إتانرسپت


إتانرسپت Etanercept
الاسم النظامي (أيوپاك)
الاسم النظامي (أيوپاك)
?
المعينات Identifiers
رقم CAS	185243-69-0
كود ATC	L04AB01
PubChem	?
بنك العقاقير	DB00005
بيانات كيميائية
الصيغة	₂₂₂₄₃₄₇₅₆₂₁₆₉₈₃₆
كتلة جزيئية	51234.9 g/mol
بيانات الحركية الدوائية Pharmacokinetic
التوافر الحيوي	58–76% (SC)
الأيض	Reticuloendothelial system (speculative)
عمر النصف	70–132 hours
اخراج	?
اعتبارات علاجية
بيانات الترخيص	EU
فئة السلامة أثناء الحمل	B2(استراليا) B(الولايات المتحدة)
الوضع القانوني	Prescription Only (S4)(استراليا) POM(المملكة المتحدة) ?(الولايات المتحدة)
المسارات	Subcutaneous

إتانرسپت Etanercept (الاسم التجاري إنبرل Enbrel أوبنپالي Benepali)، هودواء بيولوجي يعالج أمراض المناعة الذاتية عن طريق التداخل مع عامل نخر الورم (TNF ، السيتوكينات الالتهابية المذابة) عن طريق العمل كمثبط TNF. لديها الموافقة لادارة الغذاء والدواء في الولايات المتحدة على علاج التهاب المفاصل الرثياني ، التهاب المفاصل مجهول السبب الرثياني والتهاب المفاصل الصدفي ، لويحة الصدفية والتهاب الفقار المقسط. عامل نخر الورم الفا هو"المنظم الرئيسي" للاستجابة الالتهابية (المناعية) في الكثير من أجهزة الجسم. تسبب أمراض المناعة الذاتية الاستجابة المناعية مفرطة النشاط. يحتوي إتانرسپت على إمكانية علاج هذه الأمراض عن طريق تثبيط عامل نخر الورم الفا.

إتانرسپت هوبروتين الدمج الذي ينتجه الدنا المؤشب. يدمج مستقبل عامل نخر الورم حتى الطرف الثابت من الجسم المضاد IgG1. أولاً ، قام المطورون بعزل تسلسل الحمض النووي الذي يرمز للجين البشري لمستقبلات عامل نخر الورم المذابة ، وهومستقبل يرتبط بنخر الورم-عامل ألفا. ثانياً ، عزلوا تسلسل الحمض النووي الذي يرمز للجين البشري لنهاية Fc من الجلوبيولين المناعي G1 (IgG1) ثالثًا ، ربطوا الحمض النووي لمستقبلات عامل نخر الورم 2 بالحمض النووي لـ IgG1 Fc. وأخيراً ، أعربوا عن الحمض النووي المرتبط لإنتاج بروتين يربط البروتين لمستقبلات عامل نخر الورم 2 بالبروتين لـ IgG1 Fc. تم تصنيع بروتين الدمج النموذجي لأول مرة وأظهر أنه نشط للغاية ومستقر بشكل غير عادي كطريقة لمنع عامل نخر الورم في الجسم الحي في أوائل التسعينيات من قبل Bruce A. Beutler ، باحث أكاديمي ثم في المركز الطبي بجامعة تكساس بجنوب تكساس في دالاس ، وزملائه.

T

كما قام هؤلاء الباحثون ببراءة الاختراع للبروتين, حيث قاموا ببيع جميع الحقوق لاستخدامه إلى شركة Immunex ، وهي شركة للتكنولوجيا الحيوية تم شراؤها بواسطة Amgen في عام 2002.

إنه جزيء كبير ، يبلغ وزنه الجزيئي 150 كيلودالتون ، ويرتبط بـ عامل نخر الورم الفا ويقلل دوره في الاضطرابات التي تتضمن على التهاب مفرط في البشر والحيوانات الأخرى ، بما في ذلك أمراض المناعة الذاتية مثل التهاب الفقار المقسط,التهاب المفاصل الرثياني الشبابي, التهاب المفاصل الصدفي ، التهاب المفاصل الرثياني ، وربما في مجموعة متنوعة من الاضطرابات الأخرى بواسطة عامل نخر الورم الفا الزائدة .

الاتسخدام الطبي

في الولايات المتحدة ، قامت إدارة الغذاء والدواء (FDA) بترخيص إنبرل من أجل:

التهاب المفاصل الرثياني المعتدل الي الحاد (RA) (نوفمبر 1998)
التهاب المفاصل الرثياني الشبابي المتوسط الي الشديد (مايو1999)
التهاب المفاصل الصدفي (يناير 2002))
التهاب الفقار المقسط (AS) (يوليو2003)
اللويحة الصدفية الشديدة الي المتوسطة(أبريل 2004)

الامان

في 2 أيار (مايو) 2008 ، وضعت إدارة الغذاء والدواء (FDA) تحذيرًا أسودًا على إتانرسپت بسبب عدد من الإصابات الخطيرة المرتبطة بالدواء. تم الإبلاغ عن حالات العدوى الخطيرة والإنتان ، بما في ذلك الوفيات ، مع استخدام تانرسپت بما في ذلك تنشيط السل الكامنة ڤيروس التهاب الكبد الڤيروسي ب.

كان هناك أيضًا تقرير عن فرط الإصابات القوية بالاسطوانيات بعد استخدام إتانرسپت..

الية العمل

إنه يقلل من تأثير عامل نخر الورم الحالي بشكل طبيعي ، وبالتالي فهومثبط لعامل نخر الورم ، يعمل كمستقبلات مخادعة ترتبط بـ عامل نخر الورم.

عامل نخر الورم - ألفا (TNFα) هوسيتوكين تنتجها الخلايا الليمفاوية والبلاعم، نوعان من خلايا الدم البيضاء. ينظمان الاستجابة المناعية عن طريق جذب خلايا دم بيضاء إضافية إلى مواقع الالتهاب ومن خلال آليات جزيئية إضافية تؤدي إلى الالتهاب وتضخيمه. تثبيط عملها يتم عن طريق إتانرسپت حيث يقلل من الاستجابة الالتهابية ، وهومفيد بشكل خاص لعلاج أمراض المناعة الذاتية.

هناك نوعان من مستقبلات عامل نخر الورم: تلك الموجودة في خلايا الدم البيضاء التي تستجيب لـ عامل نخر الورم من خلال إطلاق السيتوكينات الأخرى ، ومستقبلات عامل نخر الورم الذائبة والتي تُستخدم لإلغاء تنشيط عامل نخر الورم وتخفيف الاستجابة المناعية. بالإضافة إلى ذلك ، توجد مستقبلات عامل نخر الورم على سطح جميع الخلايا ذات النواة عمليًا (لا تحتوي خلايا الدم الحمراء ، التي ليست ذات نواة ، على مستقبلات عامل نخر الورم على سطحها). يحاكي إتانرسپت الآثار المثبطة لمستقبلات عامل نخر الورم الذائبة والتي تحدث بشكل طبيعي ، والفرق هوحتى إتانرسپت ، لأنه بروتين دمج بدلاً من مستقبل عامل نخر الورم سهل ، له عمر نصف طويل ممتد في مجرى الدم ، وبالتالي أكثر عمقا وطول عمرا وله تأثير بيولوجي دائم من مستقبلات عامل نخر الورم الذائبة بشكل طبيعي.

الهجريب

يتكون إتانرسپت من مزيج من مستقبلات عامل نخر الورم بشرية ذائبة بشكل طبيعي 75 كيلودالتون مرتبطة بجزء Fc من IgG1. التأثير هوبروتين دمج مزدوج مصمم هندسيًا . إتانرسپت هوجزيء معقد يحتوي علىستة غليكانات N ، يصل إلى 14 غليكان O و29 هيكل جسر ثاني كبريتيد.

التاريخ

تم تطوير بروتين الاندماج بواسطة Bruce A. Beutler ، الباحث الأكاديمي في المركز الطبي بجامعة تكساس الجنوبية بجامعة تكساس وزملائه ، الذين قاموا ببراءة اختراعه وباعوا الحقوق ل Immunex

المجتمع والثقافة

الترويج

في أمريكا الشمالية ، يتم ترويج إتانرسپت بواسطة Amgen تحت الاسم التجاري إنبرل في صيغتين منفصلتين ، واحدة في شكل مسحوق ، والآخر كسائل تم خلطه مسبقًا. كان وايث (أصبح الآن جزءًا من شركة فايزر) هوالمسوق الوحيد لشركة إنبرل خارج أمريكا الشمالية باستثناء اليابان حيث تقوم Takeda Pharmaceuticals بترويج الدواء.

المبيعات

ارتفع ثمن التجزئة في الولايات المتحدة ل إنبرل مع مرور الوقت. في عام 2008 ، كانت تكلفة إنبرل 1500 دولار في الشهر أو18000 دولار في السنة. بحلول عام 2011 ، تجاوزت التكلفة 20،000 دولار في السنة . في عام 2013 ، عثر استطلاع أجراه الاتحاد الدولي للخطط الصحية (IFHP) حتى متوسط تكلفة الولايات المتحدة لإنربيل كان 2225 دولارًا شهريًا ، أو26700 دولار سنويًا. عثر تقرير الاتحاد الدولي للخطط الصحية أيضًا تباينًا كبيرًا في الأسعار المدفوعة على الخطط الصحية المتنوعة في الولايات المتحدة ، بين 1946 دولارًا في الشهر عند النسبة المئوية 25 و4،006 دولار شهريًا عند النسبة المئوية 95 .

يعد إنبرل أغلى في الولايات المتحدة منه في البلدان الأخرى. اعتبارًا من عام 2013 ، تراوح متوسط التكاليف الشهرية في الدول التي ضمها الاستطلاع من 1،017 دولارًا في سويسرا إلى 1،646 دولارًا في كندا ، مقارنة بمتوسط التكلفة الشهرية البالغ 2225 دولارًا شهريًا في الولايات المتحدة .

تبيع Amgen إنبرل داخل الولايات المتحدة وكندا ، بينما تبيع فايزر، الدواء خارج الولايات المتحدة وكندا. بلغت المبيعات داخل الولايات المتحدة وكندا 3.5 مليار دولار في عام 2010. بلغت مبيعات إنبرل خارج الولايات المتحدة وكندا 3.3 مليار دولار في عام 2010.

براءة الاختراع

تم تعيين براءة الاختراع على إنبرل في الأصل لتنتهي في 23 أكتوبر 2012, ولكن في الولايات المتحدة ، تم منح براءة اختراع ثانية ، تمنح حصريا لمدة 16 عامًا أخرى .

قبل التمديد ، بدا من غير المحتمل حتىقد يكون هناك نوع عام متاح. باعتباره مادة بيولوجية ، يخضع إتانرسپت لقوانين مختلفة عن تلك المطبقة على المستحضرات الكيميائية. لا تسمح الكثير من الدول حاليًا بتصنيع بيولوجيات عامة. ومع ذلك ، فإن الاتحاد الأوروبي والولايات المتحدة (قانون التنافس على الأسعار البيولوجية والابتكار لعام 2009) لديهما حاليًا نظام يوافق على البيولوجيا العامة (المماثلات الحيوية) التي "تتطلب إجراء اختبارات سريرية إلزامية ومراجعة دورية ".

Iفي أبريل 2013 ، أعرب الصيدلي الهندي الرائد Cipla عن إطلاق أول مماثل حيوي من إتانرسپت في الهند تحت اسم العلامة التجارية "Etacept" لعلاج الاضطرابات الروماتيزمية. ادعى البيان الصحفي للشركة الصادر في 17 أبريل 2013 حتى المماثل الحيوي سيكلف أقل بنسبة 30 ٪ مقارنة بالمبتكر.

Iفي يناير 2015 ، نجحت شركة سامسونج وبيوجين المشهجرة "Samsung Bioepis" في تقديم Benepali ، وهومماثل حيوي للعقار ، لمراجعته إلى وكالة الأدوية الأوروپية (EMA) ، وأعربت أنها ستسعى للحصول على الموافقات التنظيمية في مناطق أخرى أيضًا. في وقت لاحق من نفس العام ، قبلت الوكالة الأوروبية للأدوية أيضًا طلب ساندوز لمراجعة المماثل الحيوي ل إتانرسپت وهو ايرليزي الحيوي الذي سيتم ترويجه من قبل شركة نوڤارتس.

في الولايات المتحدة ، قدمت ساندوز طلب ترخيص بيولوجي (BLA) لمنتج إتانرسپت المقترح "GP2015" في يوليو2016. بعد قبول عملية التطبيق الأولى ، استعرضت ادارة الغذاء والدواء الأمريكية بيانات من تجارب سريرية أوروبية وتحقيقات تحليلية حيوية ، مما يشير على التماثل الحيوي من GP2015 إلى إنبرل مرخص من الولايات المتحدة. حاولت ساندوز في عام 2009 إبطال براءات الاختراع التي يحملها هوفمان-لا روش/ Immunex وترخيصها بشكل حصري لـ Amgen ولكنها خسرت في المحكمة الفيدرالية. تم مقاضاة ساندوز بواسطة Amgen بسبب انتهاكات براءات الاختراع المتعلقة بطرق علاج الصدفية و/ أوالتهاب المفاصل الصدفي. القضية Immunex Corp. وآخرون. لقاء ساندوز Inc. et al. ، 16-cv-01118-CCC-JBC (D.N.J.) معلقة.

عوامل شبيهة

Soluble TNF receptor
- Pegsunercept
Anti-TNF monoclonal antibodies
- Infliximab
- Adalimumab
- Certolizumab pegol
- Golimumab

المصادر

^ Feldmann M, Maini RN (October 2003). "Lasker Clinical Medical Research Award. TNF defined as a therapeutic target for rheumatoid arthritis and other autoimmune diseases". Nature Medicine. 9 (10): 1245–50. doi:10.1038/nm939. PMID 14520364.
^ Peppel K, Crawford D, Beutler B (December 1991). "A tumor necrosis factor (TNF) receptor-IgG heavy chain chimeric protein as a bivalent antagonist of TNF activity". The Journal of Experimental Medicine. 174 (6): 1483–89. doi:10.1084/jem.174.6.1483. PMC 2119031. PMID 1660525.
^ Peppel K, Poltorak A, Melhado I, Jirik F, Beutler B (November 1993). "Expression of a TNF inhibitor in transgenic mice". Journal of Immunology. 151 (10): 5699–703. doi:10.1073/pnas.91.1.215. PMID 7693816.
^ U.S. Patent number: 5,447,851
^ "Arthritis Drug Effective for Depression in Psoriasis Sufferers". Archived from the original on 2007-10-20. Retrieved 2008-01-10.
^ Braun J, McHugh N, Singh A, Wajdula JS, Sato R (June 2007). "Improvement in patient-reported outcomes for patients with ankylosing spondylitis treated with etanercept 50 mg once-weekly and 25 mg twice-weekly". Rheumatology. 46 (6): 999–1004. doi:10.1093/rheumatology/kem069. PMID 17389658.
^ نطقب:Cite letter
^ نطقب:Cite letter
^ نطقب:Cite letter
^ نطقب:Cite letter
^ Maxwell LJ, Zochling J, Boonen A, Singh JA, Veras MM, Tanjong Ghogomu E, Benkhalti Jandu M, Tugwell P, Wells GA (April 2015). "TNF-alpha inhibitors for ankylosing spondylitis". The Cochrane Database of Systematic Reviews. 4 (4): CD005468. doi:10.1002/14651858.CD005468.pub2. PMID 25887212.
^ نطقب:Cite letter
^ "Wyeth and Amgen heighten warning of life-threatening infections on skin drug Enbrel". Archived from the original on 2008-05-05. Retrieved 2008-05-02.
^ "Safety Update on TNF- α Antagonists: Infliximab and Etanercept".: 13–14, Food and Drug Administration. Retrieved on 20 December 2013.
^ "Prescribing Information – Enbrel". Archived from the original on 2007-10-14. Retrieved 2008-01-10.
^ "UpToDate".
^ Zalevsky J, Secher T, Ezhevsky SA, Janot L, Steed PM, O'Brien C, Eivazi A, Kung J, Nguyen DH, Doberstein SK, Erard F, Ryffel B, Szymkowski DE (August 2007). "Dominant-negative inhibitors of soluble TNF attenuate experimental arthritis without suppressing innate immunity to infection". Journal of Immunology. 179 (3): 1872–83. doi:10.4049/jimmunol.179.3.1872. PMID 17641054.
^ Madhusudan S, Muthuramalingam SR, Braybrooke JP, Wilner S, Kaur K, Han C, Hoare S, Balkwill F, Ganesan TS (September 2005). "Study of etanercept, a tumor necrosis factor-alpha inhibitor, in recurrent ovarian cancer". Journal of Clinical Oncology. 23 (25): 5950–59. doi:10.1200/JCO.2005.04.127. PMID 16135466.
^ Smola MG, Soyer HP, Scharnagl E (October 1991). "Surgical treatment of dermatofibrosarcoma protuberans. A retrospective study of 20 cases with review of literature". European Journal of Surgical Oncology. 17 (5): 447–53. PMID 1936291.
^ Houel S, Hilliard M, Yu YQ, McLoughlin N, Martin SM, Rudd PM, Williams JP, Chen W (January 2014). "N- and O-glycosylation analysis of etanercept using liquid chromatography and quadrupole time-of-flight mass spectrometry equipped with electron-transfer dissociation functionality". Analytical Chemistry. 86 (1): 576–84. doi:10.1021/ac402726h. PMID 24308717.
^ Mukai Y, Nakamura T, Yoshikawa M, Yoshioka Y, Tsunoda S, Nakagawa S, Yamagata Y, Tsutsumi Y (November 2010). "Solution of the structure of the TNF-TNFR2 complex". Science Signaling. 3 (148): ra83. doi:10.1126/scisignal.2000954. PMID 21081755.
^ Lamanna WC, Mayer RE, Rupprechter A, Fuchs M, Higel F, Fritsch C, Vogelsang C, Seidl A, Toll H, Schiestl M, Holzmann J (June 2017). "The structure-function relationship of disulfide bonds in etanercept". Scientific Reports. 7 (1): 3951. doi:10.1038/s41598-017-04320-5. PMC 5479810. PMID 28638112.
^ "What's behind the whopping price tags on the newest generation of drugs: The story behind the production of Enbrel, Amgen's popular rheumatoid arthritis drug, provides insights as to why bioengineered drugs are so expensive." Carol M. Ostrom, Seattle Times, August 18, 2008
^ "Patent for Amgen Drug May Undercut Health Care Plan", Andrew Pollock, New York Times, November 23, 2011
^ "Co-pay hike a painful reality; Miracle drug monthly cost jumps from $42 to $600", Margery Eagan, Boston Herald, November 3, 2011
^ "2013 Comparative Price Report" (PDF). International Federation of Health Plans. Retrieved 24 November 2017.
^ "Portions of the 2010 Financial Report". Sec.gov. Retrieved 2019-06-05.
^ "Patent Terms Extended Under 35 USC §156".
^ "New Amgen Enbrel patent could block biosimilars until 2028". 2011-11-25. Retrieved 2019-07-14.
^ Kaldre I (2008). "The Future of Generic Biologics: Should the United States "Follow-On" the European Pathway?". www.law.duke.edu. Retrieved 2019-06-05.
^ "Cipla - Home" (PDF). Cipla.com. Retrieved 2019-06-05.
^ Biosimilar etanercept submitted for approval in EU GaBI Online – Generics and Biosimilars Initiative (Jan 2015). Retrieved 13 July 2016.
^ FDA Briefing Document Arthritis Advisory Committee Meeting July 13, 2016. FDA AAC Brief. BLA 761042, GP2015, a proposed biosimilar to Enbrel. Retrieved 13 July 2016.