أركيدونات 5-أكسيجيناز شحمية

عودة للموسوعة
Arachidonate 5-lipoxygenase
المعهدات
الأسماء المستعارة 5-lipoxygenase
معهدات خارجية
أورثولوج
الأنواع الإنسان الفأر
أنتريه n/a
Ensembl n/a n/a
يونيبروت
RefSeq (مرسال ر.ن.ا.)

n/a

n/a

RefSeq (بروتين)

n/a

n/a

المسقط (UCSC n/a
بحث ببمد n/a
ويكي بيانات
اعرض/عدّل إنسان
أركيدونات 5-أكسيجيناز شحمية
أرقام التعريف
رقم التصنيف الإنزيمي 1.13.11.34
رقم الإنضمام CAS 80619-02-9
قواعد البيانات
قاعدة بيانات الإنزيم راجع IntEnz
قاعدة بيانات براونشفايغ راجع BRENDA
إكسباسي راجع NiceZyme
موسوعة كيوتو راجع KEGG
ميتاسيك المسار الأيضي
بريام ملف التعريف
هجريب بنك بيانات البروتين RCSB PDB PDBe PDBsum
الأونتولوجيا الجينية AmiGO / EGO

أركيدونات 5-أكسيجيناز شحمية (بالإنجليزية: Arachidonate 5-lipoxygenase)‏ ويعهد أيضًا بتسميات عديدة مثل ALOX5 أو 5-ليبوأكسيجيناز أو 5-LOX أو 5-LO، ويمكن تعريفه على أنه إنزيم (EC 1.13.11.34) يتواجد في البشر ويحتوي الحديد لكن من دون صباغ الهيم الذي يمنح اللون الأحمر للدم، ويتم تشفيره بواسطة جين ALOX5 في الإنسان. ينتمي أركيدونات 5-أكسيجيناز إلى عائلة أنزيمات الليبوأكسيجيناز، ويعمل على تحويل ركائز الأحماض الدهنية الأساسية (EFA) إلى اللوكوترايينات، إضافة إلى دوره في إنتاج منتجات نشطة بيولوجيًا أخرى. في الوقت الحالي يتم استهداف ALOX5 لاستخدامه في الأدوية المصنعة صيدلانياً لعلاج الكثير من الأمراض.

الجين

يشغل جين ALOX5 71.9 ثنائي كيلوقاعدة (kb) على كروموسومعشرة (جميع جزيئات ليبوكسجين الأخرى في الإنسان مجمعة معًا على كروموسوم 17)، ويتكون من 14 إكسون مقسوماً على 13 إنترون ترمز إلى بروتين ALOX5 المكتمل من 78 وحدة كتل ذرية (kD)  والذي يتكون من 673 من الأحماض الأمينية. تحتوي منطقة محفز الجين ALOX5 علىثمانية صناديق GC ولكنها تفتقر إلى صناديق TATA أو CAT، وبالتالي فإنها تشبه محفزات الجين في الجينات المتراكمة النموذجية. إنّخمسة من أصل  صناديق GC الثمانية مرتبة واحدة تلوالأخرى، وهي كذلك فهم من قبل عوامل النسخ Sp1 و Egr-1. يظهر مسقط ربط Sp1 جديد بالقرب من مسقط بدء النسخ الرئيسي (الموضع - 65)، وقد تكون المنطقة الحيوية الغنية بـ GC والتي تضم مواقع Sp1/Egr-1 ذات أهمية لنشاط محفز 5-LO الأساسي.

التعبيرات الإصطلاحية

يتم التعبير عن ALOX5 بالخلايا المساهمة بشكل أساسي في تنظيم الالتهابات والحساسية وغيرها من الاستجابات المناعية مثل: الخلايا الحبيبية المتعادلة والخلايا الحمضية والخلية القاعدية والخلية الوحيدة والخلايا البلعمية الكبيرة والخلية البدينة والخلايا ذات الزوائد والخلية اللمفية البائية، في حين تمثل الصفائح الدموية والخلايا التائية وخلايا الدم الحمراء عكس ALOX5. تمثل خلايا لانغرهانس في البشرة ALOX5 بشكل كبير، بينما تمثل الخلية الليفية اليافعة والعضلات الملساء والبطانة الغشائية أدنى مستويات ALOX5.

يكون ALOX5 في أعلى مستويات تنظيمه أثناء قرب اكتمال خلايا الدم البيضاء وفي الخلايا الحبيبية المتعادلة المعالجة بواسطة عامل تحفيز مستعمرات الخلايا المحببة الأكولة والتي يتم تحفيزها لاحقاً بالعوامل الفسيولوجية.

يستخدم مصطلح LOX5 الشاذ للتعبير عن الحالات التي تظهر بها أنواع مختلفة من الأورام السرطانية التي تصيب الجسم البشري الحي، بالإضافة إلى الأنواع المتنوعة من سلاسل الخلايا السرطانية البشرية  التي تظهر في تحاليل المختبرات. تضم هذه الأورام وسلاسل الخلايا تلك الخاصة والمتواجدة  بالبنكرياس والبروستات والقولون. تعمل منتجات ALOX5 وخاصة ما يتم إنتاجه من أسيد 5-hydroxyeicosatetraenoic وأسيد 5-oxo-eicosatetraenoic. تعمل منتجات ALOX5 على تعزيز تكاثر سلاسل خلايا الأورام الشاذة المرتبطة بـ ALOX5 مما يوحي بأنه يؤدي دور عامل مضر يعمل معها ولصالح امتداد الأورام الأصلية.

أظهرت الدراسات التي أجريت على الخلايا البشرية المستغرسة حتى هنالك عدداُ كبيراً من المتغيرات المترابطة الخاصة بالحمض النووي الريبوزي الرسول في ALOX5 بسبب عملية الوصل المتبادل، ولم يتم تحديد الآثار الفسيولوجية و/أوالسقمية لهذا بعد. ومع ذلك، فقد تناولت إحدى الدراسات أورام المخ البشري للتعبير عن ثلاث متغيرات مترابطة خاصة بالحمض النووي الريبوزي الرسول  (2.7، 3.1، 6.4 كيلوقاعدة) بالإضافة إلى الأنواع الاخرى التي يبلغ وزنها 8.6 رطل. إنّ وفرة المتغيرات المترابطة المرتبطة مع الضرر الذي تسببه هذه الاورام يشير إلى أنها تلعب دوراً في نشوئها وتطورها.

الكيمياء الحيوية

إن ALOX5 المتواجد في الإنسان هوبروتين ذوهجريب سهل وقابل للذوبان ويتكون من 673 حمض أميني بوزن جزيئي يبلغ 78 كيلودالتون، ويحتوي ALOX5 في تكوينه على ما يلي:

  •  نطاق محفز للنهاية الكربوكسيلية لسلسلة عديد الببتيد (بقايا 126-673).
  •  نطاق شبيه بـ C2 للنهاية الأمينية لسلسلة عديد الببتيد والتي تحفز ارتباطه بركائز الربيطات و+Ca2 وأغشية الليبيدات المفسفرة الخلوية والبروتين الشبيه بـCoactin  (COL2) وبروتين دايسر.
  •  نطاق PLAT داخل النطاق الشبيه بـC2. وقياسًا على نطاقات PLAT الأخرى التي تحمل البورتيانات فإن هذا النطاق يعمل كغطاء متنقل فوق المسقط الملازم لركيزة ALOX5.
  •  مكان ترابط الأدينوزين ثلاثيُّ الفوسفات (ATP)، حيث يعتبر ATP مهماً للغاية بالنسبة لنشاط ALOX5 المتعلق بعملية الأيض.
  •   منطقة غنية بالبرولين (بقايا 566-577) ويطلق عليها أحياناً منطقة ترابط SH3، تعمل على تعزيز ارتباطها بالبروتينات عن طريق نطاقات SH3 مثل Grb2، وقد تؤدي بالتالي إلى ربط تنظيم الأنزيم بمستقبلات كاينيز التايروسين.

يمتلك الإنزيم نشاطين محفزين كما يتضح في تمثليها الغذائي لحمض الأراكيدونيك. يعمل نشاط ديوكسجيناز الخاص بـ ALOX5 على إضافة بقايا الهيدروبروبوكسيل (HO2) إلى حمض الأراكيدونيك (حمض 5Z,8Z,11Z,14Z-eicosatetraenoic) في الكربونخمسة من مجموعة الدايين 1.4 (روابط 5Z,8Z المزدوجة) من أجل تشكيل حمض 5(S)-hydroperoxy-6E,8Z,11Z,14Z-eicosatetraenoic (5S-HpETE). بعد ذلك، بعد ذلك، يتم إطلاق 5S-HpETE وتحريره بواسطة الإنزيم وينخفض سريعاً بفضل غلوتاتيون بيروكسيداز الخلوي ليصل إلى الكحول المطابقة له أوحمض 5(S)-hydroxy-6E,8Z,11Z,14Z-eicosatetraenoic (5-HETE) أويتم بدلاً عن ذلك استقلابه بواسطة الإبوكسيديز الخاص بـ ALOX5 (يسمى أيضاً LTA4 synthase) والذي يعمل على تحويل 5S-HpETE إلى إيبوكسيد خاص به وإلى حمض 5S,6S-hydroxy-6E,8Z,11Z,14Z-eicosatetraenoic (LTA4). يتم بعد ذلك تفعيل LTA4 بواسطة إنزيم منفصل قابل للذوبان وهو Leukotriene-A4 hydrolase من أجل تشكيل دي هيدروكسيل وLeukotriene B4 (حمض 5S,6Z,8E,10E,12R,14Z-eicosatetraenoic)، أوعن طريق مخلق لوكوتريين سي4 أوجلوتاثيون أس-ت.

التنظيم

يتواجد ALOX5 في السيتوبلازم والنواة في الخلايا، وعندما يتم تحفيز الخلية، قد يحدث في ALOX5 ما يلي:

  1. قد يتفسفر على حمض السيرين 663,523 و/أو271 بواسطة كينازات البروتين المنشط للميتوجين، كيناز S6، بروتين كيناز ألفا (PKA)، كيناز البروتين سي، Cdc2، و/أو  +Ca2/ كيناز بروتين معتمد على الكالموديولين.
  2. يتحرك لربط الفوسفوليبيدات في الغشاء النووي وغشاء الشبكة الإندوبلازمية.
  3. قبول الأحماض الدهنية الركيزة المقدمة إليه من قبل البروتين المنشط لليبوكسيجيناز-5 (FLAP) والمضمّن في هذه الأغشية.
  4. وبالتالي، تصبح مناسبة للنشاط الأيضي العالي.

تنتج هذه الأمور جنبًا إلى الزيادات في مستويات +Ca2 الخلوية والتي تعزز انتنطق ALOX5 لتشكل السيتوبلازم ونواة الأغشية عن طريق تحفيز الخلايا مثل تلك الناجمة عن العوامل الكيمائية في كريات الدم البيضاء في الدم، وتعتبر الزيادة في حركة +Ca2 الخلوية وحركة ALOX5 في الأغشية وتفاعل ALOX5 مع FLAP من الأمور المهمة في عملية التنشيط الفسيولوجي للإنزيم. لا تغير فسفرات السيرين 271 و663 من نشاط ALOX5، حيث حتى فسفرة السيرين 523 (التي تتم بواسطة PKA) تعمل على تعطيل الإنزيم بشكل تام وتمنع استيطانه النووي، فالمحفزات التي تؤدي بالخلايا إلى تنشيط PKA يمكن حتى تمنع النواتج الأيضية لـ ALOX5.

بالإضافة إلى تفعيله، يجب حتىقد يكون ALOX5 قادراً على الوصول إلى ركائز الأحماض الدهنية المتعددة غير المشبعة (PUFA) الخاصة به والتي ترتبط في العادة عن طريق ارتباط إستر مع موضع sn2 في غشاء الفسفوليبيدات من أجل إنتاج منتجات نشطة بيولوجيًا، ويتم تحقيق ذلك من خلال مجموعة كبيرة من إنزيمات الفوسفوليباز A2 (PLA2). تتوسط مجموعة PLA2 الخلوية (cPLA2s) في إنزيمات (cPLA2)  على وجه الخصوص حالات عديدة من إطلاق PUFA الناجم عن التحفيز في الخلايا الالتهابية، عملى سبيل المثال فإن العوامل الكيميائية تحفز الخلايا الحبيبية المتعادلة البشرية لزيادة +Ca2 العصاري الخلوي الذي يحفز cPLA2s ولا سيما α شكل الإسوي (cPLA2α) من اجل الانتنطق من مكانه الاعتيادي في العصارة الخلوية إلى الأغشية الخلوية. يؤدي تحفيز هذا العامل الكيميائي في نفس الوقت إلى تنشيط كينازات البروتين المنشط للميتوجين (MAPK) والتي بدورها تحفز نشاط cPLA2α عن طريق فسفرتها على ser-505 (أنواع الخلايا الأخرى قد تنشطها أوغيرها من الأشكال الإسوية cPLA2 باستخدام كينازات أخرى تعمل على فسفرتها على بقايا مختلفة من السيرين). هذان الأمران يسمحان لـ cPLA2s بإطلاق PUFA المتجمع في غشاء الفسفوليبيدات إلى FLAP والذي بدوره يرسلهم إلى ALOX5 ليتم تمثيلها غذائياً.

توجد عوامل أخرى معروفة تقوم بتنظيم نشاط ALOX5 في المختبر، ولكنها لم تدمج بشكل تام في نشاطه الفسيولوجي أثناء تحفيز الخلية. يرتبط ALOX5 ببروتين F - أكتين، وهوبروتين يشبه coactin. وفقاً للدراسات المخبرية، يعمل ترابط البروتين هذا على تثبيت ALOX5 من خلال دوره كبروتين مرافق، وبالتالي يتم منع تعطل الإنزيم من تعزيز نشاطه الاستقلابي بالاعتماد على ظروف مهيئة مثل وجود الفسفوليبيدات ومستويات +Ca2 المحيطة. يغير هذا الارتباط أيضاً المستويات النسبية للهيدروبيروكسيل لقاء  منتجات الإيبوكسايد المصنوعة من قبل ALOX5. يتسبب ارتباط ALOX5 بالأغشية بالإضافة إلى تفاعلها مع FLAP إلى قيام الإنزيم بتغير مستوياته النسبية للهيدروبيروكسيل لقاء إنتاج الإيبوكسايد، ويفضل في هذه الحالات إنتاج منتجات الإيبوكسيد. يعمل وجود أنواع محددة من الدياسيلجلسرين مثل: 1-oleoyl-2-acetylglycerol، 1-hexadecyl-2-acetyl-sn-glycerol، 1-O-hexadecyl-2-acetyl-sn-glycerol، 1,2-dioctanoyl-sn-glycerol ولكن ليس 1-steroyl-2-arachidonyl-sn-glyerol على زيادة النشاط المحفز لـ ALOX5 في المختبر.

ركائز الأيض وأنشطة الأيض

يعمل ALOX5 على استقلاب الكثير من أوميغا ثلاثة وأوميغاستة في PUFA إلى مجموعة واسعة من المنتجات ذات الأنشطة البيولوجية المتنوعة والمقاومة. وتوضح القائمة أدناه هذه الركائز جنباً إلى جنب مع المستقلبات الرئيسية وأنشطتها:

حمض الأراكيدونيك

يستقلب ALOX5 حمض أوميغاستة الدهني وحمض أراكيدونيك (5Z,8Z,11Z,15Z-eicosatrienoic)  إلى حمض 5-hydroperoxyeicosatetraenoic (-HpETE5) والذي يتم تحويله سريعاً إلى منتجات فيزيولوجية وسقمية مهمة. يحول غلوتاتيون بيروكسيداز الخلوي (GPXs) كلّي الانتشار من 5-HpETE إلى حمض 5-hydroxyeicosatetraenoic والذي بدوره يمكن حتى يستقلب بواسطة هيدروكسي هيكوسانويد ديهيدروجينيز (HEDH-5) إلى حمض 5-oxo-eicosatetraenoic (5-oxo ETE). وبدلاً عن ذلك، يعمل النشاط العملي  لـ ALOX5 بتحويل 5-HpETE إلى الإبوكسايد 5,6 الخاص به بالإضافة إلى leukotriene A4 LTA4 والذي بدوره يتم تحويله بعد ذلك بسرعة إلى الليكوترين B4 (LTB4)  بواسطة الليكوترين-A4 هيدرولاز (LTA4H) أوإلى الليكوترين C4  (LTC4) بواسطة سينثاز LTC4. يعمل LTC4 على إخراج خلاياه الأصلية من خلال ناقل MRP1 (ABBC1)، ويتم تحويله بسرعة إلى LTD4 ومن ثم إلى LTE4 بواسطة خلية غاما-جلوتاميل ترانسفيراز المتصلة بالسطح وإنزيمات dipeptidase peptidase. في وجه آخر، قد يتفاعل ALOX5 بشكل تسلسلي مع إنزيم ليبوكسجيناز آخر (ALOX15) لاستقلاب AA إلى ليبوكسين A4 (LxA4) و LxB4. من جهة أخرى، قد تعمل  GPXs, 5-HEDH, LTA4H, LTC4S, ABCC1 وبيبتيدازات سطح الخلية بشكل مشابه على المستقلبات المشتقة من ALOX5 والخاصة بـPUFA الأخرى.

تساهم جميع من  LTB4 و5-HETE و5-oxoETE في الاستجابة المناعية الفطرية عن طريق العوامل الكيميائية المرتبطة بكريات الدم البيضاء، وتعمل على حشد وتنشيط الخلايا الحبيبية المتعادلة الدموية المنتشرة والخلايا الأحادية إلى مواقع الغزوالميكروبي والأنسجة المصابة والأجسام الغريبة، وعند إنتاجها بكميات زائدة فإنها تسهم في مجموعة واسعة من من الاستجابات الالتهابية السقمية. يعتبر 5-Oxo-ETE عامل كيميائي فعال ومحفز ومنشط للخلايا الحمضية، وبالتالي فإنه يسهم في ردات عمل وأمراض الحساسية التي أساسها الخلايا الحمضية، وقد تساهم هذه المستقلبات أيضاً في نشوء بعض أنواع السرطان مثل سرطان البروستاتا والثدي والرئة والمبيض والبنكرياس. في بعض هذه الأنواع من السرطانات، قد يتم ذكر ALOX5 بشكل مبالغ به، فكل من 5-Oxo-ETE وإلى حد ما 5-HETE يعملان على تحفيز سلاسل الخلايا البشرة المستمدة من هذه السرطانات لتتكاثر بدورها، ويتسبب التثبيط الدوائي لـ ALOX5 في سلاسل الخلايا البشرة هذه بموتها عن طريق الاستماتة التي تمثل عملية موت الخلية المبرمج. وقد تبين أيضاً أن ALOX5 ومستقلبه LTB4 بالإضافة إلى مستقبلات هذا المستقلب  BLT1 و BLT2 تعزز من نموأنواع مختلفة من سلاسل خلايا السرطان البشرية في البيئة التي تتواجد بها. تسهم جميع من LTC4 و LTD4 و LTE4 في ردات العمل التحسسية التي تصيب الشعب الهوائية مثل الربووبعض ردات العمل التي تصيب الشعب الهوائية وليس لها علاقة بالحساسية وأمراض الرئة الأخرى التي تتضمن ضيق الشعب الهوائية عن طريق انقباض هذه الممرات الهوائية والإصابة بالتهاب الشعب الهوائية ونفاذية الأوعية الدموية الدقيقة وإفراز المخاط، كما أنها تسهم في مختلف ردود العمل التحسسية وغير التحسسية والتي تضم التهاب الأنف والتهاب الملتحمة والشرية. وقد تم إثبات أنّ بعضاً من لوكوترايينات الببتيد عملت على تحفيز زيادة نموسرطان الثدي المزروع في الإنسان وسلاسل خلايا سرطان الدم الليمفاوية المزمنة، مما يشير إلى أن ALOX5 قد يسهم في تطور هذه الأمراض.

يعد LxA4 و LxB4 عضوان متخصصان في تصنيف الوسطاء المؤيدة لوجود حل علاجي والتابعة لمستقلبات الأحماض الدهنية المتعددة غير المشبعة، ويشكلان لاحقاً العوامل الكيميائية المستمدة من ALOX5 في الاستجابة الالتهابية، ويعتقد أنها تعمل على الحد من أوحل هذه الاستجابات مثل تثبيط دخول كريات الدم البيضاء إلى الأنسجة المصابة بالالتهاب مما يعمل على تثبيط عمل كريات الدم البيضاء المسببة للالتهابات ويخرجها من مسقط الالتهاب ويحفز عملية استماتتها.

حمض الميد

يعتبر حمض الميد (حمض5Z,8Z,11Z-eicosatrienoic) مطابقاً لـAA باستثناء حتى له رابطاُ واحداً وليس مزدوج بين كربونه 15 و16. يستقلب ALOX5 حمض الميد إلى ثلاثة سلاسل تحتوي ثلاثة روابط مزدوجة من مستقلبات الأيض AA الخاصة به والتي تحتوي أربعة سلاسل وهي    

5(S)-hydroxy-6E,8Z،11Z-eicosatrienoic acid (5-HETrE)، 5-oxo-6,8,11-eicosatrienoic acid (5-oxo-ETrE)، LTA3, LTC3. يعمل LTA3 على منع هيدروليز LTA، وبالتالي تنتج خلايا استقلاب حمض الميد القليل من  LTB3 ويتم منعها من استقلاب حمض الأراكيدونيك إلى LTB4. من ناحية أخرى، فإن 5-oxo-ETrE فعال تقريباً مثل 5-oxo-ETE بدوره كعامل كيميائي مرتبط بالخلايا الحمضية ويمكن حتى يساهم  في تطوير استجابات الحساسية الفسيولوجية والسقمية. وعلى نحومحتمل، فإن نفس المسارات الأيضية التي تتبع ALOX5 في استقلاب حمض الأراكيدونيك إلى الأيض المكون من أربعة سلاسل تعمل أيضاً على حمض الميد لتشكيل هذه المنتجات.

حمض الإيكوسابنتاينويك

يستقلب ALOX5 الحمض الدهني أوميغا-3  وحمض  الإيكوسابنتاينويك (EPA، 4Z,8Z,11Z,14Z,17Z-eiosapentaenoic حمض) إلى حمض hydroperoxy eicosapentaenoic والذي يتحول بعد ذلك إلى منتجات ذاتخمسة سلاسل متشابهة في تكوينها مع نظيرها من حمض الأراكيدونيك وحمض 5-hydroxy-eicosapentaenoic  (5-HEPE) وحمض 5-oxo-eiocosapentaenoic (5-oxoHEPE) و LTB5 و LTC5 و LTD5 و LTE5. ويفترض حتى نفس المسارات الأيضية التي تتبع ALOX5 في استقلاب حمض الأراكيدونيك إلى الأيض المكون من أربعة سلاسل تعمل أيضًَا على EPA لتشكيل هذه المنتجات المكونة من أربعة سلاسل.  يتعاون ALOX5 كذلك مع إنزيمات ليبوأكسيجيناز أوسيكلوأكسجيناز أوسيتوكروم بي450 في مسارات التمثيل الغذائي التسلسلي لاستقلاب EPA إلى Resolvins في السلسلة E.  يتعاون ALOX5 كذلك مع إنزيمات ليبوأكسيجيناز أوسيكلوأكسجيناز أوسيتوكروم بي450 في مسارات التمثيل الغذائي التسلسلي لاستقلاب EPA إلى Resolvins في السلسلة E والمتمثلة بـ E1 (RvE1) و RvE2.

تعتبر 5-HEPE و 5-oxo-HEPE و LTB5 و LTC5 و LTD5 و LTE5 أقل فاعلية بشكل عام في تنشيط الخلايا والأنسجة مقارنة بنظيرها حمض الأراكيدونيك، حيث حتى إنتاجهم مرتبط بتقليل  إنتاج حمض الأراكيدونيك مما يجعلها تعمل بشكل غير مباشر على تقليل الأنشطة المؤيدة للالتهابات والمسببة للحساسية لنظائرها المشتقة من حمض الأراكيدونيك. يعد جميع من RvE1 و ReV2 بمثابة وسيطين مختصين في إيجاد حلول لمعالجة الالتهابات وردود الأفعال الأخرى.

حمض الدوكوساهكساينويك

يعمل ALOX5 في سلسلة مع ALOX15 لاستقلاب الأحماض الدهنية أوميغا ثلاثة وحمض الدوكوساهكساينويك( DHA،حمض 4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-docosahexaenoic) إلى سلسلة D resolivins.

تلعب مكونات سلسلة D resolivins (RvD1، RvD2، RvD3، RvD4، RvD5، RvD5، AT-RVD1، AT-RVD2، AT-RVD3، AT-RVD4، AT-RVD5، AT-RVD6) دور الوسيط المختص في إيجاد حلول للالتهابات وتعزيز التئام الأنسجة والحد من الألم الذي تسببه الالتهابات.

الدراسات المعدلة وراثيا

أظهرت الدراسات التي أجريت على أنظمة الحيوانات النموذجية والتي قامت بحذف أوزيادة جين Alox5 نتائج متناقضة. مثلاً، أدى زيادة Alox5 في الفئران إلى تقليل الضرر الذي تسببه بعض الأنواع بالإضافة إلى زيادة الأضرار التي تسببها أنواع أخرى من مسببات الأمراض الغازية من جهة ثانية، وقد يحدث هذا انعكاساً لتنظيم المستقلبات التي ينتجها إنزيم Alox5 والتي يمتلك بعضها نشاطات مضادة مثل العوامل الكيميائية المؤيدة للالتهابات والوسطاء المتخصصين المؤيدين للالتهابات.

كذلك أظهرت الدراسات التي أجريت على أنظمة الحيوانات النموذجية والتي قامت بحذف أوزيادة جين Alox5 نتائج متناقضة. مثلاً، أدى زيادة Alox5 في الفئران إلى تقليل الضرر الذي تسببه بعض الأنواع بالإضافة إلى زيادة الأضرار التي تسببها أنواع أخرى من مسببات الأمراض الغازية من جهة ثانية، وقد يحدث هذا انعكاساً لتنظيم المستقلبات التي ينتجها إنزيم Alox5 والتي يمتلك بعضها نشاطات مضادة مثل العوامل الكيميائية المؤيدة للالتهابات والوسطاء المتخصصين المؤيدين للالتهابات. قد تختلف وظائف Alox5 ووظائف ALOX5  البشرية على نطاق واسع وفقاً للعوامل التي تحفزها وأنواع الأيض التي تشكلها، ومن هذه العوامل طبيعة الأنسجة المحددة تستجيب لها، والأوقات (وقت مبكر أومتأخر) التي يتم فيها مراقبة الوضع، بالإضافة إلى عوامل عديدة أخرى.

إن الفئران التي تعطل بها جين Alox5 تكون أكثر عرضة لتطور المضاعفات السقمية للعدوى التجريبية لأمراض الكلبسيلة رئوية والبوريليا البرغدورفيرية ووباراسكوديويديس برازيلينسيس. في إحدى نماذج تعفن الدم الناجمة عن ثقب، أظهرت نتائج الفئران التي تعطل فيها جين ALOX5 انخفاضاً في عدد الخلايا الحبيبية المتعادلة وزيادة في عدد البكتيريا التي تراكمت في الصفاق الذي يبطن جوف البطن. من ناحية أخرى، أظهرت الفئران التي تعطل فيها جين ALOX5 مقاومة محسنة وتأثر أقل بعدوى البروسيلة المجهضة والتريبانوسوما الكروزية في أشد مراحلها على الأقل. علاوة على ذلك، فقط أظهرت الفئران التي لا يتواجد فيها Alox5 تأثراً يزداد سوءًا بفضل الالتهابات وفشل في التعامل مع الاستجابات المتصلة بالالتهابات ونسبة منخفضة للبقاء على قيد الحياة في النماذج التجريبية لسقم الفيروس التنفسي المخلوي البشري وداء لايم والمقوسة الغوندية وإصابة القرنية. تشير هذه الدراسات إلى أن Alox5 يمكن حتى يؤدي مهمة وقائية عن طريق توليد محفزات الأيض مثل العوامل الكيميائية التي تتراكم في نظام المناعة الفطرية. ومع ذلك، تعتبر إزالة الالتهاب أيضاً وظيفة يقوم بها Alox5 من خلال المساهمة في إنتاج وسطاء متخصصين في حل العقاقير المضادة للالتهابات (SPMs) في بعض أنظمة النماذج التي تدرس التهابات القوارض. تبرهن هذه الدراسات الوراثية أن ALOX5 إلى جانب العوامل الكيميائية و SPMs  قد تؤدي وظائف مسببة للالتهابات ومضادة للالتهابات في نفس الوقت في جسم الانسان.

أظهرت الفئران ذات جين Alox5 المتعطل زيادة في حجم ورم الرئة وورم الكبد وسرطان الرئة التي تم غرسها مباشرة في رئتيها، وتختلف هذه النتيجة عن الكثير من الدراسات المخبرية التي أجريت على ALOX5 إلى جانب محفزات الأيض مع القيام بتحفيز نموالخلايا السرطانية، مما أوجد حتى بعض محفزات الأيض المتواجدة في الفئران التي تحتوي Alox5 تمنع نموالخلايا السرطانية. تشير الدراسات في هذا النموذج إلى أن Alox5 الذي يعمل من خلال واحد أوأكثر من نواتجه الأيضية يقلل نمووتطور سرطان  من خلال حشد خلايا CD4+  تي المساعدة المثبطة للسرطان وخلايا CD8+ تي القاتلة إلى مواقع تواجدها. يعكس هذا الاختلاف المذهل بين الإنسان في الواقع والفئران في المختبر الاختلافات في الأنواع والفرق بين المختبر والتطبيق الواقعي العملي في جسم الإنسان واختلافات أنواع الخلايا السرطانية من جهة وظيفتها في ALOX5 / Alox5.

الأهمية العلاجية

الالتهابات

تشير الدراسات المتضمنة لدورALOX5 في المساهمة في المناعة الفطرية من خلال لعب دور في زيادة استجابات الالتهابات لمجموعة واسعة من الاصابات الخطيرة مثل العدوى والصدمات والحروق. يساهم ALOX5 كذلك في تطور الاستجابات الفطرية المفرطة والمزمنة مثل التهاب المفاصل الروماتويدي والتصلب العصيدي وأمراض الأمعاء الالتهابية وأمراض المناعة الذاتية. تعكس هذه الوظائف المزدوجة قدرة ALOX5 على تشكيل التالي:

  • العامل الكيميائي الفعال LTB4 والعامل الكيميائي الأضعف5S-HETE والذي يعمل على جذب وتنشيط الخلايا التي تحفز الالتهاب مثل كريات الدم البيضاء المنتشرة والخلايا ذات الزوائد.
  • الليبوكسين وفصيلة من SPMs التي تثبط هذه الخلايا بالإضافة إلى الاستجابات الالتهابية بصورة شاملة.

الحساسية

يساهم ALOX5 في نشوء تفاعلات وأمراض الحساسية والتهابات الحساسية مثل التهاب الأنف التحسسي والتهاب الملتحمة والربووالطفح الجلدي والأكزيما. يعكس هذا النشاط تشكيله لـ أ) LTC4 و LTD4 و LTE4 التي تعزز نفاذية الأوعية الدموية وتقلص العضلات الملساء في الشعب الهوائية وتفعيل هذه الأنسجة، وب) LTB4 و 5-oxo-ETE وهي عوامل ومنشطات كيميائية للنشاط الخلوي الذي يشجع مثل هذه التفاعلات في الخلايا الحمضية التي تحفز هذه الاستجابات. يعمل 5-Oxo-ETE و5S-HETE معاً مع وسيط آخر مسبب للحساسية وعامل تنشيط الصفائح الدموية لتحفيز وتنشيط الخلايا الحمضية.

تفاعلات فرط الحساسية

يساهم ALOX5 في التفاعلات التي لا تسبب حساسية للجهاز التنفسي والجلد مثل الربوالناجم عن الأسبرين وتفاعلات فرط الحساسية التي تسببها مضادات الالتهاب غير الاستيرودية والتهاب الأنف غير التحسسي الناجم عن مضادات الالتهاب غير الاستيرودية والوَذَمَةٌ الوِعائِيَّة الناجمة عن مضادات الالتهاب غير الاستيرودية والشرية الناجمة عن مضادات الالتهاب غير الاستيرودية، وقد يسهم أيضاً في استجابات فرط الحساسية للجهاز التنفسي بسبب الهواء البارد أوالمشروبات الكحولية. من الممكن حتى تتضمن هذه الاستجابات السقمية نفس المستقلبات المكونة لـ ALOX5  التي تعزز ردود العمل التحسسية.

العقاقير التي تثبط ALOX5

تشير الأنسجة والنماذج الحيوانية والدراسات الجينية الحيوانية والبشرية اعلاه إلى وجود ALOX5 في مجموعة واسعة من الأمراض تضم التالي:

  • الاستجابات الالتهابية المفرطة لمسببات الأمراض والصدمات النفسية والحروق وغيرها من أشكال إصابة الأنسجة.
  • الأمراض الالتهابية المزمنة مثل التهاب المفاصل الروماتويدي والتصلب العصيدي وأمراض الأمعاء الالتهابية وأمراض المناعة الذاتية وسقم الزهايمر.
  •  الحساسية وتفاعلات التهابات الحساسية  مثل التهاب الأنف التحسسي والتهاب الملتحمة والربووالطفح الجلدي والأكزيما.
  • التفاعلات الحادة غير التحسسية مثل الربووالتهاب الأنف والتهاب الملتحمة والوذمة الوعائية والشرى.
  • تطور بعض أنواع السرطان مثل سرطان البروستاتا والبنكرياس. ومع ذلك، فإن الاستخدام العلاجي للعقاقير التي تمنع ALOX5 من علاج أي من هذه الأمراض كان ناجحًا مع دواء الزيلوتون فقط عند تحضيره بطريقة محكمة.

تمت الموافقة على دواء الزيلوتون في الولايات المتحدة للوقاية من وعلاج  الربوالتحسسي، كما أنه يستخدم لعلاج ردود العمل المزمنة غير المثيرة للحساسية مثل تفاعلات الرئة والأنف والملتحمة التي تنجم عن مضادات الالتهاب غير الاستيرودية، وكذلك لعلاج الربوالناجم عن ممارسة الرياضة. أظهر دواء الزيلوتون بعض نتائج إيجابية في التجارب السريرية لعلاج التهاب المفاصل الروماتويدي وسقم التهاب الأمعاء والصدفية، ويخضع حالياً للفترة الثانية من دراسة فاعليته لعلاج حب الشباب الخفيف إلى المعتدل على البشرة، وهوكذلك في الفترة الأولى من دمجه مع الإيماتينب لعلاج ابيضاض الدم النقوي المزمن. يتسبب الزيلوتون وzileuton CR  بارتفاع في إنزيمات الكبد لدي 2% من السقمى، لذلك لا يتم تناول الدواءين معاً بالنسبة للسقمى الذين يعانون من سقم الكبد النشط أوازدياد الإنزيمات الكبدية أكثر من ثلاثة أضعاف الحد الأعلى الطبيعي. يجب تقيييم وظائف الكبد قبل البدء بتناول أي من هذه الأدوية لمدة ثلاثة أشهر في البداية، ومن ثم 2-3 أشهر لبقية السنة الأولى، ويتم القيام بذلك بعد ذلك بشكل دوري. هذا ويجدر بالذكر حتى دواء الزيلوتون يمتلك دواء صورة سيئة في المجال الدوائي.  بالنظر إلى هذه العلة، فإن هناك أدوية أخرى تستهدف ALOX5 قيد الدراسة حالياً.

فلافوأكسيد (Flavocoxid)

Flavocoxid هومزيج خاص من البيوفلافونويدات النقية المشتقة من النباتات بما في ذلك البايكالين والكاتيكين، ويعمل على تثبيط COX-1 و COX-2 و ALOX5 في المختبر والنماذج البشرية. تمت الموافقة على استخدامه كدواء في الولايات المتحدة منذ عام،2004 وهومتاح بوصفة طبية للاستخدام في حالة التهاب المفاصل المزمن في أقراص من 500 ملغ تحت الاسم التجاري ليمبرل. ومع ذلك، فقد حدثت ارتفاعات في إنزيمات الكبد في مصل الدم في ما نسبته 10% من السقمى الذين يتلقون العلاج بفلافواكسيد "flavocoxid therapy" على الرغم من حتى الارتفاعات التي تزيد عن ثلاثة أضعاف الحد الأعلى الطبيعي لم تحدث إلا بين ما نسبته 1-2% من المتلقين للعلاج. وعلى جميع الأحوال، فقد كشفت الكثير من التقارير عن إصابة كبد حادة ظاهرة سريرياً بسبب الفلافوكسيزيد.

الستالوتين (Setileuton)

يمتاز بأنه (MK-0633) أكمل الفترة الثانية من التجارب السريرية لعلاج الربووسقم الرئة الانسدادي المزمن وتصلب الشرايين (NCT00404313 وNCT00418613 وNCT00421278، في حين أن PF-4191834 أكمل الفترة الثانية في دراسات علاج الربو(NCT00723021).

هيبورفين (Hyperforin)

يمثل الجزء النشط من نبتة القديس يوحنا المثقبة، وهونشط في هجريزات الميكرومولار لتثبيط ALOX5. يوصف Indirubin-3'-monoxime المشتق من شبه قلوي طبيعي  على أنه  مثبط ALOX5 انتقائي فعال في مجموعة من أنظمة النماذج الخالية من الخلايا وأخرى تحتوي خلايا. بالإضافة إلى ذلك، فإن الكركمين الذي يعتبر أحد مكونات نبات الكركم يعد مثبط 5-LO  وفقاً لما ورد في الدراسات المختبرية للإنزيم.

على الرغم من حتى دواء واحد مثبط لـALOX5 أثبت فاعليته في علاج الأمراض التي تصيب الانسان، إلا أنّ الأدوية الأخرى التي تتمحور حول ALOX5 هي قيد الاستخدام السريري. جميع من المونتيلوكاست والزافيرلوكاست والبرانلوكاست تعد معاكسة لمستقبلات "  Cysteinyl leukotriene receptor 1 " جميع من المونتيلوكاست والزافيرلوكاست والبرانلوكاست تعد معاكسة لمستقبلات التي تسهم في تفاعلات LTC4  و LTD4 و LTE4. هذه الأدوية شائعة الاستخدام في العلاج الوقائي والعلاج المزمن لأمراض الربوذات الأساس التحسسي وغير التحسسي وأمراض التهاب الأنف، ويكون مفيدًا أيضاً في علاج توقف التنفس أثناء النوم في فترة الطفولة بسبب تضخم الغدة.

وإلى اليوم، لم تتحول أي من المثبطات المركبة LTB4 (حاصرات ALOX5 أوهيدرولاز LTA4) أومثبطات مستقبلات LTB4 (BLT1 و BLT2) إلى أدوية فعالة مضادة للالتهابات. إضافة إلى ذلك، فقد أثبتت حاصرات LTC4 و LTD4  ومركبات LTE4 ( مثبطاتALOX5 ) ومعاكس المستقبلات LTC4 و LTD4 ومضادات مستقبلات LTC4 و LTD4 أنها أدنى من الكورتيكوستيرويدات كعلاج دوائي وحيد لعلاج الربوالمستمر خاصة  للسقمى الذين يعانون من انسداد مجرى الهواء. تضاف مثبطات اللوكوترين كدواء ثانِ إلى الكورتيكوستيرويد، وقد بدت أقل فاعلية من أدوية ناهضات بيتا 2 الأدرينالية في علاج الربو.

فهم الوراثة البشرية

يساهم ALOX5 في تكوين مستقلبات PUFA التي تعزز اللوكوترايينات و 5-oxo-ETE، وتمنع أيضاً الأمراض عن طريق المستقلبات (lipoxins، resolvins) وبالتالي فإن وجود خلل معين في تعبير أونشاط ALOX5 بسبب الاختلافات في جينه قد يؤيد أويمنع الالتهاب اعتماداً على الأدوار النسبية لمحفزات الأيض في تنظيم نوع محدد من التفاعل للذي يتم فحصه. علاوة على ذلك، تتأثر تفاعلات الأنسجة المرتبطة بـALOX5 والتي تم دراستها إلى اليوم بالكثير من المتغيرات الوراثية والبيئية والتنموية والتي قد تؤثر في نتائج الاختلافات في تعبير أووظيفة ALOX5. وبالتالي، فقد تتفاوت الاختلافات في جين ALOX5 وفقاً للسكان والأفراد المشمولين بالدراسة.

الربوالتحسسي

يمتلك المحفز الرئيسي في جين ALOX5 البشري عادة خمس عمليات تكرار GGGCCGG والتي بدورها تربط عامل النسخ Sp1 وبالتالي يتزايد نسخ الجين في ALOX5. أظهرت متغيرات الاقترانية الزيجوتية لنطاق محفز التكرارات الخمس في دراسة ضمت 624 طفل مصاب بالربوفي أنقرة-هجريا حتى الأطفال كانوا أكثر عرضة للإصابة بالربوالحاد. ترتبط هذه المتغيرات بمستويات منخفضة من ALOX5 بالإضافة إلى إنتاج منخفض من  LTC4 في خلاياها الحمضية. تشير هذه البيانات إلى أن ALOX5 قد يسهم في تخفيف حدة الربوعن طريق استقلاب PUFA إلى وسطاء متخصصين في إيجاد الحلول العلاجية. يعمل تعدد أشكال النوكليوتيد المفرد في الجينات التي تحفز نشاط ALOX5 (بروتين منشط لـ 5-lipoxygenase) على استقلاب المنتج الأولي لـ ALOX5 و 5S-HpETE إلى LTB4 (الليكوترين-A4 هيدرولاز). المستقبلات الخلوية المسؤولة عن التوسط في الاستجابات لمنتجات ALOX التي تضم LTC4 و LTD4 (CYSLTR1 و  CYSLTR2) ارتبطت مع وجود الربوفي الدراسات السكانية الفردية. تشير هذه الدراسات إلى حتى المتغيرات الوراثية قد تلعب دوراً قد يحدث في بعض الأحيان  بسيطاً نسبياً في القابلية الإجمالية للإصابة بالربوالتحسسي.

التفاعلات غير التحسسية التي تسببها مضادات الالتهاب غير الاستيرودية

قد يسبب الأسبرين و مضادات الالتهاب الاستيرودية(NSAID) الأمراض التي تزيد من مضادات الالتهاب غير الاستيرودية(N-ERD). تم تصنيف هذه العناصر مؤخرًا إلىخمسة مجموعات، حيث حتى ثلاثة منها لا تنتج عن آلية مناعية تقليدية وتتعلق بوظيفة ALOX5 وهي:

  1.  سقم الربوالمتفاقم الذي يصيب الجهاز التنفسي  وتسببه مضادات الالتهاب غير الاستيرودية (NERD) ويضم أعراض انسداد الشعب الهوائية و/أوضيق النفس و/أوسيلان الأنف واحتقانه والذي يحدث بعد وقت قصير من تناول مضادات الالتهاب غير الاستيرودية من قبل السقمى الذين لديهم سجل سقمي من الربوو\أوالتهاب الأنف.
  2. سقم جلدي متفاقم بفضل الالتهاب غير الاستيرودية (NSAID) مثل الأمراض الجلدية و/أوالوذمة الوعائية التي تظهر بعد فترة قصيرة من تناول مضادات الالتهاب غير الاستيرودية من قبل السقمى الذين لديهم سجل سقمي من الشرية.
  3. الشرية أوالوذمة الوعائية (NIUA) الناجمة عن مضادات الالتهاب غير الاستيرودية والتي تظهر أعراضها بعد فترة قصيرة من تناول مضادات الالتهاب غير الاستيرودية من قبل السقمى الذين ليس لديهم سجل سقمي من الشرية المزمنة.

يتنوع تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة (SNP) في جين ALOX5، ويرتبط ALOX5-1708 G>A بالربوالناتج عن مضادات الالتهاب غير الاستيرودية في السقمى الكوريين، وترتبط ثلاثة متغيرات تتبع SNP ALOX5 وهي: rs4948672 و rs1565096 و rs7894352 بردود العمل الجلدية المحفزة بواسطة مضادات الالتهاب غير الاستيرودية في السقمى الاسبان.

تصلب الشرايين

تبين حتى الأشخاص اللذين يحملون متغيريين من أصل خمس تكرارات مترادفة مسيطرة من المحفز المترابط Sp1 (GGGCCGG) في محفز جين ALOX5 في 470 موضع (البيض غير اللاتينيين 55.1%، اللاتينيون 29.6%، الآسيويون أوسكان جزر المحيط الهادئ 7.7%، الأمريكيون الأفارقة 5.3% وآخرون 2.3%)  يرتبطون بشكل إيجابي مع شدة تصلب الشرايين كما يظهر من خلال قياسات سمك الشريان السباتي الداخلي. تضمنت الأليلات المتغيرة محذوفات (واحدة أواثنتين) أوإضافات (واحدة أواثنتين أوثلاث) من محفزات Sp1 بالنسبة للأليل المحتوي على خمس محفزات مترادفة.

مراجع

  1. ^ Funk CD, Hoshiko S, Matsumoto T, Rdmark O, Samuelsson B (أبريل 1989). "Characterization of the human 5-lipoxygenase gene". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 86 (8): 2587–91. doi:10.1073/pnas.86.8.2587. PMC 286962. PMID 2565035.
  2. ^ Ochs MJ, Suess B, Steinhilber D (2014). "5-lipoxygenase mRNA and protein isoforms". Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology. 114 (1): 78–82. doi:10.1111/bcpt.12115. PMID 24020397.
  3. ^ name="Rådmark_2015">Rådmark O, Werz O, Steinhilber D, Samuelsson B (2015). "5-Lipoxygenase, a key enzyme for leukotriene biosynthesis in health and disease". Biochimica et Biophysica Acta. 1851 (4): 331–9. doi:10.1016/j.bbalip.2014.08.012. PMID 25152163.
  4. ^ Reaction R01595 at KEGG Pathway Database. نسخة محفوظة 04 مارس 2008 على مسقط واي باك مشين.
  5. ^ Haeggström JZ, Funk CD (2011). "Lipoxygenase and leukotriene pathways: biochemistry, biology, and roles in disease". Chemical Reviews. 111 (10): 5866–98. doi:10.1021/cr200246d. PMID 21936577.
  6. ^ Barden AE, Mas E, Mori TA (2016). "n-3 Fatty acid supplementation and proresolving mediators of inflammation". Current Opinion in Lipidology. 27 (1): 26–32AT-RVD1, . doi:10.1097/MOL.0000000000000262. PMID 26655290. CS1 maint: extra punctuation (link)
تاريخ النشر: 2020-06-10 16:17:26
التصنيفات: EC 1.13.11, إنزيمات, إيكوزانويدات, بروتينات غشائية محيطية, جينات على كروموسوم 10, جينات على كروموسوم بشري, قالب أرشيف الإنترنت بوصلات واي باك, CS1 maint: extra punctuation, مقالات تحتوي نصا بالإنجليزية, معرفات مركب كيميائي غير موجودة, بوابة علم الأحياء/مقالات متعلقة, بوابة الكيمياء الحيوية/مقالات متعلقة, بوابة طب/مقالات متعلقة, بوابة علم الأحياء الخلوي والجزيئي/مقالات متعلقة, جميع المقالات التي تستخدم شريط بوابات

مقالات أخرى من الموسوعة

سحابة الكلمات المفتاحية، مما يبحث عنه الزوار في كشاف:

آخر الأخبار حول العالم

المدرسة الجهوية للفنون الجميلة بقسنطينة

المصدر: جريدة النصر - الجزائر التصنيف: سياسة
تاريخ الخبر: 2023-02-26 18:29:06
مستوى الصحة: 59% الأهمية: 57%

مدرب الدحيل يلوم الحظ بعد الخسارة أمام الهلال بسباعية

المصدر: العربية - السعودية التصنيف: سياسة
تاريخ الخبر: 2023-02-26 21:19:53
مستوى الصحة: 92% الأهمية: 86%

عقب الزلزال المدمر.. وزير خارجية مصر إلى سوريا وتركيا

المصدر: العربية - السعودية التصنيف: سياسة
تاريخ الخبر: 2023-02-26 21:19:05
مستوى الصحة: 81% الأهمية: 98%

الفاف كلفت إيتشعلي بالملف: دراسة إمكانية اعتماد الفار في كأس الجمهورية

المصدر: جريدة النصر - الجزائر التصنيف: سياسة
تاريخ الخبر: 2023-02-26 18:29:15
مستوى الصحة: 57% الأهمية: 68%

رابطة أبطال إفريقيا: الشبيبة تسقط أمام فيتا كلوب

المصدر: جريدة النصر - الجزائر التصنيف: سياسة
تاريخ الخبر: 2023-02-26 18:29:12
مستوى الصحة: 47% الأهمية: 70%

تهنئة غربال ومقران على تألقهما في "الموندياليتو"

المصدر: جريدة النصر - الجزائر التصنيف: سياسة
تاريخ الخبر: 2023-02-26 18:29:17
مستوى الصحة: 50% الأهمية: 62%

الكاف تصدم الفاف بعد طول انتظار

المصدر: جريدة النصر - الجزائر التصنيف: سياسة
تاريخ الخبر: 2023-02-26 18:30:07
مستوى الصحة: 48% الأهمية: 62%

اجتماع العقبة.. تعهد فلسطيني إسرائيلي بخفض التصعيد

المصدر: العربية - السعودية التصنيف: سياسة
تاريخ الخبر: 2023-02-26 21:18:07
مستوى الصحة: 83% الأهمية: 93%

رأس مفصولة عن الجسد بجوار مدرسة.. هلع في مصر

المصدر: العربية - السعودية التصنيف: سياسة
تاريخ الخبر: 2023-02-26 21:19:07
مستوى الصحة: 81% الأهمية: 94%

مجمع الفقه الإسلامي الدولي يفتح النقاش حول عشرات القضايا والمستجدات

المصدر: جريدة النصر - الجزائر التصنيف: سياسة
تاريخ الخبر: 2023-02-26 18:30:38
مستوى الصحة: 57% الأهمية: 67%

ألميريا يتجاوز برشلونة وينعش حظوظ ريال مدريد

المصدر: العربية - السعودية التصنيف: سياسة
تاريخ الخبر: 2023-02-26 21:20:04
مستوى الصحة: 90% الأهمية: 93%

مقتل فلسطيني وإصابة العشرات بهجوم لمستوطنين في نابلس

المصدر: العربية - السعودية التصنيف: سياسة
تاريخ الخبر: 2023-02-26 21:19:49
مستوى الصحة: 82% الأهمية: 99%

سوليفان: اجتماع العقبة نقطة انطلاق إيجابية لعملية السلام

المصدر: العربية - السعودية التصنيف: سياسة
تاريخ الخبر: 2023-02-26 21:19:20
مستوى الصحة: 82% الأهمية: 95%

تفاصيل مروعة.. تعذيب "جنسي" لمراهقين في سجن إيراني

المصدر: العربية - السعودية التصنيف: سياسة
تاريخ الخبر: 2023-02-26 21:19:23
مستوى الصحة: 90% الأهمية: 88%

تحميل تطبيق المنصة العربية