ساكساگلپتن


ساكساگلپتن Saxagliptin
الاسم النظامي (أيوپاك)
الاسم النظامي (أيوپاك)
(1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-amino-2-(3-hydroxy-1-adamantyl)acetyl]-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carbonitrile
المعينات Identifiers
رقم CAS	361442-04-8
كود ATC	A10BH03
PubChem	11243969
بنك العقاقير	DB06335
بيانات كيميائية
الصيغة	₁₈₂₅₃₂
كتلة جزيئية	315.41 g/mol
SMILES	search in eMolecules, PubChem
مرادفات	BMS-477118
بيانات الحركية الدوائية Pharmacokinetic
التوافر الحيوي	~75% (Tmax = 2 h)
رابط بروتيني	ضئيلة
الأيض	الكبد (CYP3A4 وCYP3A5)
عمر النصف	2.5 h (saxagliptin), 3.1 h (الاستقلاب الرئيسي)
اخراج	22% (الصفراء)، 75% (البول)
اعتبارات علاجية
بيانات الترخيص	EU US
فئة السلامة أثناء الحمل	?
الوضع القانوني	POM(المملكة المتحدة) (الولايات المتحدة)
المسارات	عن طريق الفم (أقراص)

الساكساگلپتن saxagliptin، يُباع تحت الاسم التجاري أونگليزا Onglyza، هوتعبير عن خافض للسكر عن طريق الفم (دواء مضاد السكري) من فئة مثبطات پپتيديز-4 ثنائي الپپتيديل. كان التطور المبكر فقط من قبل بريستول مايرز سكويب. في عام 2007 ، انضمت أسترازِنـِكا إلى بريستول-مايرز سكويب للمشاركة في تطوير المركب النهائي والتعاون في ترويج الدواء

في أبريل 2016 ، أضافت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية تحذيرًا بشأن زيادة خطر الإصابة بقصور القلب. وقد استند هذا إلى البيانات الواردة في منطق خلص إلى حتى "تثبيط پپتيديز-4 ثنائي الپپتيديل مع ساكساگلپتن لم يزيد أوينقص معدل الأحداث الإقفارية ، على الرغم من زيادة معدل دخول المستشفى لقصور القلب. على الرغم من حتى ساكساگلپتن يحسن التحكم في نسبة السكر في الدم ، إلا حتى الطرق الأخرى ضرورية للحد من مخاطر القلب الوعائية لدى سقمى السكري."

الاستخدامات الطبية

يستخدم ساكساگلپتن كعلاج وحيد أوبالاشتراك مع أدوية أخرى لعلاج سقم السكري من النمط الثاني. لا يظهر أنه يقلل من خطر النوبات القلبية أوالسكتات الدماغية.يزيد من خطر دخول المستشفى لقصور القلب بنسبة 27٪. مثل مثبطات پپتيديز-4 ثنائي الپپتيديل الأخرى ، لديه قدرة قليلة نسبيًا على خفض نسبة HbA1c ، ويرتبط بانخفاض خطر الإصابة بنقص السكر في الدم نسبيًا ، ولا يسبب زيادة في الوزن..

قام ساكساگلپتن بتحسين مستويات HbA1c (نسبة إلى الدواء الغفل) في تجربة لمدة 24 أسبوعًا لدى الأشخاص المصابين بالنوع الثاني من سقم السكري. كان العلاج المركب مع ساكساگلپتن وميتفورمين أكثر فعالية من ساكساگلپتن أوميتفورمين كعلاج احادي. عندما تم تقييم الفوائد النسبية لزيادة جرعة السلفونيل يوريا أوإضافة ساكساگلپتن في دراسة أجريت على 768 مريضًا ، تبين حتى العلاجات المركبة لها تأثير أكبر بكثير على صوم جلوكوز الدم من زيادة جرعة غيبينكلاميد المختبرة وحدها.

الاثار الجانبية

في أولئك الذين يتناولون السلفونيل يوريا هناك خطر متزايد لنقص گلوكوز الدم..

شوهد ثلاثة ردود عمل جانبية أعلى في ساكساگلپتن لقاء الدواء الغفل. الجدول 1: التفاعلات الجانبية (بغض النظر عن تقييم الباحث للسببية) في التجارب التي يتم التحكم فيها بدواء غفل * تم الإبلاغ عنها في ≥ 5٪ من السقمى الذين عولجوا بـ أونگليزا (أقراص ساكساگلپتن)خمسة مجم وأكثر شيوعًا من السقمى الذين عولجوا بالغفل.

**اعداد السقمي (%)**
	أونگليزا 5 مجم N=882	دواء غفل N=799
عدوى الجهاز التنفسي العلوي	68 (7.7)	61 (7.6)
عدوي المسالك البولية	60 (6.8)	49 (6.1)
صداع	57 (6.5)	47 (5.9)

تضمنخمسة تجارب المتحكم بها بدواء غفل تجربتان للعلاج الأحادي وتجربة واحدة للعلاج المركب الإضافي مع جميع مما يلي: الميتفورمين أوالثيازوليدين‌ديون أوگليبوريد. يوضح الجدول بيانات 24 أسبوعًا بغض النظر عن إنقاذ نسبة السكر في الدم

في فبراير 2012 ، قامت بريستول-مايرز سكويب / أسترازِنـِكا بتوزيع معلومات أمان إضافية حول استخدام ساكساگلپتن في جنوب إفريقيا. يجب تحرير إدراج الحزمة لجنوب أفريقيا. ستشتمل موانع الاستعمال الآن على تاريخ من الحساسية ل ساكساگلپتن (أومثبط پپتيديز-4 ثنائي الپپتيديل آخر) بالإضافة إلى التهاب البنكرياس. تضمنت الأحداث الجانبية التي تم الإبلاغ عنها تلقائيًا في جنوب إفريقيا الحساسية المفرطة والوذمة الوعائية والتهاب البنكرياس الحاد.

في تجربة نتائج القلب الوعائية ، جاز العلاج بساكساگلپتن بزيادة طفيفة في خطر دخول المستشفى بسبب قصور القلب. قد يسبب ساكساگلپتن آلامًا في المفاصل يمكن حتى تكون شديدة ومعيقة. .. في 14 أبريل 2015 ، صوتت لجنة استشارية تابعة لادارة الغذاء والدواء بنسبة 14-1 لصالح إضافة معلومات حول مخاطر قصور القلب إلى تسمية ساكساگلپتن.

التحمل

كان العلاج الأحادي والعلاج المركب مع العوامل الأخرى جيد التحمل بشكل عام في التجارب السريرية..

التهاب وسرطان الپنكرياس

تم اقتراح ارتباط فئة مثبطات پپتيديز-4 ثنائي الپپتيديل مع مشاكل البنكرياس ، استنادًا بشكل أساسي إلى تقارير الحالة المرتبطة بمثبط پپتيديز-4 ثنائي الپپتيديل سيتاگلـِپتين والكثير من محاكيات إنكرتين بما في ذلك إكسيناتيد. أفادت دراسة أجريت عام 2013 لسيتاگلـِپتين المثبط لپپتيديز-4 ثنائي الپپتيديل عن حدوث "تغييرات مقلقة في البنكرياس في الفئران التي يمكن حتى تؤدي إلى سرطان البنكرياس". ذكر منشور فهمي ثاني من نفس المؤلفين زيادة في الآفات ما قبل السرطانية في البنكرياس للمتبرعين بالأعضاء الذين تناولوا مثبطات (پپتيد-1 المشابه للگلوكاگون)GLP-1. استجابة لهذه التقارير ، أجرت جميع من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية ووكالة الأدوية الأوروبية مراجعات مستقلة لجميع البيانات السريرية وماقبل السريرية المتعلقة بالارتباط المحتمل لمثبطات پپتيديز-4 ثنائي الپپتيديل مع سرطان البنكرياس. في رسالة مشهجرة إلى مجلة نيوإنجلاند للأدوية ، ذكرت الوكالات حتى "كلتا الوكالتين تتفقان على حتى التأكيدات المتعلقة بالعلاقة السببية بين الأدوية القائمة على إنكرتين والتهاب البنكرياس أوسرطان البنكرياس ، كما تم التعبير عنه مؤخرًا في المطبوعات الفهمية وفي وسائل الإعلام ، لا تتوافق مع البيانات الحالية. لم تتوصل إدارة الغذاء والدواء وإدارة الأغذية الأمريكية إلى نتيجة نهائية في هذا الوقت فيما يتعلق بمثل هذه العلاقة السببية. على الرغم من حتى إجمالي البيانات التي تمت مراجعتها توفر الاطمئنان ، إلا حتى التهاب البنكرياس سيظل يعتبر خطرًا مرتبطًا بهذه الأدوية حتى تتوفر المزيد من البيانات ؛ تواصل كلتا الوكالتين التحقيق في إشارة الأمان هذه."

وقد حملت نادىوى قضائية يدعي فيها المدعون الذين أصيبوا بسرطان البنكرياس حتى مثبطات پپتيديز-4 ثنائي الپپتيديل أوإنكرتين كان لها دور سببي في تطور سرطاناتهم..

الإنتاج

فهم الصيدلة

يعد ساكساگلپتن جزءًا من فئة من أدوية السكري تسمى مثبطات پپتيديز-4 ثنائي الپپتيديل (DPP-4). پپتيديز-4 ثنائي الپپتيديل هوإنزيم يكسر هرمونات إنكرتين . كمثبط پپتيديز-4 ثنائي الپپتيديل ، يبطئ ساكساگلپتن تفكك هرمونات إنكرتين ، مما يزيد من مستوى هذه الهرمونات في الجسم. هذه الزيادة في هرمونات إنكرتين هي المسؤولة عن الإجراءات المفيدة لساكساگلپتن ، بما في ذلك زيادة إنتاج الإنسولين استجابة للوجبات وخفض معدل تخليق الگلوكوز في الكبد.

يُعتقد حتى دور پپتيديز-4 ثنائي الپپتيديل في تنظيم جلوكوز الدمقد يكون من خلال تدهور عديد الپپتيد المثبط المعدي وتدهور پپتيد-1 مشابه للگلوكاگون..

نظرًا لأن هرمونات إنكرتين أكثر نشاطًا في الاستجابةً لارتفاع مستويات السكر في الدم (وأقل نشاطًافي الاستجابة لانخفاض نسبة السكر في الدم) ، فإن خطر انخفاض السكر في الدم بشكل خطير (نقص السكر في الدم) منخفض مع العلاج الأحادي ساكساگلپتن.

الترخيص

تم تقديم تطبيق دوائي حديث لـ ساكساگلپتن في علاج سقم السكري من النمط الثاني إلى إدارة الغذاء والدواء الأمريكية في يونيو2008. وقد استند إلى برنامج تطوير دوائي معثمانية تجارب عشوائية: دراسة الفترة الاولي جرعتين تتراوح بين (2.5-100 مجم / د) ؛ الفترة السادسة ثلاثة ، تجارب مضبوطة لمدة 24 أسبوعًا مع متابعة إضافية مضبوطة من 12 إلى 42 شهرًا ، مزدوجة التعمية طوال الوقت ؛ وتجربة آلية عمل لمدة 12 أسبوعًا مع فترة متابعة مدتها سنتان. وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على ساكساگلپتن مع اسم العلامة التجارية أونگليزا في 31 يوليو2009. تم ترخيص ساكساگلپتن للاستخدام في جميع أنحاء الاتحاد الأوروبي من قبل وكالة الأدوية الأوروبية في 1 ديسمبر 2009. أعربت شركة بريستول-مايرز سكويب في 27 ديسمبر 2006 حتى شركة اوتسوكا للادوية. منح حقوق حصرية لتطوير وترويج المجمع في اليابان. بموجب اتفاقية الترخيص ، ستكون أوتسوكا مسؤولة عن جميع تكاليف التطوير ، لكن بريستول مايرز سكويب تحتفظ بحقوقها في الترويج لساكساگلپتن مع أوتسوكا في اليابان علاوة على ذلك ، في 11 يناير 2007 تم الإعلان عن حتى بريستول مايرز سكويب وأسترازِنـِكا سيعملان معًا لاستكمال تطوير الدواء وفي الترويج اللاحق.

انظر أيضاً

تطور مثبطات پپتيديز-4 ثنائي الپپتيديل

المصادر

^ Augeri D; et al. (2005). "Discovery and preclinical profile of Saxagliptin (BMS-477118): a highly potent, long-acting, orally active dipeptidyl peptidase IV inhibitor for the treatment of type 2 diabetes". Journal of Medicinal Chemistry. 48 (15): 5025–5037. doi:10.1021/jm050261p. PMID 16033281.
^ "Bristol, Takeda Drugs Offer Alternatives to Januvia (Update2)". Bloomberg. 2008-06-07.
^ "Safety Alerts for Human Medical Products - Diabetes Medications Containing Saxagliptin and Alogliptin: Drug Safety Communication - Risk of Heart Failure". www.fda.gov (in الإنجليزية). Retrieved 7 April 2016.
^ Scirica, BM; Bhatt, DL; Braunwald, E; Steg, PG; Davidson, J; Hirshberg, B; Ohman, P; Frederich, R; Wiviott, SD; Hoffman, EB; Cavender, MA; Udell, JA; Desai, NR; Mosenzon, O; McGuire, DK; Ray, KK; Leiter, LA; Raz, I (Oct 3, 2013). "Saxagliptin and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus" (PDF). The New England Journal of Medicine. 369 (14): 1317–1326. doi:10.1056/nejmoa1307684. hdl:10044/1/40070. PMID 23992601.
^ Ali S; Fonseca V (January 2013). "Saxagliptin overview: special focus on safety and adverse effects". Expert Opin Drug Saf. 12 (1): 103–9. doi:10.1517/14740338.2013.741584. PMID 23137182.
^ Dhillon, S; Weber, J. (2009). "Saxagliptin". Drugs. 69 (15): 2103–2114. doi:10.2165/11201170-000000000-00000. PMID 19791828.
^ "New Drugs: Saxagliptin". Australian Prescriber (34): 89–91. June 2011.
^ Salvo, Francesco; Moore, Nicholas; Arnaud, Mickael; Robinson, Philip; Raschi, Emanuel; De Ponti, Fabrizio; Bégaud, Bernard; Pariente, Antoine (3 May 2016). "Addition of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors to sulphonylureas and risk of hypoglycaemia: systematic review and meta-analysis". BMJ. 353: i2231. doi:10.1136/bmj.i2231. PMC 4854021. PMID 27142267.
^ "Onglyza". RxList. Retrieved 2012-01-31.
^ "DPP-4 Inhibitors for Type 2 Diabetes: Drug Safety Communication - May Cause Severe Joint Pain". FDA. 2015-08-28. Retrieved 1 September 2015.
^ Ault, Alicia (April 14, 2015). "FDA Panel Backs New Safety Warnings on Two Diabetes Drugs". Medscape Pharmacists. Retrieved July 21, 2016.
^ Matveyenko AV, Dry S, Cox HI, et al. (July 2009). "Beneficial endocrine but adverse exocrine effects of sitagliptin in the human islet amyloid polypeptide transgenic rat model of type 2 diabetes: interactions with metformin". Diabetes. 58 (7): 1604–15. doi:10.2337/db09-0058. PMC 2699878. PMID 19403868.
^ Butler AE, Campbell-Thompson M, Gurlo T, Dawson DW, Atkinson M, Butler PC (July 2013). "Marked expansion of exocrine and endocrine pancreas with incretin therapy in humans with increased exocrine pancreas dysplasia and the potential for glucagon-producing neuroendocrine tumors". Diabetes. 62 (7): 2595–604. doi:10.2337/db12-1686. PMC 3712065. PMID 23524641.
^ Egan, Amy G.; Blind, Eberhard; Dunder, Kristina; De Graeff, Pieter A.; Hummer, B. Timothy; Bourcier, Todd; Rosebraugh, Curtis (2014). "Pancreatic Safety of Incretin-Based Drugs — FDA and EMA Assessment — NEJM" (PDF). New England Journal of Medicine. 370 (9): 794–7. doi:10.1056/NEJMp1314078. PMID 24571751.
^ "Latest Januvia Lawsuits Alleging Pancreatic Cancer Help: Resource4thePeople Reports Cases Continue To Be Filed in Federal Multidistrict Litigation". DG. DigitalJournal.com. October 14, 2013. Retrieved 2013-10-14.
^ "IN RE: INCRETIN MIMETICS PRODUCTS LIABILITY LITIGATION" (PDF). USJP. United States Judicial Panel on Multidistric Litigation. August 26, 2013. Retrieved 2013-08-26.
^ [1] Diabetes info
^ Mentlein, R; Gallwitz, B; Schmidt, WE (15 June 1993). "Dipeptidyl-peptidase IV hydrolyses gastric inhibitory polypeptide, glucagon-like peptide-1(7-36)amide, peptide histidine methionine and is responsible for their degradation in human serum". European Journal of Biochemistry. 214 (3): 829–835. doi:10.1111/j.1432-1033.1993.tb17986.x. PMID 8100523.
^ Ahrén, Bo; Landin-Olsson, Mona; Jansson, Per-Anders; Svensson, Maria; Holmes, David; Schweizer, Anja (May 2004). "Inhibition of dipeptidyl peptidase-4 reduces glycemia, sustains insulin levels, and reduces glucagon levels in type 2 diabetes". Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 89 (5): 2078–2084. doi:10.1210/jc.2003-031907. PMID 15126524. Retrieved 2007-01-11.
^ Robert Frederich, MD; et al. (May 2010). "A Systematic Assessment of Cardiovascular Outcomes in the Saxagliptin Drug Development Program for Type 2 Diabetes". Postgraduate Medicine. 122 (3): 16–27. doi:10.3810/pgm.2010.05.2138. PMID 20463410.
^ Telegram (2 August 2009). "FDA approves diabetes drug from two area manufacturers". Worcester Telegram & Gazette Corp. Retrieved 2009-08-02.
^ EMA publication | www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document.../WC500044316.pdf
^ "Bristol-Myers Squibb and Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Announce Exclusive Licensing Agreement for Diabetes Compound Saxagliptin in Japan" (Press release). Bristol-Myers Squibb. December 27, 2006. Retrieved 2006-12-27.
^ "AstraZeneca teams with Bristol-Myers on diabetes drugs". Delaware News-Journal. Associated Press. 11 January 2007. Archived from the original on September 30, 2007. Retrieved 2007-01-11.