الإندومورفينات Endomorphins، هي ناقلات عصبية شبه أفيونية طبيعية أساسية لتسكين الألم. الإندومورفينان المعروفان، إندومورفين-1 وإندومورفين-2، هما رباعي پپتيد، يتألف من حمض أميني بتسلسل Tyr-Pro-Trp-Phe وTyr-Pro-Phe-Phe على التوالي. تنطوي هذه التسلسلات إلى بنى رباعية شديدة المجال والألفة لمستقبلات أشباه الأفيونيات-μ، حيث ترتبط به حصرياً وبقوة. عادة ما تحفز رابطة مستقبلات أشباه الأفيونيات -μ الآثار التثبيطية على النشاط العصبوني. داخل الجهاز العصبي المركزي والمحيطي يوجد نشاط مناعي شبيه بالإندومورفين، حيث يظهر حتى الإندومورفين-1 يهجرز في المخ وجذع المخ العلوي، بينما يهجرز الإندومورفين-2 في الحبل الشوكي وجذع المخ السفلي. نظراً لأن الإندومورفين ينشط مستقبلات أشباه الأفيونيات-μ، وهوالمستقبل المستهدف للمورفين ومشتقاته، تتمتع الإندومورفين بإمكانات كبيرة كمسكنات للألم مع انخفاض الآثار الجانبية وخطر الإدمان.

أشباه الأفيونيات والمستقبلات

تنتمي الإندومورفينات لصف الپپتيدات العصبية الشبه أفيونية (الناقلات العصبية الپروتينية). أشباه الأفيوينات هي روابط ترتبط بمستقبلات opium-binding وتتواجد داخلياً واصطناعياً. الأفيونيات داخلية المنشأ تضم الإندورفينات، الإنكفالينات، الدينورفينات، والإندومورفينات.

يسفر نسخ وترجمة جينات تشفير الأفيونيات عن تشكيل بادئات الأفيونيات ما قبل الپپتيدية، التي يتم تعديلها في الشبكة الإندوپلازمية لتصبح بادئات أفيونية propeptide، تُنقل لجهاز گولجي، ومن ثم تُعدل إلى منتج أفيوني. لم يتم تحديد البادئات ما قبل الپپتيدية للإندومورفينات. ولأن البادئات لم تُحدد ولم تتضح الآليات التي تُتنتج المورفينات من خلالها، فإن وضع الإندومورفينات كروابط شبه أفيونية داخلية المنشأ يعتبر وضعاً مؤقتاً.

تنتمي مستقبلات أشباه الأفيونيات إلى عائلة المستقبلات المرتبطة بالپروتين ج، وتضم μ، κ، δ، ومستقبلات nociceptinorphanin-FQ. بينما يؤدي تنشيط مستقبلات الأفيونيات إلى بدء مجموعة متنوعة من الاستجابات، فعادة ما تعمل المواد الأفيونية كعقاقير مسببة للاكتئاب، والتي تستخدم على نطاق واسع وجرى تطويرها كمسكنات للألم. بالإضافة إلى ذلك، فإن خلل الأفيونيات يرتبط بالفصام والتوحد. تُظهر الإندومورفينات انتقائية عالية وتقارب لمستقبلات أشباه الأفيونياتμ-، التي تعمل على تخفيف الألم والتسمم.

الهجريب

الإندومورفين-1 والإندومورفين-2 هما پپيتدات رباعية، تتألف من أربع أحماض أمينية. تسلسل الحمض الأميني للإندومورفين-1 هوTyr-Pro-Trp-Phe، بينما تسلسل الحمض الأميني للإندمورفين-2 هوTyr-Pro-Phe-Phe. تُحدد الأحماض الأمينية المحددة في هذه التسلسلات سلوكي الطي الأحماض الأمينية المحددة في هذه التسلسلات تملي سلوك الطي والسلوك الناتج، أي القدرة على ربط مستقبلات أشباه الأفيونيات-μ، لهذه الجزيئات.

الوظيفة

تحافظ الإندومورفينات على مجموعة متنوعة من الوظائف. ميكانيكياً، ترتبط الإندومورفينات بمستقبلات الپروتين-ج التثبيطية لأشباه الأفيونيات-μ، والتي تعمل على إغلاق قنوات أيون الكاليوم وفتح قنوات أيون الپوتاسيوم في أغشية الخلايا العصبية المرتبطة. القضاء على تدفق الكالسيوم وتسهيل تدفق أيون الپوتاسيوم يمنع الاستقطاب العصبي، ويمنع توليد كمون العمل، ويخفض نشاط نشاط الخلايا العصبية المثيرة. في حالات أخرى، يؤدي ارتباط الإندومورفين إلى الإثارة، حيث يؤدي تنشيطه للفوسفوليباز سي وسيكلاز أدنيل إلى زيادة في هجريز أيون الكالسيوم، وإزالة الاستقطاب الخلوي، وإطلاق النورإپي‌نفرين والسروتونين.

لا تزال الأدوار المحددة للإندومورفينات غير محددة بكل كبير وتعتمد على المسار المعني. تؤثر الأنظمة الشبه أفيونية على العمليات الفسيولوجية للألم، المكافأة، والتوتر. كما تلعب دوراً في الاستجابات المناية ووظائف الجهاز الهضمي، التنفسي، القلبي الوعائي، والغدد الصم.

الهجريز والأثر النهائي لمعظم الناقلات العصبية، وتضم الإندومورفينات، تحدده معدلات التخليق والانحلال. يضم الانحلال انهيار الجزيئات الوظيفية للتشكيلات أوالأجزاء المعطوبة، مما يقلل من النشاط الكلي لنوع الجزيء. الإنزيم، DPP IV، يقسم الإندومورفين إلى أجزاء معطوبة، وبالتالي ينظم نشاط الإندومورفين.

المسقط

تم عزل مسقط نشاط الإندومورفين باستخدام المقايسة المناعية الإشعاعية والكيمياء السيتولوجية المناعية في الجهاز العصبلي للبشر، الجرذان، الفئران، والقردة. قد تتواجد الپپتيدات الرباعية الإندومورفينية في بعض مناطق المخ. في المخ الأوسط، قد يوجد الإندوموفين-1 في الوطاء، المهاد، والجسم المخطط. أما في المخ الانتهائي، يتواجد الإندومورفين-1 في النواة المتكئة والحاجز الجانبي. في المخ الخلفي، فقد اكتشف عدد أكبر من الخلايا العصبونية التفاعلية للإندومورفين-1 مقارنة بالإندومورفين-2. بالتناوب، غالباً ما يوجد الإندومورفين-2 في الحبل الشوكي، خاصة في الأطراف ما قبل المشبكية للعصبونات الواردة في المنطقة القرنية الظاهرية. عُثر على الإندومورفينات متوضعة مع الكالسيتونين بالإضافة للناقل العصبي الناحل للألم، المادة پ. لم يتم العثور على الإندومورفين-1 أو2 في لوزة المخ أوالحـُصين.

التطبيق السريري

بالإضافة للإندومورفينات، تُستهدف مستقبلات أشباه الأفيونيات-μ من قبل المورفين والأفيونيات شبيهة المورفين. إلى غير ذلك، يشكل الإندومورفين آمالاً واعدة كمسكن للألم وبديل للمورفين. كشف التقييم المعملي للإندومورفينات كمسكنات للألم عن سلوك شبيه للمورفين والأفيوينات الأخرى، حيث يؤدي تحمل الدواء إلى الاعتياد والإدمان. أما الآثار الجانبية الأخرى الشائعة للأفيونيات مثل التوسيع الوعائي، ضيق التنفس، الاحتباس البولي، وتطور التفاعلات الهضمية. ومع ذلك، فإن الآثار الجانبية المحفظة للإندومورفينات أثبتت أنها أقل حدة قليلاً من المسكنات المشتقة من المورفين والتي يشيع استخدامها اليوم. بالإضافة إلى ذلك، يحتمل حتى ينتج الإندومورفين تأثيرات مسكنة أكثر قوة من نظيراته المشتقة من المورفين.

على الرغم من أهليتها الصيدلانية، فإن نفاذية الغشاء المنخفضة وقابلية التعرض للتدهور الإنزيمي للاندومورفينات تحد من دمجها في الأدوية. نتيجة لذلك، يتم تحضير نظائر الإندومورفين مما يسمح لها بالإنتنطق عبر الحاجز الدموي الدماغي، ويزيد من استقرارها، ويقلل من آثارها الجانبية. تتضمن تعديلات الإندومورفين المعدلة التي تتعامل مع هذه المشكلات الگلكزة والليپدة. تضيف الگلكزة مجموعات الهيدروكربون لجزيئيات الإندومورفين، مما يسمح لها بالمرور عبر الأغشية من خلال ناقلات الگلوكوز. أما الليپد فتضيف الأحماض الأمينية الدهنية أوالأحماض الدهنية لجزئيات الإندومورفين، مما يزيد من كراهة الماء، ومن ثم، نفاذية الغشاء لهذه الجزئيات.

التاريخ

في 2005 أظهرت الأبحاث المعملية التي تديرها مع فريقها منذ سنوات، خبيرة الأحياء العصبية شوتيما بويكانابومن جامعة مارتن لوثر الألمانية، وجود نوع آخر من المورفين، تنتجه خلايا الجسم البشري أوالحيواني، وقد يحدث علاجاً شافياً لسقم پاركنسون أوالشلل الرعاش، ولأمراض القلب والشرايين وغيرها. وأكدتها لاحقاً أبحاث اختبارية مقارنة أجراها في الولايات المتحدة فريق البروفسور جورج ستيفانومن معهد علوم الأعصاب في نيويورك.

على العكس تماماً من الاعتقاد السائد منذ أكثر من 6000 سنة حتى الآن، فإن المورفين ليس مادة نباتية فقط، بل إذا هذه المادة المهدئة والمخدرة والأقوى مفعولاً، والتي كان السومريون قد اكتشفوها واستخدموها منذ الألفية الرابعة قبل الميلاد، هي أيضاً مادة حيوية خلوية تنتجها ذاتياً أجسام البشر والحيوانات.

وحسب بويكانابو، فإن مفعول الاندومورفين قصير الأجل لأن مكوناته تتحلل خلال دقيقتين، أي قبل حتى تتمكن من الوصول إلى الدماغ، وفي اللقاء يستمر مفعول المورفين ما بين عشرين وستين دقيقة، مما يعطيه الوقت الكافي للوصول إلى المخ والى إظهار مفعوله.

إلى ذلك، كانت أبحاث في الأحياء العصبية قد أظهرت في السبعينات وجود آثار مورفين عادي في أجسام الحيوانات والبشر، لكن الفهماء فسروا ذلك في حينه بأنه ناجم عن بعض المواد الغذائية التي تحتوي عليه، كالحليب بصورة خاصة، غير حتى ذلك التفسير لم يكن مقنعاً للجميع، من أمثال البروفيسورة 'شوتيما' التي ارتأت الشروع في أبحاثه لحسم هذه المسألة· تقول: "تجاه تعدد التفسيرات والآراء، كانت الطريقة الوحيدة لكشف الحقيقة هي في البحث عن آلية إنتاج الاندومورفين داخل خلايا الجسم مباشرة، وهذا تماماً ما عملناه". ولإثبات حتى المورفين الموجود في أجسامنا ليس متأتياً من المواد الغذائية، قامت شوتيما وفريقها بزراعة عينة من الخلايا العصبية البشرية إلى جانب خمس مواد من العناصر المستخدمة في تصنيع المورفين النباتي وذلك بهدف فهم ما إذا كانت تلك العناصر يفترض أن تتخالط مع المورفين الموجود في الخلايا العصبية البشرية.

يشار هنا إلى أنه، من الناحية الكيميائية، تحتوي جميع خلية مورفين نباتي على ذرتين من الأكسجين 18، وهوأكسجين خاص أثقل من الأكسجين العادي· وكما تقول شوتيما: "إن الخلايا الجسمانية لا تنتج سوى كمية ضئيلة جداً من المورفين بحدود بضعة نانوجرام فقط، وهذا ما يوجب استخدام أجهزة خاصة وبالغة الحساسية في الاختبارات، منها مثلاً تقنية التصوير الكروموسومي في الحالة الغازية" وفي محصلة الاختبارات تبين حتى المورفين الذي تنتجه الخلايا المزروعة إلى جانب الأكسجين 18 أثقل من المورفين العادي بأربعة أضعاف، وهذا ما يثبت بصورة حاسمة قدرة الخلايا الحيوانية على إنتاج المورفين.

الباحث الأمريكي البروفيسور'جورج ستيفانوالذي قام باختبارات تأكيدية لاختبارات البروفيسورة شوتيما يقول إنه أصبح ممكناً الآن تخفيف الألم من خلال زيادة كمية المورفين التي ينتجها جسم المريض نفسه، وذلك من خلال حقنه بمادة راتيكلين مثلاً، فإن هذا من شأنه التخلص من العوارض الجانبية التي تتسبب بها غالباً حقن المورفين الصيدلاني، ومن ضيق التنفس الذي قد تتسبب به جرعة زائدة من ذلك المورفين الغريب عن الجسم.

من جهتها، تسعى البروفيسورة شوتيما إلى استخدام هذا الاكتشاف في فهم سقم پاركنسون، تقول: "إن مادة الدوپامين التي يؤدي نقصها إلى ظهور أعراض هذا السقم، هي في الواقع من منتجات المورفين الجسماني، وبالتالي فإن التلاعب في ضبط هذا الإنتاج قد يؤدي إلى الشفاء من سقم پاركنسون".

المصادر