أوكسي‌كودون



أوكسي‌كودون Oxycodone
الاسم النظامي (أيوپاك)
الاسم النظامي (أيوپاك)
(5R,9R,13S,14S)-4,5α-Epoxy-14-hydroxy-3-methoxy-17-methylmorphinan-6-one
المعينات Identifiers
رقم CAS	76-42-6
كود ATC	N02AA05 N02AA55 (in combinations)
PubChem	5284603
بنك العقاقير	DB00497
بيانات كيميائية
الصيغة	₁₈₂₁₄
كتلة جزيئية	315.364 گ/مول
مرادفات	Eukodal, eucodal; dihydrohydroxycodeinone, 7,8-dihydro-14-hydroxycodeinone, 6-deoxy-7,8-dihydro-14-hydroxy-3-O-methyl-6-oxomorphine
بيانات طبيعية
نقطة الانصهار	219 °س (426 °ف)
قابلية الذوبان في الماء	HCl: 166 م گ/م ل (20 °س)
بيانات الحركية الدوائية Pharmacokinetic
التوافر الحيوي	عن طريق الفم: 60–87%
رابط بروتيني	45%
الأيض	الكبد: بصفة أساسية CYP3A، وبدرجة أقل CYP2D6 (~5%); 95% يتم استقلابه (أي، يخرج 5% من المادة الغير متغيرة)
عمر النصف	عن طريق الفم (IR): 2–3 ساعة (same for all ) By mouth (CR): 4.5 hrs
اخراج	البول (83%)
اعتبارات علاجية
فئة السلامة أثناء الحمل	C(استراليا) B(الولايات المتحدة)
الوضع القانوني	Controlled (S8)(استراليا) Schedule I(كندا) Class A(المملكة المتحدة) Schedule II(الولايات المتحدة)
Dependence Liability	مرتفعة
المسارات	عن طريق الفم، تحت اللسان، الحقن بالعضل، الحقن بالوريد، عن طريق الأنف، الحقن تحت الجلد، لاصقة الجلد، عن طريق الشرج، الحقن داخل القراب

الأوكسي‌كودون Oxycodone، يُباع تحت الاسم التجاري أوكسي‌كونتين OxyContin وأسماء أخرى، هودواء أفيوني يستخدم لعلاج الآلام من الدرجة المتوسطة حتى الشديدة، مثل الآلام الناجمة عن الجراحة، عن الجروح أوعن الأمراض المزمنة مثل السرطان. تأثير هذا الدواء يشبه، إلى حد كبير، عمل المورفين، ولكنه لا يسبب لآثار جانبية بنفس شدة المورفين، لهذا، يُعد الأوكسي‌كودون بديلاً جيداً للمورفين لدى السقمى الذين لا يحتملون المورفين. وكغيره من مسكنات الألم فأن تناول هذا الدواء محدود جداً لأنه يمكن حتى يسبب شعوراً بالابتهاج التي قد تؤدي إلى سوء إستخدامه والإدمان عليه. ولكن عندما يتم تناول الأوكسي‌كودون تحت المراقبة الطبية لمعالجة الآلام الشديدة لفترة زمنية قصيرةقد يكون احتمال الإدمان معدوماً، تقريباً.

قد يؤدي هذا الدواء إلى تشويش الوعي وقد يصيب القدرة التفكيرية لدى المريض، وخاصة عند بدء العلاج، أوعندما يتم تغيير جرعة الدواء. يجب الحرص على تناول الدواء وفق تعليمات الطبيب. كذلك، عندما يدور الحديث عن تناول هذا الدواء بشكل متواصل، فإن التوقف عن تناوله بشكل مفاجئ من دون تعليمات واضحة من الطبيب قد يسبب ظهور الآثار الجانبية الغثيان، الإسهال، القيء، السعال والتعرق، إذقد يكون الجسم قد تعود على الدواء (هذا ليس إدماناً على الدواء)، لذا فأن التوقف عن تناول الدواء يجب حتى يتم بشكل تدريجي.

عادة ما يُؤخذ عن طريق الفم، وهومتوفر في جرعة فورية وجرعة زمنية (تُطلق على مدار ساعات فعالية الدواء بشكل منتظم). عند تناوله يزول الألم في غضون 15 دقيقة ويستمر تأثيره لأكثر منستة ساعات. في المملكة المتحدة، يتوافر الأوكسي‌كودون على شكل حقن. كما تتوافر في الأدوية المركبة مع الپاراستامول أوالأسپرين.

تتضمن الآثار الجانبية للأوكسي‌كودون الإمساك، الغثيان، الأرق، الدوخة، الحكة، جفاف الحلق، والتعرق. وقد تضم الآثار الجانبية الحادة الإدمان، ضيق التنفس، وانخفاض ضغط الدم. قد يتسبب الأوكسي‌كودون في حساسية لمن يعانون من التحسس للكودايين. استخدام اللأوكسي‌كودون في الشهور الأولى من الحمل آمن نسبياً. قد تحدث أعراض إنسحابية عند إيقاف الدواء بشكل سريع. يعمل الأوكسي‌كودون بتنشيط مستقبل الأفيونياتμ-. عند تناوله عن طريق الفم،قد يكون أقوى 1.5 مرة من جرعة المورفين المماثلة.

تم هجريب الأوكسي‌كودون لأول مرة في ألمانيا عام 1916 من الثبايين. وهومتوافر كدواء مكافئ. في الولايات المتحدة، وصل ثمن الجرعة أقل من 0.30 عام 2018 إلى 0.30 دولار أمريكي. في 2016 كان يحتل الترتيب 54 لأكثر الأدوية الموصوفة في الولايات المتحدة بأكثر من 14 مليون وصفة طبية. ويعتبر الأوكسي‌كودون من الأدوية الشائع تعاطيها كمخدر. هناك عدد من الهجريبات المستخدمة للحد من تعاطيه كمخدر مثل تصنيعه في مركب مع النالوكسون.

الاستخدامات الطبية

يستخدم الأوكسي‌كودون لتسكين الآلام من المتوسطة حتى الشديدة أوالمزمنة عندما تعجز الأدوية الأخرى عن تسكينها. قد يحسن الأوكسي‌كودون من جودة الحياة لأنواع معينة من الألم. ليس من الواضح ما إذا كان استخدام الأوكسي‌كودون لتسكين الآلام المزمنة يحسن من جودة حياة المريض أم حتى السبب في ذلك هوالتسكين المستمر للألم.

يتوافر الأوكسي‌كودون على شكل أقراص جرعات زمنية، تُؤخذ جميع 12 ساعة. أظهرت دراسة مستقلة نشرتها پوردوفارما في يوليو1996، حتى فترة تأثير الجرعة الزمنية تتراوح بين 10-12 ساعة. وأشار دراسة نشرت عام 2006 إلى حتى الجرعة الزمنية من الأوكسي‌كودون يمكن مقارنتها بالجرعة الفورية من الأوكسي‌كودون، المورفين والهيدرومورفين لتسكين آلام السرطان الشديدة، مع آثار جانبية أقل قليلاً من المورفين. توصل صاحب الدراسة إلى حتى الجرعة المنية تعتبر بديل للمورفين وأدوية الخط الأول لآلام السرطان. عام 2014، أوصى الاتحاد الأوروپي للرعاية التلطيفية بتناول الأوكسي‌كودون عن طريق الفم كبديل من الخط الثاني للمورفين الفموي بتسكين ألم السرطان.

في الولايات المتحدة، مصرح باستخدام جرعة الأوكسي‌كودون الممتدة للأطفال أكبر من 11 سنة. وتستخدم لعلاج ألم السرطان، ألم الصدمة، أوالألم الناجم عن الجراحة، للأطفال الذين تلقوا بالعمل علاجاً بالأدوية الأفيونية، ممن يمكنهم تحمل جرعات لا تقل عن 20 مگ يومياً من الأوكسي‌كودون؛ يوفر هذا بديل للدوراگستيك (الفنتانيل) المسكن الأفيوني الممتد الوحيد المعتمد للأطفال.

الصيغ المتاحة

قرص أوكسي‌كونتين جرعةعشرة مل.

يتوافر الأوكسي‌كودون في عدة هجريبات عن طريق الفم أوتحت اللسان:

الجرعة الفورية (OxyFast, OxyIR, OxyNorm, Roxicodone)
الجرعة الزمنية (OxyContin, Xtampza ER) – تُطلق بانتظام على مدار 10-12 ساعة
Oxycodone tamper-resistant (OxyContin OTR)
الجرعة الفورية مع الپاراستامول (أستامينوفين) (Percocet, Endocet, Roxicet, Tylox)
الجرعة الفورية مع الأسپرين (Endodan, Oxycodan, Percodan, Roxiprin)
الجرعة الفورية مع الآيبوپروفين (كومبونوكس)
الجرعة الزمنية مع النالوكسون (Targin, Targiniq, Targinact) – 10-12 hour duration
الجرعة الزمنية مع النالتريكسون (Troxyca) – على مدار 10-12 ساعة

في الولايات المتحدة، لم يُعتمد إلا الجرعة الفموية من الأوكسي‌كودون، وهي متوافرة على شكل أقراص أومحاليل فموية. هجريبات الپارنترال من الأوكسي‌كودون (الاسم التجاري أوكسي‌نورم OxyNorm) متوافرة أيضاً في جميع أنحاء العالم، إلا أنها أكثر استخداماً في أوروپا. في إسپانيا، هولندا والمملكة المتحدة، اعتمد الأوكسي‌كودون للاستخدام عن طريق الوريد والعضل. عند طرحه لأول مرة في ألمانيا أثناء الحرب العالمية الأولى، كان يشيع استخدامه كحقن في الوريد والعضل تُعطى لجنود دول المركز كمسكن للألم.

الآثار الجانبية

الآثار الجانبية الرئيسية للأوكسي‌كودون.

قرصان من الأوكسي‌كودون (10 مل).

تتضمن الآثار الجانبية الخطرة للأوكسي‌كودون انخفاض الحساسية للألم (عدا الألم الذي يؤخذ من أجله الدواء9، الابتهاج، القلق، الشعور بالاسترخاء، وضيق التنفس. وتضم الآثار الجانبية الشائعة للأوكسي‌كودون الإمساك (23%)، الغثيان (23%)، القيء (12%)، النعاس (23%)، الدوار (13%)، الحكة (13%)، جفاف الحلق (6%)، والتعرق (5%). أما الآثار الأقل شيوعاً (يعاني منها أقل من 5% من الحالات) تضم فقدان الشهية، العصبية، ألم البطن، الإسهال، احتباس البول، ضيق التنفس، والفواق. تصبح هذه الآثار أقل حدة بمرور الوقت. أقراص مركب الأوكسي‌كودون والنالوكسون، تم تصنيعها لتقليل الإمساك الناتج عن العقاقير الأفيونية، وللحد من تعاطي الأوكسي‌كودون كمخدر.

التعود والانسحاب

خطر التعرض لأعراض الانسحاب الحادقد يكون مرتفعاً إذا أصبح المريض معتمداً بدنياً على الأوكسي‌كودون ويتوقف عن استخدامه بشكل مفاجئ. طبياً، عندما يؤخذ الدواء بانتظام لفترة زمنية طويلة، يجب إيقاف الدواء تدريجاً وليس بشكل مفاجئ. الأشخاص المعتادون على تعاطي الأوكسي‌كودون كمخدر أومن يأخذون جرعة أكبر من الموصوفة لهم فهم أكثر عرضة لأعراض الانسحاب الحادة. أعراض انسحاب الأوكسي‌كودون، كما هوالحال مع الأفيونيات الأخرى، قد تضم "القلق، نوبات الذعر، الغثيان، الأرق، ألم العضلات، الوهن العضلي، الحمى، وأعراض أخرى شبيهة بنزلات البرد".

كما ورد عن أعراض انسحابية لدى حديثي الولادة ممن كانت أمهاتهم تحقن أوتتناول جرعات فموية من الأوكسي‌كودون أثناء الحمل.

مستويات الهرمونات

مثل الأفيونيات الأخرى، فالاستخدام المزمن للأوكسي‌كودون (خاصة بجرعات عالية) عادة ما يتسبب في قصور الغدد التناسلية (انخفاض مستويات الهرمونات الجنسية).

الجرعة الزائدة

في الجرعات العالية، الجرعات الزائدة، أولدى بعض الأشخاص ممن لا يحملون الأفيونيات، قد يتسبب الأوكسي‌كودون في التنفس الضحل، بطيء دقات القلب، برودة الجلد، انقطاع التنفس، انخفاض ضغط الدم، تقبض الحدقة، هبوط الدورة الدموية، توقف التنفس، والوفاة.

عام 2011، كان الأوكسي‌كودون من الدواء الرئيسي المسبب للوفاة في الولايات المتحدة. حتى ذلك الوقت كان الهروين والفنتانيل الأدوية الأكثر شيوعاً للوفاة.

كما تسبب الجرعات العالية من الأوكسي‌كودون احتشاء النخاع الشوكي والضرر الإقفاري للدماغ، بسبب نقص الأكسجين لفترات طويلة جراء ضيق التنفس.

التفاعلات الدوائية

يُستقلب أوكسي‌كودون بواسطة إنزيم CYP3A4 وCYP2D6، بالتالي فقد تتغير تصفيته بواسطة مثبطات ومحفزات هذين الإنزيمين. (لقائمة مثبطات ومحفزات الانزيم CYP3A4 وCYP2D6، انظر هنا وهنا، على الترتيب.) الاختلاف الوراثي الطبيعي في هذين الإنزيمين قد يؤثران أيضاً على تصفية الأوكسي‌كودون، الذي قد يحدث ذوصلة بالتغير الكبير في عمر النصف وفاعلية الدواء.

يزيد الريتوناڤير أواللوپيناڤير/ريتوناڤير بشكل كبير من هجريزات الأوكسي‌كودون في پلازما الدم لدى المتطوعين الأصحاء بسبب تثبيط انزيمي CYP3A4 وCYP2D6. أما الريفامپيسين فيخفض بشكل كبير من هجريزات الأوكسي‌كودون نظراً لتحفيزه القوي لإنزيم CYP3A4. هناك أيضاً تقرير حالة للفوسفنيتوين، مثبط إنزيم CYP3A4 ، الذي يخفض بشكل كبير الآثار المسكنة للأوكسي‌كودون للسقمى المصابين بآلام مزمنة. قد تكون الجرعة أوتعديلات الدواء ضرورية في جميع حالة.

آلية عمل الدواء

الأوكسي‌كودون (والمستقلب) في المستقبلات الأفيونية
المركب	الألفة ()			النسبة	ملاحظات
المركب				MOR:DOR:KOR	ملاحظات
أوكسي‌كودون	18 nM	958 nM	677 nM	1:53:38
أوكسي‌مورفين	0.78 nM	50 nM	137 nM	1:64:176

الجرعات المتساوية
المركب	المسار	الجرعة
كودايين	PO	200 ملگ
هيدروكودون	PO	20–30 ملگ
هيدرومورفين	PO	7.5 ملگ
هيدرومورفين	IV	1.5 ملگ
مورفين	PO	30 ملگ
مورفين	IV	10 ملگ
أوكسي‌كودون	PO	20 ملگ
أوكسي‌كودون	IV	10 ملگ
أوكسي‌مورفين	PO	10 ملگ
أوكسي‌مورفين	IV	1 ملگ

فهم صيدلة الأوكسي‌كودون والمستقلبات
المركب
أوكسي‌كودون	16.0 nM	343 nM	23.2 ± 8.6 ng/mL	236 ± 102 ن.گ/س/مل
أوكسي‌مورفين	0.36 nM	42.8 nM	0.82 ± 0.85 ng/mL	12.3 ± 12 ن.گ/س/مل
نورأوكسي‌كودون	57.1 nM	1930 nM	15.2 ± 4.5 ng/mL	233 ± 102 ن.گ/س/مل
نورأوكسي‌مورفين	5.69 nM	167 nM	ND	ND
K_i is for [³H]diprenorphine displacement. (Note that diprenorphine is a non-selective opioid receptor ligand, so this is not MOR-specific.) EC₅₀ is for hMOR1 GTPyS binding. C_max and AUC levels are for 20 mg oxycodone.

الكيمياء

الاسم الكيميائي للأوكسي‌كودون مشتق من الكودايين. وتتشابه البنى الكيميائية لهما بشكل كبير، وتتخلف فقط في:

للأوكسي‌كودون مجموعة هيدروكسيل عند كربون-14 (أما الكودايين فلديه ذرة هيدروجين فقط في هذا الموضع).
للأوكسي‌كودون سمة 7،8-هيدرو. أما الكودايين فلديه رابطة مزدودجة بين هذين الموضعين.
للأوكسي‌كودون مجموعة كبنويل (كما في الكيتونات) في موضع مجموعة الهيدروكسيل في الكودايين.

كما يتشابه الأوكسي‌كودون مع الهيدروكودون، ويختلفان فقط في الأوكسي‌كودون لديه مجموعة هيدروكسيل عن كربون-14.

التخليق الحيوي

من حيث التخليق الحيوي، يتواجد الأوكسي‌كودون في الطبيعة في مستخلصات الرحيق نبات الأفيبقطس الخربقي أحد أنواع الفصيلة السحلبية؛ مع أفيوني آخر: 3-{2-{3-{3-benzyloxypropyl -3-indol, 7,8-didehydro- 4,5-epoxy-3,6-d-morphinan.

التحقق من السوائل الحيوية

يمكن قياس الأوكسي‌كودون و/أومستقلباته الرئيسية في الدم أوالبول بمراقبة التصفية، التعاطي، تأكيد تشخيص التسمم، أوالمساعدة في التحقق من حالة وفاة طبية. تتفاعل الكثير من اختبارات فحص المواد الأفيونية التجارية بشكل ملحوظ مع الأوكسي‌كودون ومستقلباته، ولكن التقنيات الكروماتوگرافية قد تميز بسهولة الأوكسي‌كودون عن المواد الأفيونية الأخرى.

التاريخ

كان فروند وسپاير من جامعة فرانكفورت في ألمانيا أول من خلق الأوكسي‌كودون من الثبايين عام 1916، بعد سنوات قليلة من إيقاف شركة باير الألمانية للأدوية إنتاج الهروين بكميات كبيرة بسبب استخدامه الخطر، الضار، والاعتياد عليه. كان من المنتظر حتى الدواء المشتق من الثبايين من شأنه حتى يعطي الآثار المسكنة للمورفين والهروين بقدر أقل من التعود. لسوء الحظ، لم تتحقق هذه النتيجة.

وُثق أول استخدام سريري للدواء عام 1917، بعد عام من تطويره. طُرح الدواء لأول مرة في السوق الأمريكي في مايو1939. في أوائل 1928، طرحت مرك مركب يحتوي على السكوپولامين، الأوكسي‌كودون والإفدرين تحت الأحرف الأولى للمكونات SEE الألمانية، والتي أُعيد تسميت لاحقاً سكوفدال Scophedal (SCOpolamine ePHEDrine وeukodAL). يتكون هذا المركب بصفة رئيسية من الأوكسي‌كودون، نظير المورفين-الذي يعتمد على ما يعهد بنوم الشفق (فقدان الإحساس بالألم دون فقدان الوعي، ويشيع استخدامه لتسكين آلام الولادة)، مع إضافة الإفدرين لتقليل التأثير على الجهاز الدوري والتنفسي. اشتهر الدواء في أوروپا وأماكن أخرى باسم "دواء الثلاثينيات المعجزة" واستخدمته ڤرماخت في فترة ما كمسكن ألم ميداني. تم توفير الدواء بشكل واضح لتوفير ما يشير إليه تطبيق براءة الاختراع وما تم إضافته على علبة الدواء: "تسكين عميق جدًا ونشوة عميقة ومكثفة" بالإضافة إلى استخدامه للتهدئة وفقدان الذاكرة التقدمية المفيد في العمليات الجراحية وإصابات ساحات القتال. ويُزعم حتى الأوكسي‌كودون قد أختير ليكون مادة أساسية لهذا المنتج بدلاً من المورفين والهيدرومورفون والهيدروكودون بسبب مضادات الأوكسي‌كودون التي تحتوي على عناصر موضوعية في آثارها الجانبية الشبيهة بالكوكانيين.

أثناء العملية هيملر كان الأسرى المرتدين الزي العسكري الپولندي قد تم حقنهم بجرعات عالية من السكوفدال (الأوكسي‌كودون) أثناء الحادث في 1 سبتمبر 1939 مما كان فاتحة للحرب العالمية الثانية.

ورد في الملاحظات الشخصية لطبيب أدولف هتلر، د. تيودور مورل، حتى هتلر قد حُقن عدة مرات "بالأوكودال" (أوكسي‌كودون) والسكوفدال، وكذلك الدولانتين (الپثيدين) والكودايين، والمورفين بدرجة أقل؛ ولم يكن من الممكن الحصول على الأوكسي‌كودون بعد أواخر يناير 1945 وكان من المرجح حتى هتلر قد عانى من أعراض انسحاب قوية. الأوكودال، الديكوديد (الهيدروكودون)، الكوكايين، والمتا-أمفتامين بكميات مختلفة كان أساس الأدوية الحربية الذي أجرى عليه النازيون اختبارات عام 1944؛ التاسع في سلسلة الهجريبات التسعة، المسمى D IX (الدواء رقم 9)، الذي يحتوي على ثلاثة ملگ متا-أمفيتامين،خمسة ملگ كوكايين، و5 ملگ أوكودال، أُعطي لصغار القباطنة بجرعات كارثية مما أدى إلى إنهاء برنامج الأدوية الحربية. احتجز الأمريكان هرمان گورنگ ومعه آلاف الجرعات من الأوكسي‌كودون بالإضافة إلى كمية ضخمة من داي‌هدروكوكايين في اثنين من الحقائب الضخمة.

في أوائل السبعينيات، صنفت الحكومة الأمريكية الأوكسي‌كودون كأحد أدوية الجدول الثاني.

پوردوفارما - شركة خاصة مقرها ستامفورد، كنتيكت، طورت الأوكسي‌كونتين OxyContin، مسكن ألم يصرف بوصفة طبية. عند طرحه عام 1995، كان الأوكسي‌كونتين بمثابة خرقاً طبياً، مخدر ممتدى المفعول يساعد السقمى الذين يعانون من الآلام المتوسطة إلى الشديدة. حقق الدواء نجاحاً كبيراً، وحقق مكاسب لپوردوتُقدر بحوالي 35 بليون دولار.

المجتمع والثقافة

تعاطيه كمخدر

الآثار

الأوكسي‌كودون، كما هوالحال مع المسكنات الأفيونية الأخرى، يميل إلى تحفيز مشاعر البهجة، الاسترخاء ويقلل من القلق لمن يستخدمونه بشكل عرضي. هذه الآثار قد تعجله من أكثر الأدوية المستخدمة كمخدر في الولايات المتحدة.

التدابير الوقائية

في أغسطس 2010، أعادت پوردوفارما هجريب خط أوكسي‌كودون طويل المفعول، الذي يسوق تحت اسم أوكسي‌كونتين، باستخدام الپوليمر إنتاك، كي تجعل سحق الأقراص أوتذوبيها في الماء أمراً صعباً، الكيفية التي يستخدمها متعاطي الأوكسي‌كودون كمخدر. اعتمدت إدارة الغذاء والدواء الإصدار الجديد من أقراص أوكسي‌كودون في أبريل.

تصنع فايزر هجريبة من الأوكسي‌كودون قصير المفعول، يسوق تحت اسم أوكسكتا Oxecta، والذي يحتوي على مكونات غير فعالة، يشار إليها بالتقنية المقاومة للعبث. وهي لاتعيق الاستخدمات السيء للدواء عن طريق الفم. الهجريبة الجديدة المعتمدة من إدارة الغذاء والدواء في الولايات المتحدة في يونيو2011 تجعل عملية السحق، المضغ، الإستنشاق أوالحقن غير عملية حيث يؤدي ذلك إلى تغير الخصائص الكيميائية للدواء.

الولايات المتحدة

في الولايات المتحدة، يتعاطى الأدوية الأفيونية أكثر من 12 مليون شخص. عام 2010، كان عدد الوفيات المرتبطة بالجرعات الزائدة من الأدوية الأفيونية، مع أدوية أخرى مثل البنزوديانزپينات والمشروبات الكحولية، 16.652 شخص. في سبتمبر 2013، أصدرت إدارة الغذاء والدواء إرشادات مصنفة جديدة للأدوية الأفيونية طويلة وقصيرة المفعول مطالبة المصنعين بإزالة جملة "الألم المتوسط" كمؤشر للاستخدام، وبدلاً من ذلك ذكر حتى الدواء يوصف للحالات التي تعاني من "ألم شديد بالقدر الذي يحتاج إلى علاج يومي على مدار الساعة، وطويل المدى بالعلاج الأفيوني." لن يمنع وضع العلامات المحدّثة الأطباء من وصف المواد الأفيونية لحالات الآلام المتوسطة، حسب الحاجة.

يعتبر الأوكسي‌كودون الدواء الأفيوني الأكثر انتشاراً بين متعاطي المخدرات في أمريكا. حسب تقديرات وزارة الصحة والخدمات الإنسانية الأمريكية فهناك ما يقارب 11 مليون إنسان في الولايات المتحدة سنوياً يستخدمون الأوكسي‌كودون بطريقة غير طبية. عام 2007، استقبلت أقسام الطواري حوالي 42.800 حالة بسبب "حوادث" مرتبطة بالأوكسي‌كودون. قد يتم تعاطي الأوكسي‌كودون فموياً أويبلغ عن طريق النفخ؛ أوعن طريق الحقن في الوريد، أواستنشاق البخار المسخن. في 2008، تسبب استخدام لأوكسي‌كودون والهيدروكودون في وفات 14.800 شخص. كانت بعض الحالات بسبب جرعات زائدة من مادة الاسيتامينوفين، مما أدى إلى تلف مميت في الكبد.

دفعت عملية إعادة هجريب الأوكسي‌كودون بشكله الجديد، الغير قابل للتعاطي، بعض المتعاطين إلى استبداله بالهيروين، لرخص ثمنه وسهولة الحصول عليه.

نادىوى قضائية

في أكتوبر 2017، نشرت ذا نيويوركر سيرة عن مورتيمر ساكلر وپوردوفارما حول علاقاتهما بإنتاج واحتكار أسواق الأوكسي‌كودون. يربط الموضوع بين الممارسات التجارية لريموند وآرثر ساكلر وظهور الترويج الصيدلاني المباشر وفي النهاية ظهور الإدمان على الأوكسي‌كودون في الولايات المتحدة. تشير الموضوعة إلى تحمل ساكلر بعض المسئولية عن أزمة الأفيونيات في الولايات المتحدة. عام 2019، نشرت نيويورز تايمز منطقة تؤكد حتى ساكلر أبلغ موظفي الشركة عام 2008 "بقياس آدائنا من خلال قوة الوصفات الطبية، اعط التقديرات الأعلى للقوى الأعلى".، أي أنه حدثا زاد وصفات صرف الأوكسي‌كودون زاد نجاح وقوة الشركة. تم التحقق من ذلك بوثائق مرتبطة بدعوى أقامها النائبة العامة في ولاية ماساتشوستس، مورا هيلي، والتي تزعم حتى پوردوفارما وأفراد "عائلة ساكلر على فهم بأن تناول السقمى لجرعات عالية من الأوكسي‌كودون لفترات طويلة يزيد من مخاطر الآثار الجانبية، والتي تتضمن الإدمان".

المصادر

^ O'Neil, Maryadele J., ed. (2006). The Merck index (14 ed.). Whitehouse Station, NJ: Merck & Co. ISBN .
^ "Roxicodone, OxyContin (oxycodone) dosing, indications, interactions, adverse effects, and more". Medscape Reference. WebMD. Retrieved 8 April 2014.
^ Jennifer A. Elliott; Howard S. Smith (19 April 2016). . CRC Press. pp. 82–. ISBN .
^ خطأ استشهاد: وسم <ref> غير سليم؛ لا نص تم توفيره للمراجع المسماة SmithPassik2008
^ Richard A. McPherson; Matthew R. Pincus (31 March 2016). . Elsevier Health Sciences. pp. 336–. ISBN .
^ Kalso E (2005). "Oxycodone". Journal of Pain and Symptom Management. 29 (5S): S47–S56. doi:10.1016/j.jpainsymman.2005.01.010. PMID 15907646.
^ "Oxycodone Monograph for Professionals". Drugs.com (in الإنجليزية). AHFS. Retrieved 28 December 2018.
^ اوكسيكودون، وب طبيب
^ British national formulary : BNF 74 (74 ed.). British Medical Association. 2017. p. 442. ISBN .
^ Nicholas J Talley; Brad Frankum; David Currow (10 February 2015). . Elsevier Health Sciences. pp. 491–. ISBN .
^ "Stanford School of Medicine, Palliative Care, Opioid Conversion / Equivalency Table". 2013-04-20.
^ Sneader W (2005). Drug discovery: a history. Hoboken, NJ: Wiley. p. 119. ISBN .
^ "NADAC as of 2018-12-19". Centers for Medicare and Medicaid Services (in الإنجليزية). Retrieved 22 December 2018.
^ "The Top 300 of 2019". clincalc.com. Retrieved 22 December 2018.
^ Pergolizzi JV, Jr; Taylor R, Jr; LeQuang, JA; Raffa, RB (2018). "Managing severe pain and abuse potential: the potential impact of a new abuse-deterrent formulation oxycodone/naltrexone extended-release product". Journal of Pain Research. 11: 301–311. doi:10.2147/JPR.S127602. PMC 5810535. PMID 29445297.
^ Dart, RC; Iwanicki, JL; Dasgupta, N; Cicero, TJ; Schnoll, SH (2017). "Do abuse deterrent opioid formulations work?". Journal of Opioid Management. 13 (6): 365–378. doi:10.5055/jom.2017.0415. PMID 29308584.
^ Riley J, Eisenberg E, Müller-Schwefe G, Drewes AM, Arendt-Nielsen L (2008). "Oxycodone: a review of its use in the management of pain". Curr Med Res Opin. 24 (1): 175–192. doi:10.1185/030079908X253708. PMID 18039433.
^ Biancofiore G (September 2006). "Oxycodone controlled release in cancer pain management". Ther Clin Risk Manag. 2 (3): 229–34. doi:10.2147/tcrm.2006.2.3.229. PMC 1936259. PMID 18360598.
^ خطأ استشهاد: وسم <ref> غير سليم؛ لا نص تم توفيره للمراجع المسماة sunshine1996
^ Biancofiore G (September 2006). "Oxycodone controlled release in cancer pain management". Therapeutics and Clinical Risk Management. 2 (3): 229–34. doi:10.2147/tcrm.2006.2.3.229. PMC 1936259. PMID 18360598.
^ Hanks GW, Conno F, Cherny N, Hanna M, Kalso E, McQuay HJ, Mercadante S, Meynadier J, Poulain P, Ripamonti C, Radbruch L, Casas JR, Sawe J, Twycross RG, Ventafridda V (March 2001). "Morphine and alternative opioids in cancer pain: the EAPC recommendations". Br. J. Cancer. 84 (5): 587–93. doi:10.1054/bjoc.2001.1680. PMC 2363790. PMID 11237376.
^ "FDA approves OxyContin for kids 11 to 16". www.msn.com. Retrieved 11 February 2018.
^ Harry J. Gould, III, MD, PhD (11 December 2006). . Demos Medical Publishing. pp. 71–. ISBN .CS1 maint: multiple names: authors list (link)
^ Keith Graves (29 September 2015). . LawTech Publishing Group. pp. 99–. ISBN .
^ Linda Skidmore-Roth (16 July 2015). . Elsevier Health Sciences. pp. 789–. ISBN .
^ "accessdata.fda.gov" (PDF). Retrieved 11 February 2018.
^ Raymond S. Sinatra; Oscar A. de Leon-Cassasola (27 April 2009). . Cambridge University Press. pp. 198–. ISBN .
^ Peter S. Staats; Sanford M. Silverman (28 May 2016). . Springer. pp. 172–. ISBN .
^ "FDA Approves Troxyca® ER (Oxycodone Hydrochloride and Naltrexone Hydrochloride) Extended-release Capsules CII with Abuse-deterrent Properties for the Management of Pain". 19 August 2016.
^ Mellar P. Davis (28 May 2009). . OUP Oxford. pp. 155–158. ISBN .
^ Karen Forbes (29 November 2007). . OUP Oxford. pp. 64–65. ISBN .
^ Helen Bradbury; Barry Strickland Hodge (8 November 2013). . SAGE Publications. pp. 93–. ISBN .
^ American Society of Health-System Pharmacists (2009-03-23). "Oxycodone". U.S. National Library of Medicine, MedlinePlus. Retrieved 2009-03-27.
^ خطأ استشهاد: وسم <ref> غير سليم؛ لا نص تم توفيره للمراجع المسماة FitzgibbonLoeser2012
^ "Oxycodone Side Effects". Drugs.com. Retrieved 22 May 2013.
^ خطأ استشهاد: وسم <ref> غير سليم؛ لا نص تم توفيره للمراجع المسماة OxyContinInsertUS
^ Ordóñez Gallego, A; González Barón, M; Espinosa Arranz, E (May 2007). "Oxycodone: a pharmacological and clinical review". Clinical & translational oncology : official publication of the Federation of Spanish Oncology Societies and of the National Cancer Institute of Mexico. 9 (5): 298–307. PMID 17525040. |access-date= requires |url= (help)
^ Simpson K, et al. (December 2008). "Fixed-ratio combination oxycodone/naloxone compared with oxycodone alone for the relief of opioid-induced constipation in moderate-to-severe noncancer pain". Curr Med Res Opin. 24 (12): 3503–3512. doi:10.1185/03007990802584454. PMID 19032132.
^ "Oxycodone". Center for Substance Abuse Research. 2005-05-02. Retrieved 2009-03-25.
^ Rao R, Desai NS (June 2002). "OxyContin and neonatal abstinence syndrome" (PDF). J Perinatol. 22 (4): 324–5. doi:10.1038/sj.jp.7210744. PMID 12032797. Retrieved 2009-03-25.
^ Brennan MJ (2013). "The effect of opioid therapy on endocrine function". The American Journal of Medicine. 126 (3 Suppl 1): S12–8. doi:10.1016/j.amjmed.2012.12.001. PMID 23414717.
^ "Drugs Most Frequently Involved in Drug Overdose Deaths: United States, 2011–2016" (PDF). CDC. 12 December 2018. Retrieved 21 December 2018.
^ Ntranos, Achilles; Shoirah, Hazem; Dhamoon, Mandip S.; Hahn, David; Naidich, Thomas P.; Shin, Susan (2017). "Clinical Reasoning: A young woman with respiratory failure, hearing loss, and paraplegia". Neurology (in الإنجليزية). 88 (10): e78–e84. doi:10.1212/WNL.0000000000003684. PMID 28265044. Retrieved 2017-03-09.
^ Nieminen, Tuija H.; Hagelberg, Nora M.; Saari, Teijo I.; Neuvonen, Mikko; Neuvonen, Pertti J.; Laine, Kari; Olkkola, Klaus T. (2010). "Oxycodone concentrations are greatly increased by the concomitant use of ritonavir or lopinavir/ritonavir". European Journal of Clinical Pharmacology. 66 (10): 977–985. doi:10.1007/s00228-010-0879-1. ISSN 0031-6970. PMID 20697700.
^ Nieminen, Tuija H.; Hagelberg, Nora M.; Saari, Teijo I.; Pertovaara, Antti; Neuvonen, Mikko; Laine, Kari; Neuvonen, Pertti J.; Olkkola, Klaus T. (2009). "Rifampin Greatly Reduces the Plasma Concentrations of Intravenous and Oral Oxycodone". Anesthesiology. 110 (6): 1371–1378. doi:10.1097/ALN.0b013e31819faa54. ISSN 0003-3022. PMID 19417618.
^ Pon, PharmD, Doreen; Hwang, PharmD Candidate, Joon; Lo, PharmD Candidate, Teresa; Van Zyl, MD, FACEP, Carin (2015). "Case study. Decreased responsiveness to oxycodone: A case of a pharmacokinetic drug interaction?". Journal of Opioid Management. 11 (4): 357–361. doi:10.5055/jom.2015.0284. ISSN 1551-7489. PMID 26312962.CS1 maint: multiple names: authors list (link)
^ Kalso, Eija (2005). "Oxycodone". Journal of Pain and Symptom Management. 29 (5): 47–56. doi:10.1016/j.jpainsymman.2005.01.010. ISSN 0885-3924. PMID 15907646.
^ Corbett, A. D.; Paterson, S. J.; Kosterlitz, H. W. (1993). Opioids. Handbook of Experimental Pharmacology. 104 / 1. pp. 645–679. doi:10.1007/978-3-642-77460-7_26. ISBN . ISSN 0171-2004.
^ King (25 October 2010). . Jones & Bartlett Publishers. pp. 332–. ISBN .
^ David H. Chestnut; Cynthia A Wong; Lawrence C Tsen; Warwick D Ngan Kee, Yaakov Beilin, Jill Mhyre (28 February 2014). . Elsevier Health Sciences. pp. 611–. ISBN .CS1 maint: multiple names: authors list (link)
^ Adriana P. Tiziani (1 June 2013). . Elsevier Health Sciences. pp. 933–. ISBN .
^ خطأ استشهاد: وسم <ref> غير سليم؛ لا نص تم توفيره للمراجع المسماة Preedy2016
^ خطأ استشهاد: وسم <ref> غير سليم؛ لا نص تم توفيره للمراجع المسماة AHFS
^ "Why do pollinators become 'sluggish'? Nectar chemical constituents from Epipactis helleborine L. Crantz Orchidaceae". Applied Ecology & Environmental Research. 2005;3(2):29-38. Jakubska A, Przado D, Steininger M, Aniol-Kwiatkowska A, Kadej M.
^ Baselt, R. (2017) Disposition of Toxic Drugs and Chemicals in Man, 11th edition, Biomedical Publications, Foster City, CA, pp. 1604–1607.
^ Sunshine A, Olson NZ, Colon A, Rivera J, Kaiko RF, Fitzmartin RD, Reder RF, Goldenheim PD (July 1996). "Analgesic efficacy of controlled-release oxycodone in postoperative pain". J Clin Pharmacol. 36 (7): 595–603. doi:10.1002/j.1552-4604.1996.tb04223.x. PMID 8844441. ^[]
^ Defalque, Ray; Wright, Amos (October 2003). "Schophedal (SEE) Was it a Fad or a Miracle Drug?". Bulletin of Anesthesia History. 21 (4): 12–14. doi:10.1016/S1522-8649(03)50051-8.
^ William S Burroughs 1952 letter to Allen Ginsburg concerning Eukodal, in Collected Correspondance, pp 141-2
^ Merck 1930 package insert for Skophedal (German)
^ Breitenbach, Dagmar (9 September 2015). "A fresh light on the Nazis' wartime drug addiction". Deutsche Welle. Retrieved 2016-04-24.
^ Blitzed: Drugs In The Third Reich, Normal Ohler, 2017, pp 194 et seq
^ Ohler, pp 194
^ Ohler, pp 206
^ Dihydrocodeine
^ Keefe, Patrick Radden (23 October 2017). "The Family That Built an Empire of Pain". Retrieved 11 February 2018 – via www.newyorker.com.
^ "OxyContin: Pain Relief vs. Abuse". Retrieved 11 February 2018.
^ "Topعشرة Most Commonly Abused Prescription Medications". 28 April 2014. Retrieved 11 February 2018.
^ Staff (2010). "New Abuse Deterrent Formulation Technology for Immediate-Release Opiods" (PDF). Grünenthal Group. Grünenthal Group Worldwide. Archived from the original (PDF) on 2015-12-22. Retrieved December 15, 2015.
^ Diep, Francie (May 13, 2013). "How Do You Make a Painkiller Addiction-Proof". Popular Science. Bonnier Corporation. Missing or empty |url= (help)
^ Coplan, Paul (2012). "Findings from Purdue’s Post-Marketing Epidemiology Studies of Reformulated OxyContin’s Effects" in NASCSA 2012 Conference..
^ "Press Announcements; FDA approves abuse-deterrent labeling for reformulated OxyContin". US Government – FDA. Retrieved 23 May 2013.
^ no byline.-->. "Pfizer and Acura Announce FDA Approval of Oxectatm (Oxycodone HCL, USP) CII". Pfizer News and Media. Pfizer Inc. Retrieved December 15, 2015.
^ Fiore, Kristina (June 20, 2011). "FDA Okays New Abuse-Resistant Opioid". MedPage Today. MedPage Today. Retrieved December 15, 2015.
^ Girioin, Lisa; Haely, Melissa (11 September 2013). "FDA to require stricter labeling for pain drugs". Los Angeles Times. pp. A1 and A9.
^ "Drug Overdose in the United States: Fact Sheet". Centers for Disease Control. Retrieved 12 September 2013.
^ "ER/LA Opioid Analgesic Class Labeling Changes and Postmarket Requirements" (PDF). FDA. Retrieved 12 September 2013.
^ Now a counselor, she went from stoned to straight, San Francisco Chronicle, November 2. 2015.
^ "Oxycontin and Addiction". consumer.healthday.com. Retrieved 2016-04-24.
^ Policy Impact: Prescription Pain Killer Overdoses Centers for Disease Control and Prevention. Retrieved 24 December 2013.
^ Reformulated OxyContin reduces abuse but many addicts have switched to heroin, The Pharmaceutical Journal, 16 March 2015.
^ خطأ استشهاد: وسم <ref> غير سليم؛ لا نص تم توفيره للمراجع المسماة eop
^ Keefe, Patrick Radden (23 October 2017). "The Family That Built an Empire of Pain". The New Yorker. ISSN 0028-792X. Retrieved 18 November 2017.
^ Meier, Barry (2019-01-31). "Sackler Scion's Email Reveals Push for High-Dose OxyContin, New Lawsuit Disclosures Claim". The New York Times (in الإنجليزية). ISSN 0362-4331. Retrieved 2019-02-03.

قراءات إضافية

Coluzzi, F. & Mattia, C. (July–August 2005). "Oxycodone. Pharmacological profile and clinical data in chronic pain management" (PDF). Minerva Anestesiol. 71 (7–8): 451–60. PMID 16012419. Archived from the original (PDF) on March 9, 2006. CS1 maint: uses authors parameter (link)

[MerckIndex-1] O'Neil, Maryadele J., ed. (2006). The Merck index (14 ed.). Whitehouse Station, NJ: Merck & Co. ISBN .

[MSR-2] "Roxicodone, OxyContin (oxycodone) dosing, indications, interactions, adverse effects, and more". Medscape Reference. WebMD. Retrieved 8 April 2014.

[ElliottSmith2016-3] Jennifer A. Elliott; Howard S. Smith (19 April 2016). . CRC Press. pp. 82–. ISBN .

[SmithPassik2008-4] خطأ استشهاد: وسم <ref> غير سليم؛ لا نص تم توفيره للمراجع المسماة SmithPassik2008

[McPhersonPincus2016-5] Richard A. McPherson; Matthew R. Pincus (31 March 2016). . Elsevier Health Sciences. pp. 336–. ISBN .

[Kalso-6] Kalso E (2005). "Oxycodone". Journal of Pain and Symptom Management. 29 (5S): S47–S56. doi:10.1016/j.jpainsymman.2005.01.010. PMID 15907646.

[AHFS2018-7] "Oxycodone Monograph for Professionals". Drugs.com (in الإنجليزية). AHFS. Retrieved 28 December 2018.

[8] اوكسيكودون، وب طبيب

[BNF74-9] British national formulary : BNF 74 (74 ed.). British Medical Association. 2017. p. 442. ISBN .

[TalleyFrankum2015-10] Nicholas J Talley; Brad Frankum; David Currow (10 February 2015). . Elsevier Health Sciences. pp. 491–. ISBN .

[11] "Stanford School of Medicine, Palliative Care, Opioid Conversion / Equivalency Table". 2013-04-20.

[Oxysynthesis2005-12] Sneader W (2005). Drug discovery: a history. Hoboken, NJ: Wiley. p. 119. ISBN .

[13] "NADAC as of 2018-12-19". Centers for Medicare and Medicaid Services (in الإنجليزية). Retrieved 22 December 2018.

[14] "The Top 300 of 2019". clincalc.com. Retrieved 22 December 2018.

[Per2018-15] Pergolizzi JV, Jr; Taylor R, Jr; LeQuang, JA; Raffa, RB (2018). "Managing severe pain and abuse potential: the potential impact of a new abuse-deterrent formulation oxycodone/naltrexone extended-release product". Journal of Pain Research. 11: 301–311. doi:10.2147/JPR.S127602. PMC 5810535. PMID 29445297.

[16] Dart, RC; Iwanicki, JL; Dasgupta, N; Cicero, TJ; Schnoll, SH (2017). "Do abuse deterrent opioid formulations work?". Journal of Opioid Management. 13 (6): 365–378. doi:10.5055/jom.2017.0415. PMID 29308584.

[Riley2008-17] Riley J, Eisenberg E, Müller-Schwefe G, Drewes AM, Arendt-Nielsen L (2008). "Oxycodone: a review of its use in the management of pain". Curr Med Res Opin. 24 (1): 175–192. doi:10.1185/030079908X253708. PMID 18039433.

[18] Biancofiore G (September 2006). "Oxycodone controlled release in cancer pain management". Ther Clin Risk Manag. 2 (3): 229–34. doi:10.2147/tcrm.2006.2.3.229. PMC 1936259. PMID 18360598.

[sunshine1996-19] خطأ استشهاد: وسم <ref> غير سليم؛ لا نص تم توفيره للمراجع المسماة sunshine1996

[20] Biancofiore G (September 2006). "Oxycodone controlled release in cancer pain management". Therapeutics and Clinical Risk Management. 2 (3): 229–34. doi:10.2147/tcrm.2006.2.3.229. PMC 1936259. PMID 18360598.

[pmid11237376-21] Hanks GW, Conno F, Cherny N, Hanna M, Kalso E, McQuay HJ, Mercadante S, Meynadier J, Poulain P, Ripamonti C, Radbruch L, Casas JR, Sawe J, Twycross RG, Ventafridda V (March 2001). "Morphine and alternative opioids in cancer pain: the EAPC recommendations". Br. J. Cancer. 84 (5): 587–93. doi:10.1054/bjoc.2001.1680. PMC 2363790. PMID 11237376.

[22] "FDA approves OxyContin for kids 11 to 16". www.msn.com. Retrieved 11 February 2018.

[PhD2006-23] Harry J. Gould, III, MD, PhD (11 December 2006). . Demos Medical Publishing. pp. 71–. ISBN .CS1 maint: multiple names: authors list (link)

[Graves2015-24] Keith Graves (29 September 2015). . LawTech Publishing Group. pp. 99–. ISBN .

[Skidmore-Roth2015-25] Linda Skidmore-Roth (16 July 2015). . Elsevier Health Sciences. pp. 789–. ISBN .

[26] "accessdata.fda.gov" (PDF). Retrieved 11 February 2018.

[SinatraLeon-Cassasola2009-27] Raymond S. Sinatra; Oscar A. de Leon-Cassasola (27 April 2009). . Cambridge University Press. pp. 198–. ISBN .

[StaatsSilverman2016-28] Peter S. Staats; Sanford M. Silverman (28 May 2016). . Springer. pp. 172–. ISBN .

[Pfizer2018-29] "FDA Approves Troxyca® ER (Oxycodone Hydrochloride and Naltrexone Hydrochloride) Extended-release Capsules CII with Abuse-deterrent Properties for the Management of Pain". 19 August 2016.

[Davis2009-30] Mellar P. Davis (28 May 2009). . OUP Oxford. pp. 155–158. ISBN .

[Forbes2007-31] Karen Forbes (29 November 2007). . OUP Oxford. pp. 64–65. ISBN .

[BradburyHodge2013-32] Helen Bradbury; Barry Strickland Hodge (8 November 2013). . SAGE Publications. pp. 93–. ISBN .

[33] American Society of Health-System Pharmacists (2009-03-23). "Oxycodone". U.S. National Library of Medicine, MedlinePlus. Retrieved 2009-03-27.

[FitzgibbonLoeser2012-34] خطأ استشهاد: وسم <ref> غير سليم؛ لا نص تم توفيره للمراجع المسماة FitzgibbonLoeser2012

[drugscomSE-35] "Oxycodone Side Effects". Drugs.com. Retrieved 22 May 2013.

[OxyContinInsertUS-36] خطأ استشهاد: وسم <ref> غير سليم؛ لا نص تم توفيره للمراجع المسماة OxyContinInsertUS

[37] Ordóñez Gallego, A; González Barón, M; Espinosa Arranz, E (May 2007). "Oxycodone: a pharmacological and clinical review". Clinical & translational oncology : official publication of the Federation of Spanish Oncology Societies and of the National Cancer Institute of Mexico. 9 (5): 298–307. PMID 17525040. |access-date= requires |url= (help)

[38] Simpson K, et al. (December 2008). "Fixed-ratio combination oxycodone/naloxone compared with oxycodone alone for the relief of opioid-induced constipation in moderate-to-severe noncancer pain". Curr Med Res Opin. 24 (12): 3503–3512. doi:10.1185/03007990802584454. PMID 19032132.

[CESAR2005-39] "Oxycodone". Center for Substance Abuse Research. 2005-05-02. Retrieved 2009-03-25.

[40] Rao R, Desai NS (June 2002). "OxyContin and neonatal abstinence syndrome" (PDF). J Perinatol. 22 (4): 324–5. doi:10.1038/sj.jp.7210744. PMID 12032797. Retrieved 2009-03-25.

[pmid23414717-41] Brennan MJ (2013). "The effect of opioid therapy on endocrine function". The American Journal of Medicine. 126 (3 Suppl 1): S12–8. doi:10.1016/j.amjmed.2012.12.001. PMID 23414717.

[CDC2018Death-42] "Drugs Most Frequently Involved in Drug Overdose Deaths: United States, 2011–2016" (PDF). CDC. 12 December 2018. Retrieved 21 December 2018.

[43] Ntranos, Achilles; Shoirah, Hazem; Dhamoon, Mandip S.; Hahn, David; Naidich, Thomas P.; Shin, Susan (2017). "Clinical Reasoning: A young woman with respiratory failure, hearing loss, and paraplegia". Neurology (in الإنجليزية). 88 (10): e78–e84. doi:10.1212/WNL.0000000000003684. PMID 28265044. Retrieved 2017-03-09.

[NieminenHagelberg2010-44] Nieminen, Tuija H.; Hagelberg, Nora M.; Saari, Teijo I.; Neuvonen, Mikko; Neuvonen, Pertti J.; Laine, Kari; Olkkola, Klaus T. (2010). "Oxycodone concentrations are greatly increased by the concomitant use of ritonavir or lopinavir/ritonavir". European Journal of Clinical Pharmacology. 66 (10): 977–985. doi:10.1007/s00228-010-0879-1. ISSN 0031-6970. PMID 20697700.

[NieminenHagelberg2009-45] Nieminen, Tuija H.; Hagelberg, Nora M.; Saari, Teijo I.; Pertovaara, Antti; Neuvonen, Mikko; Laine, Kari; Neuvonen, Pertti J.; Olkkola, Klaus T. (2009). "Rifampin Greatly Reduces the Plasma Concentrations of Intravenous and Oral Oxycodone". Anesthesiology. 110 (6): 1371–1378. doi:10.1097/ALN.0b013e31819faa54. ISSN 0003-3022. PMID 19417618.

[Pon.2C_PharmDHwang.2C_PharmD_Candidate2015-46] Pon, PharmD, Doreen; Hwang, PharmD Candidate, Joon; Lo, PharmD Candidate, Teresa; Van Zyl, MD, FACEP, Carin (2015). "Case study. Decreased responsiveness to oxycodone: A case of a pharmacokinetic drug interaction?". Journal of Opioid Management. 11 (4): 357–361. doi:10.5055/jom.2015.0284. ISSN 1551-7489. PMID 26312962.CS1 maint: multiple names: authors list (link)

[Kalso2005-47] Kalso, Eija (2005). "Oxycodone". Journal of Pain and Symptom Management. 29 (5): 47–56. doi:10.1016/j.jpainsymman.2005.01.010. ISSN 0885-3924. PMID 15907646.

[CorbettPaterson1993-48] Corbett, A. D.; Paterson, S. J.; Kosterlitz, H. W. (1993). Opioids. Handbook of Experimental Pharmacology. 104 / 1. pp. 645–679. doi:10.1007/978-3-642-77460-7_26. ISBN . ISSN 0171-2004.

[King2010-49] King (25 October 2010). . Jones & Bartlett Publishers. pp. 332–. ISBN .

[ChestnutWong2014-50] David H. Chestnut; Cynthia A Wong; Lawrence C Tsen; Warwick D Ngan Kee, Yaakov Beilin, Jill Mhyre (28 February 2014). . Elsevier Health Sciences. pp. 611–. ISBN .CS1 maint: multiple names: authors list (link)

[Tiziani2013-51] Adriana P. Tiziani (1 June 2013). . Elsevier Health Sciences. pp. 933–. ISBN .

[Preedy2016-52] خطأ استشهاد: وسم <ref> غير سليم؛ لا نص تم توفيره للمراجع المسماة Preedy2016

[AHFS-53] خطأ استشهاد: وسم <ref> غير سليم؛ لا نص تم توفيره للمراجع المسماة AHFS

[54] "Why do pollinators become 'sluggish'? Nectar chemical constituents from Epipactis helleborine L. Crantz Orchidaceae". Applied Ecology & Environmental Research. 2005;3(2):29-38. Jakubska A, Przado D, Steininger M, Aniol-Kwiatkowska A, Kadej M.

[55] Baselt, R. (2017) Disposition of Toxic Drugs and Chemicals in Man, 11th edition, Biomedical Publications, Foster City, CA, pp. 1604–1607.

[Sunshine-56] Sunshine A, Olson NZ, Colon A, Rivera J, Kaiko RF, Fitzmartin RD, Reder RF, Goldenheim PD (July 1996). "Analgesic efficacy of controlled-release oxycodone in postoperative pain". J Clin Pharmacol. 36 (7): 595–603. doi:10.1002/j.1552-4604.1996.tb04223.x. PMID 8844441. ^[]

[ReferenceA-57] Defalque, Ray; Wright, Amos (October 2003). "Schophedal (SEE) Was it a Fad or a Miracle Drug?". Bulletin of Anesthesia History. 21 (4): 12–14. doi:10.1016/S1522-8649(03)50051-8.

[58] William S Burroughs 1952 letter to Allen Ginsburg concerning Eukodal, in Collected Correspondance, pp 141-2

[59] Merck 1930 package insert for Skophedal (German)

[60] Breitenbach, Dagmar (9 September 2015). "A fresh light on the Nazis' wartime drug addiction". Deutsche Welle. Retrieved 2016-04-24.

[61] Blitzed: Drugs In The Third Reich, Normal Ohler, 2017, pp 194 et seq

[62] Ohler, pp 194

[63] Ohler, pp 206

[64] Dihydrocodeine

[65] Keefe, Patrick Radden (23 October 2017). "The Family That Built an Empire of Pain". Retrieved 11 February 2018 – via www.newyorker.com.

[66] "OxyContin: Pain Relief vs. Abuse". Retrieved 11 February 2018.

[67] "Topعشرة Most Commonly Abused Prescription Medications". 28 April 2014. Retrieved 11 February 2018.

[68] Staff (2010). "New Abuse Deterrent Formulation Technology for Immediate-Release Opiods" (PDF). Grünenthal Group. Grünenthal Group Worldwide. Archived from the original (PDF) on 2015-12-22. Retrieved December 15, 2015.

[69] Diep, Francie (May 13, 2013). "How Do You Make a Painkiller Addiction-Proof". Popular Science. Bonnier Corporation. Missing or empty |url= (help)

[70] Coplan, Paul (2012). "Findings from Purdue’s Post-Marketing Epidemiology Studies of Reformulated OxyContin’s Effects" in NASCSA 2012 Conference..

[71] "Press Announcements; FDA approves abuse-deterrent labeling for reformulated OxyContin". US Government – FDA. Retrieved 23 May 2013.

[72] yline.-->. "Pfizer and Acura Announce FDA Approval of Oxectatm (Oxycodone HCL, USP) CII". Pfizer News and Media. Pfizer Inc. Retrieved December 15, 2015.

[73] Fiore, Kristina (June 20, 2011). "FDA Okays New Abuse-Resistant Opioid". MedPage Today. MedPage Today. Retrieved December 15, 2015.

[Girioin-74] Girioin, Lisa; Haely, Melissa (11 September 2013). "FDA to require stricter labeling for pain drugs". Los Angeles Times. pp. A1 and A9.

[75] "Drug Overdose in the United States: Fact Sheet". Centers for Disease Control. Retrieved 12 September 2013.

[76] "ER/LA Opioid Analgesic Class Labeling Changes and Postmarket Requirements" (PDF). FDA. Retrieved 12 September 2013.

[77] Now a counselor, she went from stoned to straight, San Francisco Chronicle, November 2. 2015.

[78] "Oxycontin and Addiction". consumer.healthday.com. Retrieved 2016-04-24.

[79] Policy Impact: Prescription Pain Killer Overdoses Centers for Disease Control and Prevention. Retrieved 24 December 2013.

[80] Reformulated OxyContin reduces abuse but many addicts have switched to heroin, The Pharmaceutical Journal, 16 March 2015.

[eop-81] خطأ استشهاد: وسم <ref> غير سليم؛ لا نص تم توفيره للمراجع المسماة eop

[NewYorker_Keefe_20171023-82] Keefe, Patrick Radden (23 October 2017). "The Family That Built an Empire of Pain". The New Yorker. ISSN 0028-792X. Retrieved 18 November 2017.

[83] Meier, Barry (2019-01-31). "Sackler Scion's Email Reveals Push for High-Dose OxyContin, New Lawsuit Disclosures Claim". The New York Times (in الإنجليزية). ISSN 0362-4331. Retrieved 2019-02-03.