جرعة زائدة عرضية أومتعمدة أوبسبب التفاعلات) . الكثير من تفاعلات الأدوية يمكن حتى تزيد من تأثير الوارفارين، وتكون السبب أيضا في جرعة زائدة (بالإنجليزية: Overdose)‏ .

بالنسبة للأشخاص الذين يحتاجون إلى التراجع السريع عن أثر الوارفارين إما بسبب نزيف خطير أوبسبب احتياجهم لعملية جراحية طارئة، فإنه من الممكن عكس آثار الوارفارين باستخدام فيتامين ك (K) مع مركّب البروثرومبين المركّز (بالإنجليزية: Prothrombin complex concentrate)‏ المعروف اختصاراً بـ PCC (بعض أسماءه التجارية: Beriplex, Octaplex, Kcentra, Cofact) أومع البلازما الطازجة المجمدة (بالإنجليزية: Fresh frozen plasma)‏ المعروفة اختصاراً بـ FFP، وذلك بالإضافة إلى فيتامين ك (K) بالقسطرة الوريدية . منتجات الدم ينبغي ألا تستخدم بشكل روتيني لعكس الوارفارين عندما يُمكن لفيتامين ك (K) حتى يعمل وحده على عكس آثار الوارفارين .

للسقمى الذين يعانون من INR مرتفع ما بين 4.5 و10.0، فإن جرعة صغيرة (حوالي 1000 ميكروغرام أو/ واحد مليغرام) من فيتامين ك (K) عن طريق الفم تكون كافية. عند استخدام الوارفارين في العلاج بحيث تكون قيمة الـ INR واقعة في نطاق المدى العلاجي المطلوب، فإن وقف الدواء ببساطة لمدة خمسة أيام عادة ما يكفي لعكس الآثار ولنزول الـ INR لقيمة أقل من 1.5 .

تفاصيل عكس آثار الوارفارين موجودة في المبادئ التوجيهية للممارسة السريرية من الكلية الأمريكية لأطباء الصدر (بالإنجليزية: American College of Chest Physicians)‏ .

التفاعلات

يتفاعل الوارفارين مع الكثير من الأدوية الشائعة الاستخدام، كما حتى عملية التمثيل الغذائي للوارفارين تختلف اختلافا كبيرا بين السقمى . كذلك تتفاعل بعض الأطعمة مع الوارفارين . وبصرف النظر عن التفاعلات الأيضية، فإن الأدوية ذات درجات عالية من الارتباط بالبروتين يمكن حتى تحل محل الوارفارين في ألبيومين الدم مسببةً زيادة في الـ INR ، وهذا يجعل العثور على الجرعة السليمة صعباً، ويسلط الضوء على ضرورة الرصد والمتابعة لدرجوسيولة الدم خلال فترة العلاج. عند الشروع في دواء معروف بتفاعله مع الوارفارين (مثل سيمفاستاتين)، فإنه لابد من زيادة عدد مرات تحليل INR أوتعديل الجرعات حتى الوصول إلى جرعة مثالية جديدة مناسبة.

الكثير من المضادات الحيوية شائعة الاستخدام، مثل ميترونيدازول أوالماكروليدات، تزيد في تأثير الوارفارين زيادة كبيرة إذ أنها تحد من عملية التمثيل الغذائي للوارفارين في الجسم. يمكن أيضاً للمضادات الحيوية الأخرى واسعة الطيف (التي تعمل ضد طائفة واسعة من البكتيريا المسببة للأمراض) حتى تقلل من كمية النبيتات الجرثومية الطبيعية في الأمعاء (مجموعة الميكروبات الموجودة في الجهاز الهضمي)، الأمر الذي يؤدي إلى كميات كبيرة من فيتامين ك₁ (K₁)، مما يؤدي بالتالي إلى تقليل تأثير الوارفارين . بالإضافة إلى ذلك، الطعام الذي يحتوي على كميات كبيرة من فيتامين ك₁ (K₁) يقلل من تأثير الوارفارين . كذلك يظهر حتى نشاط الغدة الدرقية أيضا له تأثير على متطلبات جرعات الوارفارين ؛ إذ حتى قصور الدرقية (انخفاض وظيفة الغدة الدرقية) (بالإنجليزية: Hypothyroidism)‏ يجعل الناس أقل استجابة لعلاج الوارفارين ، في حين حتى فرط الدرقية (فرط نشاط الغدة الدرقية) يؤيد من التأثير المانِع للتَّخَثُّرِ . هناك الكثير من الآليات التي اقتُرحت لتفسير هذا بما في ذلك التغيرات في معدل انهيار عوامل التجلط والتغيرات في التمثيل الغذائي للوارفارين .

ومن المعروف حتى الاستخدام المفرط للكحول يؤثر أيضا على استقلاب الوارفارين وبذلك يمكنه حمل الـ INR وبالتالي يزيد من خطر النزيف . تُدرج إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) في نشرة منتج الوارفارين، حتى الكحول واجب تجنبها.

يتفاعل الوارفارين أيضا مع الكثير من الأعشاب والتوابل ، بعضها يسُتخدم في الأغذية (مثل الزنجبيل والثوم) وغيرها يُستخدم للأغراض الطبية (مثل الجينسنغ والجنكه بيلوبا). جميع قد يزيد النزيف والتكدم في الأشخاص الذين يتناولون الوارفارين. كذلك تم الإبلاغ عن آثار مماثلة مع زيت لسان الثور (starflower) أوزيوت الأسماك . يوصى أحياناً بنبتة العرن المثقوب (أوسانت جون)، للمساعدة في التقليل من فعالية جرعة مُعطاة من الوارفارين؛ ذلك لأنها تحث الانزيمات التي تفتت الوارفارين في الجسم، مما يسبب انخفاضاً في التأثير المضاد للتخثر .

تلقت لجنة سلامة الأدوية (CSM) بالمملكة المتحدة عدة تقارير بين عامي 2003 و2004 عن زيادة الـ INR وخطر النزيف في الأشخاص الذين يتناولون الوارفارين وعصير أحد أنواع التوت البري الذي يُدعى : "العنبية حادة الخباء" (بالإنجليزية: cranberry juice)‏ . لا يوجد حتى الآن بيانات كافية لإقامة علاقة سببية، وأفادت نشرة في عام 2006 عدم وجود أي حالات مماثلة من هذا التفاعل تم الإبلاغ عنها لإدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) . ومع ذلك، فقد أوصى الكثير بتنبيه كلا من الأطباء والسقمى بإدراك امكانية حدوث تلك العلاقة بين الوارفارين وهذا العصير . لا تزال الآلية وراء هذا التفاعل غير واضحة .

توليف الوارفارين

توليف الوارفارين.

الكيمياء

على اليمين : cyclic hemiketal tautomer
على اليسار Acyclic tautomer

دراسات التصوير البلوري بالأشعة السينية للوارفارين (بالإنجليزية: X-ray crystallographic)‏ أنه يتواجد في شكل صنواني، مثل الهيميكيتال الحَلَقِيّ (بالإنجليزية: cyclic hemiketal)‏ الذي يتكون من الـ 4-هيدروكسي (سابقة تدل على وجود مجموعة الهيدروكسيل) كومادين (بالإنجليزية: 4-hydroxycoumadin)‏ والـ كيتون في مستبدلة الوضع-3 (بالإنجليزية: 3-position substituent)‏ .

ومع ذلك، فإن وجود الكثير من 4-هيدروكسي كومادين المضاد للتخثر (مثل فينوبروكومون (بالإنجليزية: Phenprocoumon)‏) لا يملكون مجموعة كيتون في مستبدلة الوضع-3 لتشكيل مثل هذه البنية، فإن ذلك يشير على حتى الهيميكيتال يجب حتى يتحلل إلى صورة 4-هيدروكسي من أجل يصبح الوارفارين نشِطاً .

الصيدلة

ألوان حبوب الوارفارين تعكس الهجريز الدوائي لكل حبة دواء. تختلف الألوان بين الشركات المنتجة له.
تبين الصورة ألوان أقراص الوارفارين المعتمدة في المملكة المتحدة وهى : ثلاثة ملغ (الأزرق)،خمسة ملغ (الوردي) و1 ملغ (البني).

واران (Waran) هوأحد الأسماء التجارية لدواء الوارفارين.

الحرائك الدوائية

يتكون الوارفارين من خليط راسمي (مزيج عنقودي) يتكون من اثنين من المتصاوغات المرآتية النشطة على صورة R وS، لكل منهما مسار مختلف. S-وارفارين أقوى وأكثر فعالية 2 إلىخمسة مرات من R-ايزومير في إنْشاء استجابة منع التخثر .

إنانتيوميرس من الوارفارين
CAS-Nummer: 5543-58-8	CAS-Nummer: 5543-57-7

مفعول الوارفارين أبطأ من الهيبارين الاعتيادي المضاد للتخثر، إلا حتى للوارفارين عدد من المزايا. احداها أنه يجب إعطاء الهيبارين عن طريق الحقن، في حين حتى الوارفارين متاح للتناول عن طريق الفم. نصف عمر الوارفارين طويل ويحتاج حتى يعطى مرة واحدة فقط يوميا. الهيبارين يمكن أيضا حتى يسبب حالة تخثر، قلة الصفيحات الناجم عن الهيبارين (وهوانخفاض في مستويات الصفائح الدموية يتم بواسطة الأجسام المضادة)، مما يزيد من خطر تجلط الدم. يستغرق الوارفارين عدة أيام للوصول إلى التأثير العلاجي نظرا لعدم تأثر عوامل التخثر به (نصف الوقت للثرومبين يمتد لعدة أيام).

إن فترة نصف العمر الطويلة للوارفارين تجعله يظل فعالا لعدة أيام بعد حتى يتم إيقافه. إِضَافَةً إلى ذَلِك، إذا ما أُعطي الوارفارين في بداية العلاج من دون غطاء إضافي مضاد للتخثر (أي دواء آخر) فإن ذلك يمكن حتى يزيد من خطر تجلط الدم (إذ حتى الوارفارين عند الفترة الأولى لبدء العلاج به يمكنه حتى يُعزز تشكيل جلطة، انظر أدناه : "آلية العمل"). لهذه الأسباب الرئيسية، عادة ما يُعطى السقمى في المستشفيات الهيبارين مع الوارفرين في بداية العلاج، حيث يغطي الهيبارين الفترة التي يحتاجها الوارفارين ليظهر مفعوله وهي 3-5 أيام، ثم يتم سحب الهيبارين بعد أيام قليلة والإستمرار على الوارفارين.

آلية العمل

الكيفية التي يعمل بها هذا الدواء تقوم على منع تكوين ڤيتامين K ووهوڤيتامين ضروري لإضافة مجموعة كربوكسيل الي حمض الجلوتاميك لعدد من عوامل التجلط هم : العامل الثاني (ثرومبين) والسابع، والتاسع، والعاشر. وكذلك ضرورى لبروتين s وبروتين c لذا، فإن عدم توافر فيتامين K يحد من فاعلية عوامل التخثر مما يجعل الدم قليل اللزوجة. يقوم فيتامين ك بتنشيط انزيم الكربوكسيليز ليقوم بإضافة مجموعة كربوكسيل إلى حمض الجلوتاميك في عوامل التجلط وذلك ضروري لعمل رابطة مع طبقة الفوسفولبيد في الأوعية الدموية.

تأثير جينات الشخص على استجابته للدواء

دراسة تأثير جينات الشخص على استجابته للدواء (بالإنجليزية: Pharmacogenomics)‏ هي فهم يجمع بين فهم الصيدلة (الأدوية) وعِلم المجينيات أوالمحتوى الوراثي (بالإنجليزية: Genome)‏ (وهوالفهم الذي يُعنَى بدراسة الجينات ووظائفها). يتحدد نشاط الوارفارين جزئيا عن طريق العوامل الوراثية. تعدد الأشكال (بالإنجليزية: Polymorphism)‏ في اثنين من الجينات هما VKORC1 وCYP2C9 يلعب دورا كبيرا بشكل خاص في الاستجابة للوارفارين.

تعدد أشكال VKORC1 يفسر 30% من تغيرات الجرعة لدى السقمى : بعض الطفرات المعينة تجعل VKORC1 أقل عرضة للكبت والإخماد من قِبَل الوارفارين . هناك نوعان من الأنماط الفردانية (بالإنجليزية: haplotype)‏ الرئيسية التي تفسر 25٪ من التباين: المجموعة (A) للنمط الفرداني ذوالجرعة المنخفضة، ومجموعة (B) للنمط الفرداني ذوالجرعة العالية . تعدد أشكال VKORC1 يفسر لما الأميركان الأفارقة هم في المتوسط أكثر مقاومة نسبيا للوارفارين (بهم نسبة أعلى من مجموعة B)، في حين حتى الأمريكان الآسيويين عادة ماقد يكونون أكثر حساسية للوارفارين (بهم نسبة أعلى من المجموعة A) . المجموعة A من الأنماط الفردانية لـ VKORC1 تصل أسرع للمدى العلاجي لـ INR، ولكنها أيضا تأخذ وقتا أقصر للوصول إلى قيمة INR أكثر من 4، ما يرتبط مباشرة مع النزيف .
تعدد أشكال CYP2C9 يفسر 10% من تغيرات الجرعة لدى السقمى، أساسا بين السقمى ذوي العرق القوقازي، ولكن هذه المتغيرات نادرة الحدوث في أجناس الأمريكان الأفارقة ومعظم سكان آسيا . هذه الأشكال المتعددة من CYP2C9 لا تؤثر على وقت الوصول إلى قيمة الـINR الفعالة للمريض بعكس VKORC1، ولكنها تقصّر الوقت المطلوب للوصول إلى قيمة INR أكبر من أربعة .

على الرغم من حتى الاختبارات الصيدلانية باستخدام فهم الجينوم لجرعات الوارفارين واعدة، إلا حتى استخدام الوارفارين في الممارسة السريرية ما يزال قضية خِلافيّة. في أغسطس 2009 خلُصت مراكز الرعاية الصحية والخدمات الطبية (وكالة فيدرالية ضمن وزارة الصحة الأمريكية) إلى أن : "الأدلة المتاحة للاختبارات الصيدلانية باستخدام فهم الجينوم لا تثبت حتى تأثير أَلائِل (بدائل) الجين CYP2C9 أوVKORC1 على التنبؤ بالاستجابة للوارفارين يُحسن النتائج الصحية في المستفيدين من الرعاية الطبية" . وأظهر التحليل التلوي في 2014 حتى استخدام الجرعات على أساس الهجريب الوراثي للمريض لا تمنح فائدة بالنسبة لوقت العلاج داخل النطاق العلاجي، أوالمنع المفرط لتخثر الدم (عندماقد يكون الـ INR خارج النطاق العلاجي وأكبر من 4)، أوانخفاض في حالة نزيف كبير أوحالة انصمام خثاري .

الاستطبابات

يُستخدم الوارفارين غالبا استخداماً وقائيا وليس علاجياً. هناك حالات سقمية تتسبب في تكوين خثرات دم بشكل متواصل. من أشهر تلك الحالات الرجفان الأذيني .

مصادر

^ معهد بنك الدواء: https://www.drugbank.ca/r/DBDB00316
^ معهد المصطلحات المرجعية بملف المخدرات الوطني: https://bioportal.bioontology.org/ontologies/NDFRT?p=classes&conceptid=N0000148057 — تاريخ الاطلاع: 13 ديسمبر 2016
^ Holford, NH (ديسمبر 1986). "Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Warfarin Understanding the Dose-Effect Relationship". Clinical Pharamacokinetics. Springer International Publishing. 11 (6): 483–504. doi:10.2165/00003088-198611060-00005. PMID 3542339. مؤرشف من الأصل فيسبعة ديسمبر 2019.
↑ "PRODUCT INFORMATION COUMADIN". TGA eBusiness Services. Aspen Pharma Pty Ltd. 19 يناير 2010. مؤرشف من الأصل (PDF) في 17 مارس 2019. اطلع عليه بتاريخ 11 ديسمبر 2013.
^ Altibbi.com. "وارفارين | الطبي". الطبي. مؤرشف من الأصل في 19 أكتوبر 2016. اطلع عليه بتاريخ 26 أبريل 2017.
^ "Coumadin (warfarin) Uses, Dosage, Side Effects - Drugs.com". Drugs.com (باللغة الإنجليزية). مؤرشف من الأصل في 12 مارس 2018. اطلع عليه بتاريخ 26 أبريل 2017.
^ "Jantoven (warfarin oral) medical facts from Drugs.com". Drugs.com (باللغة الإنجليزية). مؤرشف من الأصل في 04 نوفمبر 2017. اطلع عليه بتاريخ 26 أبريل 2017.
^ "Marevan - Drugs.com". Drugs.com (باللغة الإنجليزية). مؤرشف من الأصل في 19 مايو2017. اطلع عليه بتاريخ 26 أبريل 2017.
^ "Lawarin - Drugs.com". Drugs.com (باللغة الإنجليزية). مؤرشف من الأصل في 19 مايو2017. اطلع عليه بتاريخ 26 أبريل 2017.
^ "Uniwarfin - Drugs.com". Drugs.com (باللغة الإنجليزية). مؤرشف من الأصل في 19 مايو2017. اطلع عليه بتاريخ 26 أبريل 2017.
^ "Waran - Drugs.com". Drugs.com (باللغة الإنجليزية). مؤرشف من الأصل في 19 مايو2017. اطلع عليه بتاريخ 26 أبريل 2017.
^ "Wisconsin Alumni Research Foundation". WARF. مؤرشف من الأصل في 15 مايو2019. اطلع عليه بتاريخ 26 أبريل 2017.
^ [[مبيد آفات|Ravina, Enrique (2011). (باللغة الإنجليزية). John Wiley & Sons. صفحة 148. ISBN . ]]
^ "Warfarin Sodium". The American Society of Health-System Pharmacists. مؤرشف من الأصل في 13 أبريل 2019. اطلع عليه بتاريخ 08 يناير 2017.
↑ Holbrook AM, Pereira JA, Labiris R, McDonald H, Douketis JD, Crowther M, Wells PS (مايو2005). "Systematic overview of warfarin and its drug and food interactions". Arch. Intern. Med. 165 (10): 1095–106. doi:10.1001/archinte.165.10.1095. PMID 15911722. صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفون (link)
^ ), Patient-Education Institute ( www.patient-education.com. "الوارفارين". PatEdu.com X-Plain lite. مؤرشف من الأصل في 21 ديسمبر 2017. اطلع عليه بتاريخ 26 أبريل 2017. CS1 maint: numeric names: قائمة المؤلفون (link)
^ "اكتشفوا ما هي تفاعلات الدواء وارفارين مع باقي الادوية الاخرى". www.webteb.com. مؤرشف من الأصل في 17 ديسمبر 2019. اطلع عليه بتاريخ 26 أبريل 2017.
^ "اغذية يجب تجنبها عند تناول وارفارين - ويب طب". www.webteb.com. مؤرشف من الأصل في 19 مايو2017. اطلع عليه بتاريخ 26 أبريل 2017.
^ "coumadin". The American Society of Health-System Pharmacists. مؤرشف من الأصل في 13 أبريل 2019. اطلع عليه بتاريخ ثلاثة أبريل 2011.
↑ Hirsh J, Fuster V, Ansell J, جوناثان إل. هالبرين (2003). "American Heart Association/American College of Cardiology Foundation guide to warfarin therapy". J. Am. Coll. Cardiol. 41 (9): 1633–52. doi:10.1016/S0735-1097(03)00416-9. PMID 12742309. مؤرشف من الأصل في 29 ديسمبر 2011. صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفون (link)
^ "Acenocoumarol - an anticoagulant. Side effects and information". patient.info (باللغة الإنجليزية). مؤرشف من الأصل فيتسعة ديسمبر 2017. اطلع عليه بتاريخ 26 أبريل 2017.
^ DrugBank, المحرر (2016-08-17). "Acenocoumarol". DrugBank. مؤرشف من الأصل في 17 يوليو2019.
^ DrugBank, المحرر (2016-08-17). "Phenprocoumon". DrugBank. مؤرشف من الأصل في أربعة أبريل 2019.
^ "Dabigatran: Indications, Side Effects, Warnings - Drugs.com". Drugs.com (باللغة الإنجليزية). مؤرشف من الأصل في 16 يوليو2017. اطلع عليه بتاريخ 26 أبريل 2017.
^ "Apixaban: Indications, Side Effects, Warnings - Drugs.com". Drugs.com (باللغة الإنجليزية). مؤرشف من الأصل في 03 نوفمبر 2017. اطلع عليه بتاريخ 26 أبريل 2017.
^ "Rivaroxaban: Indications, Side Effects, Warnings - Drugs.com". Drugs.com (باللغة الإنجليزية). مؤرشف من الأصل في 18 يوليو2017. اطلع عليه بتاريخ 26 أبريل 2017.
^ Hirsh J, O'Donnell M, Eikelboom JW (يوليو2007). "Beyond unfractionated heparin and warfarin: current and future advances". Circulation. 116 (5): 552–60. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.106.685974. PMID 17664384. مؤرشف من الأصل فيثمانية يونيو2011. صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفون (link)
^ "وارفارين - تداخل الدواء مع الأدوية الأخرى - الموسوعة الصحية". www.kaahe.org. مؤرشف من الأصل في 26 أبريل 2017. اطلع عليه بتاريخ 26 أبريل 2017.
^ Perry, DJ (2010). "Point-of-care testing in haemostasis". Br J Haematol. 150 (5): 501–14. doi:10.1111/j.1365-2141.2010.08223.x. PMID 20618331.
^ National Institutes of Health. "important information to know when you are taking : Coumadine and vitamine K" (PDF). مؤرشف من الأصل (PDF) في 17 أغسطس 2015. اطلع عليه بتاريخ 27 مارس 2014.
^ "Point-of-Care Guides: May 15, 2005. American Family Physician". مؤرشف من الأصل في 29 سبتمبر 2007. اطلع عليه بتاريخ 20 أغسطس 2007.
^ "Warfarin diet: What foods should I avoid?". Mayoclinic.com. مؤرشف من الأصل في أربعة ديسمبر 2013. اطلع عليه بتاريختسعة أغسطس 2011.
↑ Ansell J, Jacobson A, Levy J, Völler H, Hasenkam JM (مارس 2005). "Guidelines for implementation of patient self-testing and patient self-management of oral anticoagulation. International consensus guidelines prepared by International Self-Monitoring Association for Oral Anticoagulation" (PDF). Int. J. Cardiol. 99 (1): 37–45. doi:10.1016/j.ijcard.2003.11.008. PMID 15721497. مؤرشف من الأصل (PDF) في 31 يناير 2017. صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفون (link)
^ Heneghan C, Alonso-Coello P, Garcia-Alamino JM, Perera R, Meats E, Glasziou P (فبراير 2006). "Self-monitoring of oral anticoagulation: a systematic review and meta-analysis" (PDF). Lancet. 367 (9508): 404–11. doi:10.1016/S0140-6736(06)68139-7. PMID 16458764. مؤرشف من الأصل (PDF) في 19 مارس 2012. صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفون (link)
↑ Macina, Orest T.; Schardein, James L. (2007). "Warfarin". . Boca Raton: CRC Taylor & Francis. صفحات 193–4. ISBN . صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفون (link) Retrieved on 15 December 2008 through خط جوجل.
↑ Loftus, Christopher M. (1995). "Fetal toxicity of common neurosurgical drugs". . Park Ridge, Ill: American Association of Neurological Surgeons. صفحات 11–3. ISBN . مؤرشف من الأصل في 14 أبريل 2020.
^ "Warfarin Use During Pregnancy | Drugs.com". Drugs.com (باللغة الإنجليزية). مؤرشف من الأصل في 09 فبراير 2018. اطلع عليه بتاريخ 26 أبريل 2017.
↑ Bates, SM (2012). "VTE, thrombophilia, antithrombotic therapy, and pregnancy: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines". Chest. 141 (2 Suppl): e691S–736S. doi:10.1378/chest.11-2300. PMC 3278054. PMID 22315276. مؤرشف من الأصل في 26 يناير 2018. اطلع عليه بتاريخ 20 أبريل 2014.
↑ Holbrook; et al. (2012). "Evidence-based management of anticoagulant therapy: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines". Chest. 141 (2 Suppl): e152S–84S. doi:10.1378/chest.11-2295. PMC 3278055. PMID 22315259. مؤرشف من الأصل في 31 مايو2017.
↑ Garcia D, Crowther MA, Ageno W (2010). "Practical management of coagulopathy associated with warfarin". BMJ. 19 (340): c1813. doi:10.1136/bmj.c1813. PMID 20404060. صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفون (link)
^ Brown DG, Wilkerson EC, Love WE (مارس 2015). "A review of traditional and novel oral anticoagulant and antiplatelet therapy for dermatologists and dermatologic surgeons". Journal of the American Academy of Dermatology. 72 (3): 524–34. doi:10.1016/j.jaad.2014.10.027. PMID 25486915. صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفون (link)
^ Camm AJ, Lip GY, De Caterina R, Savelieva I, Atar D, Hohnloser SH, Hindricks G, Kirchhof P; ESC Committee for Practice Guidelines (CPG) (2012). "2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation: an update of the 2010 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation. Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association". Eur Heart J. 33 (21): 2719–47. doi:10.1093/eurheartj/ehs253. مؤرشف من الأصل في 29 نوفمبر 2016. صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفون (link)
^ Shoeb M, Fang MC (2013). "Assessing bleeding risk in patients taking anticoagulants". J Thromb Thrombolysis. 35 (3): 312–9. doi:10.1007/s11239-013-0899-7. PMC 3888359. PMID 23479259.
^ Elliott MJ, Zimmerman D, Holden RM (2007). "Warfarin anticoagulation in hemodialysis patients: a systematic review of bleeding rates". Am. J. Kidney Dis. 50 (3): 433–40. doi:10.1053/j.ajkd.2007.06.017. PMID 17720522. صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفون (link)
^ Fang MC, et al. (2011). "A New Risk Scheme to Predict Warfarin-Associated Hemorrhage: The ATRIA (Anticoagulation and Risk Factors in Atrial Firbrillation)". J Am Coll Cardiol. 58 (4): 395–401. doi:10.1016/j.jacc.2011.03.031. PMID 21757117.
^ Delaney JA, Opatrny L, Brophy JM, Suissa S (2007). "Drug drug interactions between antithrombotic medications and the risk of gastrointestinal bleeding". CMAJ. 177 (4): 347–51. doi:10.1503/cmaj.070186. PMC 1942107. PMID 17698822. مؤرشف من الأصل فيعشرة يونيو2011. صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفون (link)
^ "Warfarin-induced skin necrosis | DermNet New Zealand". www.dermnetnz.org (باللغة الإنجليزية). مؤرشف من الأصل في 18 يونيو2017. اطلع عليه بتاريخ 26 أبريل 2017.
^ "تعليمات الوارفارين للاستخدام، الثمن، استعراض، النظير، مؤشرات أقراص الوارفارين". ar.medicine-worlds.com. مؤرشف من الأصل في 19 مايو2017. اطلع عليه بتاريخ 26 أبريل 2017.
^ Chan YC, Valenti D, Mansfield AO, Stansby G (2000). "Warfarin induced skin necrosis". Br J Surg. 87 (3): 266–72. doi:10.1046/j.1365-2168.2000.01352.x. PMID 10718793. صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفون (link)
^ Caraballo PJ, Heit JA, Atkinson EJ, Silverstein MD, O'Fallon WM, Castro MR, Melton LJ (1999). "Long-term use of oral anticoagulants and the risk of fracture". Arch. Intern. Med. 159 (15): 1750–6. doi:10.1001/archinte.159.15.1750. PMID 10448778. صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفون (link)
^ Pilon D, Castilloux AM, Dorais M, LeLorier J (2004). "Oral anticoagulants and the risk of osteoporotic fractures among elderly". Pharmacoepidemiol Drug Saf. 13 (5): 289–94. doi:10.1002/pds.888. PMID 15133779. صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفون (link)
^ Gage BF, Birman-Deych E, Radford MJ, Nilasena DS, Binder EF (2006). "Risk of osteoporotic fracture in elderly patients taking warfarin: results from the National Registry of Atrial Fibrillation 2". Arch. Intern. Med. 166 (2): 241–6. doi:10.1001/archinte.166.2.241. PMID 16432096. مؤرشف من الأصل في 23 مارس 2012. صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفون (link)
^ Talmadge DB, Spyropoulos AC (2003). "Purple toes syndrome associated with warfarin therapy in a patient with antiphospholipid syndrome". Pharmacotherapy. 23 (5): 674–7. doi:10.1592/phco.23.5.674.32200. PMID 12741443.
^ Palaniswamy C, Sekhri A, Aronow WS, Kalra A, Peterson SJ (فبراير 2011). "Association of warfarin use with valvular and vascular calcification: a review". Clin Cardiol. 34 (2): 74–81. doi:10.1002/clc.20865. PMID 21298649. مؤرشف من الأصل في 28 سبتمبر 2017. صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفون (link)
^ Franchini, Massimo; Lippi, Giuseppe (2017-04-26). "Prothrombin complex concentrates: an update". Blood Transfusion. 8 (3): 149–154. doi:10.2450/2010.0149-09. ISSN 1723-2007. PMC 2906185. PMID 20671873. مؤرشف من الأصل في 17 ديسمبر 2019. صيانة CS1: تنسيق PMC (link)
^ "BERIPLEX P/N 1000 IU POWDER AND SOLVENT FOR SOLUTION FOR INJECTION | Drugs.com". Drugs.com (باللغة الإنجليزية). مؤرشف من الأصل في 19 مايو2017. اطلع عليه بتاريخ 26 أبريل 2017.
^ Sullivan, Iomhar O'. "Octaplex ( PCC )". www.emed.ie (باللغة الإنجليزية). مؤرشف من الأصل فيعشرة أكتوبر 2018. اطلع عليه بتاريخ 26 أبريل 2017.
^ "Kcentra (Prothrombin Complex Concentrate (Human)): Side Effects, Interactions, Warning, Dosage & Uses". RxList (باللغة الإنجليزية). مؤرشف من الأصل في 16 يناير 2018. اطلع عليه بتاريخ 26 أبريل 2017.
^ "Cofact - Drugs.com". Drugs.com (باللغة الإنجليزية). مؤرشف من الأصل في 19 مايو2017. اطلع عليه بتاريخ 26 أبريل 2017.
^ Altibbi.com. "بلازما مجدة طازجة | الطبي". الطبي. مؤرشف من الأصل في 17 ديسمبر 2019. اطلع عليه بتاريخ 26 أبريل 2017.
↑ American Association of Blood Banks (24 أبريل 2014), "Five Things Physicians and Patients Should Question", اختر بحكمة: an initiative of the اختر بحكمة, American Association of Blood Banks, مؤرشف من الأصل في 14 أبريل 2015, اطلع عليه بتاريخ 25 يوليو2014 CS1 maint: ref=harv (link)
^ Crowther MA, Douketis JD, Schnurr T, Steidl L, Mera V, Ultori C, Venco A, Ageno W (أغسطس 2002). "Oral vitamin K lowers the international normalized ratio more rapidly than subcutaneous vitamin K in the treatment of warfarin-associated coagulopathy. A randomized, controlled trial". Ann. Intern. Med. 137 (4): 251–4. doi:10.7326/0003-4819-137-4-200208200-00009. PMID 12186515. صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفون (link)
^ Ansell J, Hirsh J, Hylek E, et al. (2008). "Pharmacology and management of the vitamin K antagonists: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines (8th Edition)". Chest. 133 (6 Suppl): 160S–198S. doi:10.1378/chest.08-0670. PMID 18574265. مؤرشف من الأصل فيستة يوليو2017.
^ Gage BF, Fihn SD, White RH (أكتوبر 2000). "Management and dosing of warfarin therapy". Am. J. Med. 109 (6): 481–8. doi:10.1016/S0002-9343(00)00545-3. PMID 11042238. صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفون (link)
^ Juurlink DN (أغسطس 2007). "Drug interactions with warfarin: what clinicians need to know". CMAJ. 177 (4): 369–71. doi:10.1503/cmaj.070946. PMC 1942100. PMID 17698826. مؤرشف من الأصل فيعشرة يونيو2011.
↑ Kurnik D, Loebstein R, Farfel Z, Ezra D, Halkin H, Olchovsky D (مارس 2004). "Complex drug-drug-disease interactions between amiodarone, warfarin, and the thyroid gland". Medicine (Baltimore). 83 (2): 107–13. doi:10.1097/01.md.0000123095.65294.34. PMID 15028964. مؤرشف من الأصل في 31 يناير 2017. صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفون (link)
^ Stephens MA, Self TH, Lancaster D, Nash T (ديسمبر 1989). "Hypothyroidism: effect on warfarin anticoagulation". South Med J. 82 (12): 1585–6. doi:10.1097/00007611-198912000-00035. PMID 2595433. مؤرشف من الأصل في 31 يناير 2017. صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفون (link)
^ Chute JP, Ryan CP, Sladek G, Shakir KM; Ryan; Sladek; Shakir (1997). "Exacerbation of warfarin-induced anticoagulation by hyperthyroidism". Endocr Pract. 3 (2): 77–9. doi:10.4158/EP.3.2.77. PMID 15251480. مؤرشف من الأصل في 13 أبريل 2020. صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفون (link)
^ Kellett HA, Sawers JS, Boulton FE, Cholerton S, Park BK, Toft AD (يناير 1986). "Problems of anticoagulation with warfarin in hyperthyroidism". Q J Med. 58 (225): 43–51. PMID 3704105. مؤرشف من الأصل في 13 فبراير 2020. صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفون (link)
^ Weathermon R, Crabb DW (1999). "Alcohol and medication interactions". Alcohol Res Health. 23 (1): 40–54. PMID 10890797.
^ Austin, Steve and Batz, Forrest (1999). Lininger, Schuyler W. (المحرر). A-Z guide to drug-herb-vitamin interactions: how to improve your health and avoid problems when using common medications and natural supplements together. Roseville, Calif: Prima Health. صفحة 224. ISBN . صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفون (link)
^ "Information Pharmacists' news" (PDF). Information Centre Bulletin. 1 Lambeth High Street, London SE1 7JN: Royal Pharmaceutical Society of Great Britain. فبراير 2008. صفحة 1. اطلع عليه بتاريخ 14 يناير 2009. CS1 maint: location (link) ^{[وصلة مكسورة]}
^ Dr Jo Barnes BPharm MRPharmS; Working Group on Complementary Medicine (سبتمبر 2002). "Herb-medicine interactions: St John's Wort (Hypericum perforatum) Useful information for pharmacist" (PDF). 1 Lambeth High Street, London SE1 7JN: Royal Pharmaceutical Society of Great Britain. صفحة 5. مؤرشف من الأصل (PDF) في 24 سبتمبر 2006. اطلع عليه بتاريخ 14 يناير 2009. CS1 maint: location (link)
^ "Cranberry juice clot drug warning". BBC news. 18 سبتمبر 2003. مؤرشف من الأصل في 17 نوفمبر 2015. اطلع عليه بتاريخ 18 مايو2008.
^ Suvarna R, Pirmohamed M, Henderson L (ديسمبر 2003). "Possible interaction between warfarin and cranberry juice". BMJ. 327 (7429): 1454. doi:10.1136/bmj.327.7429.1454. PMC 300803. PMID 14684645. صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفون (link)
↑ Aston JL, Lodolce AE, Shapiro NL (سبتمبر 2006). "Interaction between warfarin and cranberry juice". Pharmacotherapy. 26 (9): 1314–9. doi:10.1592/phco.26.9.1314. PMID 16945054. صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفون (link) Free full text with registration at Medscape نسخة محفوظة 28 أغسطس 2015 على مسقط واي باك مشين.
^ Pham DQ, Pham AQ (مارس 2007). "Interaction potential between cranberry juice and warfarin". Am J Health Syst Pharm. 64 (5): 490–4. doi:10.2146/ajhp060370. PMID 17322161.
^ Valente, E. J.; Trager, W. F.; Jensen, L. H. (1975). "The crystal and molecular structure and absolute configuration of (−)-(S)-warfarin". Acta Cryst. B. 31 (4): 954–960. doi:10.1107/S056774087500427X.
^ Karlsson BC, Rosengren AM, Andersson PO, Nicholls IA (سبتمبر 2007). "The spectrophysics of warfarin: implications for protein binding". J Phys Chem B. 111 (35): 10520–8. doi:10.1021/jp072505i. PMID 17691835. صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفون (link)
^ Rote Liste Service GmbH (Hrsg.): Rote Liste 2017 – Arzneimittelverzeichnis für Deutschland (einschließlich EU-Zulassungen und bestimmter Medizinprodukte). Rote Liste Service GmbH, Frankfurt/Main, 2017, Aufl. 57, ISBN 978-3-946057-10-9, S. 226.
↑ Wadelius M, Chen LY, Downes K, Ghori J, Hunt S, Eriksson N, Wallerman O, Melhus H, Wadelius C, Bentley D, Deloukas P (2005). "Common VKORC1 and GGCX polymorphisms associated with warfarin dose". Pharmacogenomics J. 5 (4): 262–70. doi:10.1038/sj.tpj.6500313. PMID 15883587. صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفون (link)
^ Rost S, Fregin A, Ivaskevicius V, Conzelmann E, Hörtnagel K, Pelz HJ, Lappegard K, Seifried E, Scharrer I, Tuddenham EG, Müller CR, Strom TM, Oldenburg J (فبراير 2004). "Mutations in VKORC1 cause warfarin resistance and multiple coagulation factor deficiency type 2". Nature. 427 (6974): 537–41. doi:10.1038/nature02214. PMID 14765194. صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفون (link)
↑ Rieder MJ, Reiner AP, Gage BF, Nickerson DA, Eby CS, McLeod HL, Blough DK, Thummel KE, Veenstra DL, Rettie AE (يونيو2005). "Effect of VKORC1 haplotypes on transcriptional regulation and warfarin dose". N. Engl. J. Med. 352 (22): 2285–93. doi:10.1056/NEJMoa044503. PMID 15930419. صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفون (link)
↑ Schwarz UI, Ritchie MD, Bradford Y, Li C, Dudek SM, Frye-Anderson A, Kim RB, Roden DM, Stein CM (مارس 2008). "Genetic determinants of response to warfarin during initial anticoagulation". N. Engl. J. Med. 358 (10): 999–1008. doi:10.1056/NEJMoa0708078. PMID 18322281. صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفون (link)
^ Sanderson S, Emery J, Higgins J (2005). "CYP2C9 gene variants, drug dose, and bleeding risk in warfarin-treated patients: a HuGEnet systematic review and meta-analysis". Genet. Med. 7 (2): 97–104. doi:10.1002/ajmg.a.30391. PMID 15714076. صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفون (link)
^ Jensen TS, Jacques LB, Ciccanti M, Long K, Eggleston L, Roche J (3 أغسطس 2009). "Decision Memo for Pharmacogenomic Testing for Warfarin Response (CAG-00400N)". Centers for Medicare and Medicaid Services. مؤرشف من الأصل في ثلاثة فبراير 2019. اطلع عليه بتاريخ 27 مارس 2011. صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفون (link)
^ Stergiopoulos K, Brown DL (أغسطس 2014). "Genotype-Guided vs Clinical Dosing of Warfarin and Its Analogues: Meta-analysis of Randomized Clinical Trials". JAMA Intern Med. 174 (8): 1330–1338. doi:10.1001/jamainternmed.2014.2368. PMID 24935087.
^ Altibbi.com. "رجفان اذيني | الطبي". الطبي. مؤرشف من الأصل في 16 أغسطس 2016. اطلع عليه بتاريخ 26 أبريل 2017.
^ "الرجفان الاذيني،علاج الرجفان الاذيني،اسباب الرجفان الاذيني". www.webteb.com. مؤرشف من الأصل فيعشرة أبريل 2019. اطلع عليه بتاريخ 26 أبريل 2017.

إخلاء مسؤولية طبية

هذه الموضوعة منطقة جيدة اعتبارًا من نسخة 11 يونيو2017 (قارن بالنسخة الحالية). للمزيد انظر صفحة النقاش والتصويت.

[549326ecbf6ab3a9a349fbaeec0aeb48b199aae7-1] معهد بنك الدواء: https://www.drugbank.ca/r/DBDB00316

[00f6238d6f1b87e412ed628734eaeb9e0c7ddb5e-2] معهد المصطلحات المرجعية بملف المخدرات الوطني: https://bioportal.bioontology.org/ontologies/NDFRT?p=classes&conceptid=N0000148057 — تاريخ الاطلاع: 13 ديسمبر 2016

[PCK-3] Holford, NH (ديسمبر 1986). "Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Warfarin Understanding the Dose-Effect Relationship". Clinical Pharamacokinetics. Springer International Publishing. 11 (6): 483–504. doi:10.2165/00003088-198611060-00005. PMID 3542339. مؤرشف من الأصل فيسبعة ديسمبر 2019.

[TGA-4] "PRODUCT INFORMATION COUMADIN". TGA eBusiness Services. Aspen Pharma Pty Ltd. 19 يناير 2010. مؤرشف من الأصل (PDF) في 17 مارس 2019. اطلع عليه بتاريخ 11 ديسمبر 2013.

[5] Altibbi.com. "وارفارين | الطبي". الطبي. مؤرشف من الأصل في 19 أكتوبر 2016. اطلع عليه بتاريخ 26 أبريل 2017.

[6] "Coumadin (warfarin) Uses, Dosage, Side Effects - Drugs.com". Drugs.com (باللغة الإنجليزية). مؤرشف من الأصل في 12 مارس 2018. اطلع عليه بتاريخ 26 أبريل 2017.

[7] "Jantoven (warfarin oral) medical facts from Drugs.com". Drugs.com (باللغة الإنجليزية). مؤرشف من الأصل في 04 نوفمبر 2017. اطلع عليه بتاريخ 26 أبريل 2017.

[8] "Marevan - Drugs.com". Drugs.com (باللغة الإنجليزية). مؤرشف من الأصل في 19 مايو2017. اطلع عليه بتاريخ 26 أبريل 2017.

[9] "Lawarin - Drugs.com". Drugs.com (باللغة الإنجليزية). مؤرشف من الأصل في 19 مايو2017. اطلع عليه بتاريخ 26 أبريل 2017.

[10] "Uniwarfin - Drugs.com". Drugs.com (باللغة الإنجليزية). مؤرشف من الأصل في 19 مايو2017. اطلع عليه بتاريخ 26 أبريل 2017.

[11] "Waran - Drugs.com". Drugs.com (باللغة الإنجليزية). مؤرشف من الأصل في 19 مايو2017. اطلع عليه بتاريخ 26 أبريل 2017.

[12] "Wisconsin Alumni Research Foundation". WARF. مؤرشف من الأصل في 15 مايو2019. اطلع عليه بتاريخ 26 أبريل 2017.

[13] [[مبيد آفات|Ravina, Enrique (2011). (باللغة الإنجليزية). John Wiley & Sons. صفحة 148. ISBN . ]]

[AHFS2017-14] "Warfarin Sodium". The American Society of Health-System Pharmacists. مؤرشف من الأصل في 13 أبريل 2019. اطلع عليه بتاريخ 08 يناير 2017.

[Holbrook20056-15] Holbrook AM, Pereira JA, Labiris R, McDonald H, Douketis JD, Crowther M, Wells PS (مايو2005). "Systematic overview of warfarin and its drug and food interactions". Arch. Intern. Med. 165 (10): 1095–106. doi:10.1001/archinte.165.10.1095. PMID 15911722. صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفون (link)

[16] ), Patient-Education Institute ( www.patient-education.com. "الوارفارين". PatEdu.com X-Plain lite. مؤرشف من الأصل في 21 ديسمبر 2017. اطلع عليه بتاريخ 26 أبريل 2017. CS1 maint: numeric names: قائمة المؤلفون (link)

[17] "اكتشفوا ما هي تفاعلات الدواء وارفارين مع باقي الادوية الاخرى". www.webteb.com. مؤرشف من الأصل في 17 ديسمبر 2019. اطلع عليه بتاريخ 26 أبريل 2017.

[18] "اغذية يجب تجنبها عند تناول وارفارين - ويب طب". www.webteb.com. مؤرشف من الأصل في 19 مايو2017. اطلع عليه بتاريخ 26 أبريل 2017.

[AHFS-19] "coumadin". The American Society of Health-System Pharmacists. مؤرشف من الأصل في 13 أبريل 2019. اطلع عليه بتاريخ ثلاثة أبريل 2011.

[Hirsh3-20] Hirsh J, Fuster V, Ansell J, جوناثان إل. هالبرين (2003). "American Heart Association/American College of Cardiology Foundation guide to warfarin therapy". J. Am. Coll. Cardiol. 41 (9): 1633–52. doi:10.1016/S0735-1097(03)00416-9. PMID 12742309. مؤرشف من الأصل في 29 ديسمبر 2011. صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفون (link)

[21] "Acenocoumarol - an anticoagulant. Side effects and information". patient.info (باللغة الإنجليزية). مؤرشف من الأصل فيتسعة ديسمبر 2017. اطلع عليه بتاريخ 26 أبريل 2017.

[22] DrugBank, المحرر (2016-08-17). "Acenocoumarol". DrugBank. مؤرشف من الأصل في 17 يوليو2019.

[23] DrugBank, المحرر (2016-08-17). "Phenprocoumon". DrugBank. مؤرشف من الأصل في أربعة أبريل 2019.

[24] "Dabigatran: Indications, Side Effects, Warnings - Drugs.com". Drugs.com (باللغة الإنجليزية). مؤرشف من الأصل في 16 يوليو2017. اطلع عليه بتاريخ 26 أبريل 2017.

[25] "Apixaban: Indications, Side Effects, Warnings - Drugs.com". Drugs.com (باللغة الإنجليزية). مؤرشف من الأصل في 03 نوفمبر 2017. اطلع عليه بتاريخ 26 أبريل 2017.

[26] "Rivaroxaban: Indications, Side Effects, Warnings - Drugs.com". Drugs.com (باللغة الإنجليزية). مؤرشف من الأصل في 18 يوليو2017. اطلع عليه بتاريخ 26 أبريل 2017.

[27] Hirsh J, O'Donnell M, Eikelboom JW (يوليو2007). "Beyond unfractionated heparin and warfarin: current and future advances". Circulation. 116 (5): 552–60. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.106.685974. PMID 17664384. مؤرشف من الأصل فيثمانية يونيو2011. صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفون (link)

[28] "وارفارين - تداخل الدواء مع الأدوية الأخرى - الموسوعة الصحية". www.kaahe.org. مؤرشف من الأصل في 26 أبريل 2017. اطلع عليه بتاريخ 26 أبريل 2017.

[Perry_2010-29] Perry, DJ (2010). "Point-of-care testing in haemostasis". Br J Haematol. 150 (5): 501–14. doi:10.1111/j.1365-2141.2010.08223.x. PMID 20618331.

[30] National Institutes of Health. "important information to know when you are taking : Coumadine and vitamine K" (PDF). مؤرشف من الأصل (PDF) في 17 أغسطس 2015. اطلع عليه بتاريخ 27 مارس 2014.

[31] "Point-of-Care Guides: May 15, 2005. American Family Physician". مؤرشف من الأصل في 29 سبتمبر 2007. اطلع عليه بتاريخ 20 أغسطس 2007.

[32] "Warfarin diet: What foods should I avoid?". Mayoclinic.com. مؤرشف من الأصل في أربعة ديسمبر 2013. اطلع عليه بتاريختسعة أغسطس 2011.

[Ansell2005-33] Ansell J, Jacobson A, Levy J, Völler H, Hasenkam JM (مارس 2005). "Guidelines for implementation of patient self-testing and patient self-management of oral anticoagulation. International consensus guidelines prepared by International Self-Monitoring Association for Oral Anticoagulation" (PDF). Int. J. Cardiol. 99 (1): 37–45. doi:10.1016/j.ijcard.2003.11.008. PMID 15721497. مؤرشف من الأصل (PDF) في 31 يناير 2017. صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفون (link)

[34] Heneghan C, Alonso-Coello P, Garcia-Alamino JM, Perera R, Meats E, Glasziou P (فبراير 2006). "Self-monitoring of oral anticoagulation: a systematic review and meta-analysis" (PDF). Lancet. 367 (9508): 404–11. doi:10.1016/S0140-6736(06)68139-7. PMID 16458764. مؤرشف من الأصل (PDF) في 19 مارس 2012. صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفون (link)

[HDT4-35] Macina, Orest T.; Schardein, James L. (2007). "Warfarin". . Boca Raton: CRC Taylor & Francis. صفحات 193–4. ISBN . صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفون (link) Retrieved on 15 December 2008 through خط جوجل.

[Loftus4-36] Loftus, Christopher M. (1995). "Fetal toxicity of common neurosurgical drugs". . Park Ridge, Ill: American Association of Neurological Surgeons. صفحات 11–3. ISBN . مؤرشف من الأصل في 14 أبريل 2020.

[37] "Warfarin Use During Pregnancy | Drugs.com". Drugs.com (باللغة الإنجليزية). مؤرشف من الأصل في 09 فبراير 2018. اطلع عليه بتاريخ 26 أبريل 2017.

[Bates_20122-38] Bates, SM (2012). "VTE, thrombophilia, antithrombotic therapy, and pregnancy: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines". Chest. 141 (2 Suppl): e691S–736S. doi:10.1378/chest.11-2300. PMC 3278054. PMID 22315276. مؤرشف من الأصل في 26 يناير 2018. اطلع عليه بتاريخ 20 أبريل 2014.

[Holbrook20123-39] Holbrook; et al. (2012). "Evidence-based management of anticoagulant therapy: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines". Chest. 141 (2 Suppl): e152S–84S. doi:10.1378/chest.11-2295. PMC 3278055. PMID 22315259. مؤرشف من الأصل في 31 مايو2017.

[Garcia20102-40] Garcia D, Crowther MA, Ageno W (2010). "Practical management of coagulopathy associated with warfarin". BMJ. 19 (340): c1813. doi:10.1136/bmj.c1813. PMID 20404060. صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفون (link)

[Brown2015-41] Brown DG, Wilkerson EC, Love WE (مارس 2015). "A review of traditional and novel oral anticoagulant and antiplatelet therapy for dermatologists and dermatologic surgeons". Journal of the American Academy of Dermatology. 72 (3): 524–34. doi:10.1016/j.jaad.2014.10.027. PMID 25486915. صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفون (link)

[Camm2012-42] Camm AJ, Lip GY, De Caterina R, Savelieva I, Atar D, Hohnloser SH, Hindricks G, Kirchhof P; ESC Committee for Practice Guidelines (CPG) (2012). "2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation: an update of the 2010 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation. Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association". Eur Heart J. 33 (21): 2719–47. doi:10.1093/eurheartj/ehs253. مؤرشف من الأصل في 29 نوفمبر 2016. صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفون (link)

[43] Shoeb M, Fang MC (2013). "Assessing bleeding risk in patients taking anticoagulants". J Thromb Thrombolysis. 35 (3): 312–9. doi:10.1007/s11239-013-0899-7. PMC 3888359. PMID 23479259.

[pmid17720522-44] Elliott MJ, Zimmerman D, Holden RM (2007). "Warfarin anticoagulation in hemodialysis patients: a systematic review of bleeding rates". Am. J. Kidney Dis. 50 (3): 433–40. doi:10.1053/j.ajkd.2007.06.017. PMID 17720522. صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفون (link)

[45] Fang MC, et al. (2011). "A New Risk Scheme to Predict Warfarin-Associated Hemorrhage: The ATRIA (Anticoagulation and Risk Factors in Atrial Firbrillation)". J Am Coll Cardiol. 58 (4): 395–401. doi:10.1016/j.jacc.2011.03.031. PMID 21757117.

[pmid17698822-46] Delaney JA, Opatrny L, Brophy JM, Suissa S (2007). "Drug drug interactions between antithrombotic medications and the risk of gastrointestinal bleeding". CMAJ. 177 (4): 347–51. doi:10.1503/cmaj.070186. PMC 1942107. PMID 17698822. مؤرشف من الأصل فيعشرة يونيو2011. صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفون (link)

[47] "Warfarin-induced skin necrosis | DermNet New Zealand". www.dermnetnz.org (باللغة الإنجليزية). مؤرشف من الأصل في 18 يونيو2017. اطلع عليه بتاريخ 26 أبريل 2017.

[48] "تعليمات الوارفارين للاستخدام، الثمن، استعراض، النظير، مؤشرات أقراص الوارفارين". ar.medicine-worlds.com. مؤرشف من الأصل في 19 مايو2017. اطلع عليه بتاريخ 26 أبريل 2017.

[pmid10718793-49] Chan YC, Valenti D, Mansfield AO, Stansby G (2000). "Warfarin induced skin necrosis". Br J Surg. 87 (3): 266–72. doi:10.1046/j.1365-2168.2000.01352.x. PMID 10718793. صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفون (link)

[pmid10448778-50] Caraballo PJ, Heit JA, Atkinson EJ, Silverstein MD, O'Fallon WM, Castro MR, Melton LJ (1999). "Long-term use of oral anticoagulants and the risk of fracture". Arch. Intern. Med. 159 (15): 1750–6. doi:10.1001/archinte.159.15.1750. PMID 10448778. صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفون (link)

[51] Pilon D, Castilloux AM, Dorais M, LeLorier J (2004). "Oral anticoagulants and the risk of osteoporotic fractures among elderly". Pharmacoepidemiol Drug Saf. 13 (5): 289–94. doi:10.1002/pds.888. PMID 15133779. صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفون (link)

[52] Gage BF, Birman-Deych E, Radford MJ, Nilasena DS, Binder EF (2006). "Risk of osteoporotic fracture in elderly patients taking warfarin: results from the National Registry of Atrial Fibrillation 2". Arch. Intern. Med. 166 (2): 241–6. doi:10.1001/archinte.166.2.241. PMID 16432096. مؤرشف من الأصل في 23 مارس 2012. صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفون (link)

[53] Talmadge DB, Spyropoulos AC (2003). "Purple toes syndrome associated with warfarin therapy in a patient with antiphospholipid syndrome". Pharmacotherapy. 23 (5): 674–7. doi:10.1592/phco.23.5.674.32200. PMID 12741443.

[54] Palaniswamy C, Sekhri A, Aronow WS, Kalra A, Peterson SJ (فبراير 2011). "Association of warfarin use with valvular and vascular calcification: a review". Clin Cardiol. 34 (2): 74–81. doi:10.1002/clc.20865. PMID 21298649. مؤرشف من الأصل في 28 سبتمبر 2017. صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفون (link)

[55] Franchini, Massimo; Lippi, Giuseppe (2017-04-26). "Prothrombin complex concentrates: an update". Blood Transfusion. 8 (3): 149–154. doi:10.2450/2010.0149-09. ISSN 1723-2007. PMC 2906185. PMID 20671873. مؤرشف من الأصل في 17 ديسمبر 2019. صيانة CS1: تنسيق PMC (link)

[56] "BERIPLEX P/N 1000 IU POWDER AND SOLVENT FOR SOLUTION FOR INJECTION | Drugs.com". Drugs.com (باللغة الإنجليزية). مؤرشف من الأصل في 19 مايو2017. اطلع عليه بتاريخ 26 أبريل 2017.

[57] Sullivan, Iomhar O'. "Octaplex ( PCC )". www.emed.ie (باللغة الإنجليزية). مؤرشف من الأصل فيعشرة أكتوبر 2018. اطلع عليه بتاريخ 26 أبريل 2017.

[58] "Kcentra (Prothrombin Complex Concentrate (Human)): Side Effects, Interactions, Warning, Dosage & Uses". RxList (باللغة الإنجليزية). مؤرشف من الأصل في 16 يناير 2018. اطلع عليه بتاريخ 26 أبريل 2017.

[59] "Cofact - Drugs.com". Drugs.com (باللغة الإنجليزية). مؤرشف من الأصل في 19 مايو2017. اطلع عليه بتاريخ 26 أبريل 2017.

[60] Altibbi.com. "بلازما مجدة طازجة | الطبي". الطبي. مؤرشف من الأصل في 17 ديسمبر 2019. اطلع عليه بتاريخ 26 أبريل 2017.

[AABBfive2-61] American Association of Blood Banks (24 أبريل 2014), "Five Things Physicians and Patients Should Question", اختر بحكمة: an initiative of the اختر بحكمة, American Association of Blood Banks, مؤرشف من الأصل في 14 أبريل 2015, اطلع عليه بتاريخ 25 يوليو2014 CS1 maint: ref=harv (link)

[pmid12186515-62] Crowther MA, Douketis JD, Schnurr T, Steidl L, Mera V, Ultori C, Venco A, Ageno W (أغسطس 2002). "Oral vitamin K lowers the international normalized ratio more rapidly than subcutaneous vitamin K in the treatment of warfarin-associated coagulopathy. A randomized, controlled trial". Ann. Intern. Med. 137 (4): 251–4. doi:10.7326/0003-4819-137-4-200208200-00009. PMID 12186515. صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفون (link)

[Ansell-63] Ansell J, Hirsh J, Hylek E, et al. (2008). "Pharmacology and management of the vitamin K antagonists: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines (8th Edition)". Chest. 133 (6 Suppl): 160S–198S. doi:10.1378/chest.08-0670. PMID 18574265. مؤرشف من الأصل فيستة يوليو2017.

[64] Gage BF, Fihn SD, White RH (أكتوبر 2000). "Management and dosing of warfarin therapy". Am. J. Med. 109 (6): 481–8. doi:10.1016/S0002-9343(00)00545-3. PMID 11042238. صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفون (link)

[Juurlink-65] Juurlink DN (أغسطس 2007). "Drug interactions with warfarin: what clinicians need to know". CMAJ. 177 (4): 369–71. doi:10.1503/cmaj.070946. PMC 1942100. PMID 17698826. مؤرشف من الأصل فيعشرة يونيو2011.

[Kurnik2-66] Kurnik D, Loebstein R, Farfel Z, Ezra D, Halkin H, Olchovsky D (مارس 2004). "Complex drug-drug-disease interactions between amiodarone, warfarin, and the thyroid gland". Medicine (Baltimore). 83 (2): 107–13. doi:10.1097/01.md.0000123095.65294.34. PMID 15028964. مؤرشف من الأصل في 31 يناير 2017. صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفون (link)

[67] Stephens MA, Self TH, Lancaster D, Nash T (ديسمبر 1989). "Hypothyroidism: effect on warfarin anticoagulation". South Med J. 82 (12): 1585–6. doi:10.1097/00007611-198912000-00035. PMID 2595433. مؤرشف من الأصل في 31 يناير 2017. صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفون (link)

[68] Chute JP, Ryan CP, Sladek G, Shakir KM; Ryan; Sladek; Shakir (1997). "Exacerbation of warfarin-induced anticoagulation by hyperthyroidism". Endocr Pract. 3 (2): 77–9. doi:10.4158/EP.3.2.77. PMID 15251480. مؤرشف من الأصل في 13 أبريل 2020. صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفون (link)

[69] Kellett HA, Sawers JS, Boulton FE, Cholerton S, Park BK, Toft AD (يناير 1986). "Problems of anticoagulation with warfarin in hyperthyroidism". Q J Med. 58 (225): 43–51. PMID 3704105. مؤرشف من الأصل في 13 فبراير 2020. صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفون (link)

[70] Weathermon R, Crabb DW (1999). "Alcohol and medication interactions". Alcohol Res Health. 23 (1): 40–54. PMID 10890797.

[drug-herb-71] Austin, Steve and Batz, Forrest (1999). Lininger, Schuyler W. (المحرر). A-Z guide to drug-herb-vitamin interactions: how to improve your health and avoid problems when using common medications and natural supplements together. Roseville, Calif: Prima Health. صفحة 224. ISBN . صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفون (link)

[72] "Information Pharmacists' news" (PDF). Information Centre Bulletin. 1 Lambeth High Street, London SE1 7JN: Royal Pharmaceutical Society of Great Britain. فبراير 2008. صفحة 1. اطلع عليه بتاريخ 14 يناير 2009. CS1 maint: location (link) ^{[وصلة مكسورة]}

[73] Dr Jo Barnes BPharm MRPharmS; Working Group on Complementary Medicine (سبتمبر 2002). "Herb-medicine interactions: St John's Wort (Hypericum perforatum) Useful information for pharmacist" (PDF). 1 Lambeth High Street, London SE1 7JN: Royal Pharmaceutical Society of Great Britain. صفحة 5. مؤرشف من الأصل (PDF) في 24 سبتمبر 2006. اطلع عليه بتاريخ 14 يناير 2009. CS1 maint: location (link)

[74] "Cranberry juice clot drug warning". BBC news. 18 سبتمبر 2003. مؤرشف من الأصل في 17 نوفمبر 2015. اطلع عليه بتاريخ 18 مايو2008.

[Suvarna-75] Suvarna R, Pirmohamed M, Henderson L (ديسمبر 2003). "Possible interaction between warfarin and cranberry juice". BMJ. 327 (7429): 1454. doi:10.1136/bmj.327.7429.1454. PMC 300803. PMID 14684645. صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفون (link)

[Aston2-76] Aston JL, Lodolce AE, Shapiro NL (سبتمبر 2006). "Interaction between warfarin and cranberry juice". Pharmacotherapy. 26 (9): 1314–9. doi:10.1592/phco.26.9.1314. PMID 16945054. صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفون (link) Free full text with registration at Medscape نسخة محفوظة 28 أغسطس 2015 على مسقط واي باك مشين.

[Pham-77] Pham DQ, Pham AQ (مارس 2007). "Interaction potential between cranberry juice and warfarin". Am J Health Syst Pharm. 64 (5): 490–4. doi:10.2146/ajhp060370. PMID 17322161.

[78] Valente, E. J.; Trager, W. F.; Jensen, L. H. (1975). "The crystal and molecular structure and absolute configuration of (−)-(S)-warfarin". Acta Cryst. B. 31 (4): 954–960. doi:10.1107/S056774087500427X.

[pmid17691835-79] Karlsson BC, Rosengren AM, Andersson PO, Nicholls IA (سبتمبر 2007). "The spectrophysics of warfarin: implications for protein binding". J Phys Chem B. 111 (35): 10520–8. doi:10.1021/jp072505i. PMID 17691835. صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفون (link)

[Rote_Liste-80] Rote Liste Service GmbH (Hrsg.): Rote Liste 2017 – Arzneimittelverzeichnis für Deutschland (einschließlich EU-Zulassungen und bestimmter Medizinprodukte). Rote Liste Service GmbH, Frankfurt/Main, 2017, Aufl. 57, ISBN 978-3-946057-10-9, S. 226.

[pmid15883587-81] Wadelius M, Chen LY, Downes K, Ghori J, Hunt S, Eriksson N, Wallerman O, Melhus H, Wadelius C, Bentley D, Deloukas P (2005). "Common VKORC1 and GGCX polymorphisms associated with warfarin dose". Pharmacogenomics J. 5 (4): 262–70. doi:10.1038/sj.tpj.6500313. PMID 15883587. صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفون (link)

[pmid14765194-82] Rost S, Fregin A, Ivaskevicius V, Conzelmann E, Hörtnagel K, Pelz HJ, Lappegard K, Seifried E, Scharrer I, Tuddenham EG, Müller CR, Strom TM, Oldenburg J (فبراير 2004). "Mutations in VKORC1 cause warfarin resistance and multiple coagulation factor deficiency type 2". Nature. 427 (6974): 537–41. doi:10.1038/nature02214. PMID 14765194. صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفون (link)

[pmid159304192-83] Rieder MJ, Reiner AP, Gage BF, Nickerson DA, Eby CS, McLeod HL, Blough DK, Thummel KE, Veenstra DL, Rettie AE (يونيو2005). "Effect of VKORC1 haplotypes on transcriptional regulation and warfarin dose". N. Engl. J. Med. 352 (22): 2285–93. doi:10.1056/NEJMoa044503. PMID 15930419. صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفون (link)

[pmid183222812-84] Schwarz UI, Ritchie MD, Bradford Y, Li C, Dudek SM, Frye-Anderson A, Kim RB, Roden DM, Stein CM (مارس 2008). "Genetic determinants of response to warfarin during initial anticoagulation". N. Engl. J. Med. 358 (10): 999–1008. doi:10.1056/NEJMoa0708078. PMID 18322281. صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفون (link)

[pmid15714076-85] Sanderson S, Emery J, Higgins J (2005). "CYP2C9 gene variants, drug dose, and bleeding risk in warfarin-treated patients: a HuGEnet systematic review and meta-analysis". Genet. Med. 7 (2): 97–104. doi:10.1002/ajmg.a.30391. PMID 15714076. صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفون (link)

[86] Jensen TS, Jacques LB, Ciccanti M, Long K, Eggleston L, Roche J (3 أغسطس 2009). "Decision Memo for Pharmacogenomic Testing for Warfarin Response (CAG-00400N)". Centers for Medicare and Medicaid Services. مؤرشف من الأصل في ثلاثة فبراير 2019. اطلع عليه بتاريخ 27 مارس 2011. صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفون (link)

[Stergiopoulos-87] Stergiopoulos K, Brown DL (أغسطس 2014). "Genotype-Guided vs Clinical Dosing of Warfarin and Its Analogues: Meta-analysis of Randomized Clinical Trials". JAMA Intern Med. 174 (8): 1330–1338. doi:10.1001/jamainternmed.2014.2368. PMID 24935087.

[88] Altibbi.com. "رجفان اذيني | الطبي". الطبي. مؤرشف من الأصل في 16 أغسطس 2016. اطلع عليه بتاريخ 26 أبريل 2017.

[89] "الرجفان الاذيني،علاج الرجفان الاذيني،اسباب الرجفان الاذيني". www.webteb.com. مؤرشف من الأصل فيعشرة أبريل 2019. اطلع عليه بتاريخ 26 أبريل 2017.