ألوبريجنانولون يعهد أيضاً باسم 3α-هيدروكسي-5α-بريجنان-20-واحد أو3α,5α-تيتراهيدروبروجستيرون (3α,5α-THP) هوبريجنان مثبط ذاتي للستيروئيدات العصبية، يتم تصنيع ألوبريجنانولون من البروجستيرون وهووسيط إيجابي تبادلي قوي لعمل حمض غاما أمينوبيوتريك (غابا) على مستقبلات غابا، ويمتلك ألوبريجنانولون تأثيرات ممائلة لتلك التي تسببها الوسائط الإيجابية التبادلية الأخرى مثل البنزوديازيبينات ومن هذه التأثيرات أنه مضاد للقلق، ومهدئ، وله نشاط مضاد للتشنجات.

يمارس ألوبريجنانولون الذي يتم إفرازه ذاتياً داخل الجسم دوراً عصبياً محورياً عن طريق صقل مستقبلات غابا وتحوير عمل بعض البدائل الإيجابية ومحفزات مستقبلات غابا، ويعد المشتق من هذه المادة 21-تيتراهيدروديأوكسي كورتيكوستيرون مثبطاً ذاتياً لعمل الإستيروئيدات وله خصائص متشابهة جداً مع خصائص ألوبريجنانولون ،وتم وضع النظير 3β-ميثيل لألوبريجنانولون وجاناكزولون تحت التطوير لعلاج الصرع وبعض الحالات الأخرى مثل إضطراب ما بعد الصدمة.

التصنيع

يبدأ تصنيع ألوبريجنانولون في المخ بتحويل هرمون البروجستيرون إلى 5α-دايهيدروبروجستيرون بواسطة الإنزيم 5α-ريدكتيز من النوع 1، ثم بعد ذلك يقوم 3α-هيدروكسي ستيرويد ديهيدروجينيز بتحويل ذلك المركب الوسطي إلى ألوبريجنانولون، يتم تصنيع ألوبريجنانولون في المخ بواسطة الخلايا العصبية الهرمية والقشرية والخلايا شبه الهرمية في قاع وجوانب اللوزة.

هناك إرتباط وثيق بين القلق، والإكتئاب،وإضطراب ما بعد الصدمة مع إنخفاض مستوى ألوبريجنانولون في السائل النخاعي (المخي شوكي)، وبالمثل فإنه غالباً ما يتم النظر إلى الإضطرابات المزاجية والعجز الجنسي على أنها آثار جانبية لمثبطات إنزيم 5α-ريدكتيز مثل فيناسترايد، ويُعتقد أنها نتيجة جزئية للتدخل في إنتاج ألوبريجنانولون.

آلية العمل

يعمل ألوبريجنانولون كوسيط إيجابي تبادلي قوي للغاية على مستقبلات غابا،. كما يعمل ألوبريجنانولون مثل جميع مثبطات الستيرويدات العصبية الأخرى مثل تيتراهيدروديأوكسي كورتيكوستيرون على تحوير جميع مستقبلات الغابا إيجابياً والتي تحتوي على الوحدات الفرعية δ، وتُظهر تلك المستقبلات التي تحتوي وحدات δ أعظم تقوية للخلايا العصبية. ووجدوا كذلك حتى ألوبريجنانولون يعمل كوسيط إيجابي تبادلي على مستقبلات غابا-ρ على الرغم من الآثار المترتبة على هذا العمل مازالت غير واضحة، وبالإضافة إلى العمل على مستقبلات غابا فإنه يعمل مثل البروجستيرون كوسيط بدائلي سلبي على مستقبلات أستيل كولين النيكوتينية، ويبدوأنه يعمل أيضاً كوسيط بدائلي سلبي للمستقبلات (5-HT3)، وجنباً إلى جنب مع مثبطات الستيرويدات العصبية الأخرى يظهر حتى تأثير ألوبريجنانولون ضعيف جداً يكادقد يكون معدوم على البوابات الأيونية الأخرى مثل مستقبلات ن-ميثيل-د-أسبارتات (NMDA)، ومستقبلات(α-أمينو-3-هيدروكسي-5-ميثيل-4-أيزوكزول بروبيونيك أسيد)، ومستقبلات الكينين، ومستقبلات الجلايسين.

وخلافاً لهرمون البروجستيرون فإن ألوبريجنانولون غير نشط على مستقبلات البروجستيرون النووية ومع ذلك فيمكن حتى تتم أكسدته داخل الخلية إلى 5α-دايهيدروبروجستيرون والذي يحفز مستقبلات البروجستيرون الخلوية ووفقاً لذلك يظهر حتى ألوبريجنانولون له تأثير غير مباشر على مستقبلات البروجستيرون النووية يشبه تأثير البروجستيرون. ويالإضافة إلى هذا وجدوا مؤخراً حتى ألوبريجنانولون له تأثير تحفيزي على مستقبلات البروجستيرون في الأغشية ويتضمن ذلك مستقبلات δ ومستقبلات α ومستقبلات β، ووجدوا أيضاً ان نشاط ألوبريحنانولون على هذه المستقبلات أقوى من نشاطه على مستقبلات غابا، من الممكن يرتبط عمل ألوبريجنانولون على هذه المستقبلات جزئياً مع خصائصه المضادة للغدد التناسلية والحامية للأعصاب، ويتشابه ألوبريجنانولون مع البروجستيرون أيضاً في أنه يعمل كمنشط لمستقبلات بريغنان x.

على غرار الكثير من الوسائط الإيجابية التبادلية الأخرى التي تعمل على مستقبلات غابا وجدوا حتى ألوبريجنانولون يعمل كمثبط لقنوات الكالسيوم الكهربية من النوع L ويتضمن ذلك الوحدات الفرعية α1، ومع ذلك فقد تم تحديد أقل هجريز لألوبريجنانولون في الدم لكيقد يكون قادراً على تثبيط قنوات الكالسيوم بحوالي ثلاثة ميكرومتر (3000 نانومتر) وهذا الهجريز أكبر بكثير من الهجريز الذي يفرزه المخ البشري الطبيعي والذي يقدر بحواليخمسة نانومتر، ولذلك فإنه من غير المحتمل حتى يتم تثبيط قنوات الكالسيوم بواسطة ألوبريجنانون الذي يتم تصنيعه داخل الجسم فقط.

الوظائف

يمتلك ألوبريجنانولون مجموعة واسعة من التأثيرات مثل أنه مضاد للإكتئاب، ومضاد للقلق، ويقلل الإجهاد، ويعطي شعور بالسعادة، وتحسين التصرف الإجتماعي، ومضاد للعدوانية، ومهدئ، ومنوم، ومحفز للنشاط الجنسي،, ومسكن للألم، ومضاد للتشنجات، وله آثار عصبية، كما يؤدي إلى حدوث إضطرابات الذاكرة والإدراك.

ويبدوحتى التغيرات في مستويات ألوبريجنالون في الدم تلعب دوراً هاماً في فيزيولوجيا المزاج، والقلق، ومتلازمة ما قبل الحيض، وصرع الحيض، وبعض الحالات العصبية الأخرى.

يمكن حتى تؤدي زيادة مستويات ألوبريجنانولون إلى تأثيرات عكسية بما في ذلك سوء الحالة المزاجية، والقلق، والتهيج، والعدوانية. ويبدوحتى هذه التأثيرات تحدث بسبب حتى الهجريزات المنخفضة أوالمعتدلة (بمعدل 1.5-2 نانومتر ألوبريجنانولون) تثبط نشاك مستقبلات غابا بينما يؤدي الزيادة أوالنقصان في ذلك الهجريز إلى إثارتها، ويبدوحتى هذا تأثير مشهجر بين جميع الوسائط التبادلية على مستقبلات غابا، ووفقاً لهذا فإن التناول الحاد لجرعات منخفضة من البروجستيرون (الذي بدوره يحمل مستويات ألوبريجنانولون) له آثار سلبية على الحالة المزاجية بينما المستويات المعتدلة لها تأثير محايد.

التطبيقات العلاجية

يتميز ألوبريجنانولون وغيره من الستيرويدات العصبية بفترة نصف عمر صغيرة جداً ولهذا لم يسعى الفهماء في إستخدامه لأغراض علاجية، وبدلاً من ذلك قاموا بتصنيع النظائر مع تحسين الملامح العلاجية مثل جاناكزولون الذي تم تصنيعه وفحصه بدقة. ومع ذلك فإن تناول البروحستيرون الخارجي مثل الجرعات القليلة منه عن طريق الفم يزيد من مستويات ألوبريجنانولون في الجسم، ولذلك فمن المقترح وصف جرعات صغيرة من البروحستيرون عن طريق الفم كعلاج مساعد لألوبريجنانولون. ونتيجة لذلك فهناك بعض الإهتمام بإستخدام البروجستيرون لعلاج الصرع الحيضي، فضلاً عن غيرها من الحالات المصاحبة للدورة الشهرية والمرتبطة بالستيرويدات العصبية.

انظر أيضا

البروحستيرون.
متلازمة سابقة للحيض.
منوم.
مضاد القلق.

وصلات خارجية

Herd, MB; Belelli, D; Lambert, JJ (2007). Neurosteroid modulation of synaptic and extrasynaptic GABA(A) receptors. Pharmacol. Ther. 116(1):20-34. doi:10.1016/j.pharmthera.2007.03.007.

= مراجع

↑ Reddy DS (2010). "Neurosteroids: endogenous role in the human brain and therapeutic potentials". Prog. Brain Res. 186: 113–37. doi:10.1016/B978-0-444-53630-3.00008-7. PMC 3139029. PMID 21094889.
^ Pinna, G; Uzunova, V; Matsumoto, K; Puia, G; Mienville, J. -M; Costa, E; Guidotti, A (2000-03-01). "Brain allopregnanolone regulates the potency of the GABAA receptor agonist muscimol". Neuropharmacology. 39 (3): 440–448. doi:10.1016/S0028-3908(99)00149-5. مؤرشف من الأصل في 27 يوليو2019.
^ Agís-Balboa, Roberto C.; Pinna, Graziano; Zhubi, Adrian; Maloku, Ekrem; Veldic, Marin; Costa, Erminio; Guidotti, Alessandro (2006-09-26). "Characterization of brain neurons that express enzymes mediating neurosteroid biosynthesis". Proceedings of the National Academy of Sciences (باللغة الإنجليزية). 103 (39): 14602–14607. doi:10.1073/pnas.0606544103. ISSN 0027-8424. PMC 1600006. PMID 16984997. مؤرشف من الأصل في 15 ديسمبر 2019.
^ Uzunova, V.; Sheline, Y.; Davis, J. M.; Rasmusson, A.; Uzunov, D. P.; Costa, E.; Guidotti, A. (1998-03-17). "Increase in the cerebrospinal fluid content of neurosteroids in patients with unipolar major depression who are receiving fluoxetine or fluvoxamine". Proceedings of the National Academy of Sciences (باللغة الإنجليزية). 95 (6): 3239–3244. doi:10.1073/pnas.95.6.3239. ISSN 0027-8424. PMC 19726. PMID 9501247. مؤرشف من الأصل في 26 مايو2020.
^ "Decreased Cerebrospinal Fluid Allopregnanolone Levels in Women with Posttraumatic Stress Disorder - Biological Psychiatry". www.biologicalpsychiatryjournal.com. مؤرشف من الأصل في 03 مارس 2020. اطلع عليه بتاريخ 26 يناير 2016.
^ "Finasteride-induced depression: new insights into possible pathomechanisms". J Cosmet Dermatol. 9 (4): 331–2. December 2010. doi:10.1111/j.1473-2165.2010.00533.x. PMID 21122055.
^ "Differential modulation of the gamma-aminobutyric acid type C receptor by neuroactive steroids". Mol. Pharmacol. 56 (4): 752–9. October 1999. PMID 10496958.
^ "Neuroactive steroids and human recombinant rho1 GABAC receptors". J. Pharmacol. Exp. Ther. 323 (1): 236–47. October 2007. doi:10.1124/jpet.107.127365. PMID 17636008.
^ "Neurosteroids modulate nicotinic receptor function in mouse striatal and thalamic synaptosomes". J. Neurochem. 68 (6): 2412–23. June 1997. doi:10.1046/j.1471-4159.1997.68062412.x. PMID 9166735.
^ "Functional antagonism of gonadal steroids at the 5-hydroxytryptamine type ثلاثة receptor". Mol. Endocrinol. 12 (9): 1441–51. September 1998. doi:10.1210/mend.12.9.0163. PMID 9731711.
↑ Mellon SH (October 2007). "Neurosteroid regulation of central nervous system development". Pharmacol. Ther. 116 (1): 107–24. doi:10.1016/j.pharmthera.2007.04.011. PMC 2386997. PMID 17651807. مؤرشف من الأصل في 16 ديسمبر 2019.
^ "Progesterone receptor-mediated effects of neuroactive steroids". Neuron. 11 (3): 523–30. September 1993. doi:10.1016/0896-6273(93)90156-l. PMID 8398145.
↑ "Membrane progesterone receptors: evidence for neuroprotective, neurosteroid signaling and neuroendocrine functions in neuronal cells". Neuroendocrinology. 96 (2): 162–71. 2012. doi:10.1159/000339822. PMC 3489003. PMID 22687885.
^ "Characterization, neurosteroid binding and brain distribution of human membrane progesterone receptors δ and {epsilon (mPRδ and mPR{epsilon ) and mPRδ involvement in neurosteroid inhibition of apoptosis". Endocrinology. 154 (1): 283–95. January 2013. doi:10.1210/en.2012-1772. PMC 3529379. PMID 23161870.
^ "Progesterone receptor A (PRA) and PRB-independent effects of progesterone on gonadotropin-releasing hormone release". Endocrinology. 150 (8): 3833–44. August 2009. doi:10.1210/en.2008-0774. PMC 2717864. PMID 19423765.
^ "PXR (NR1I2): splice variants in human tissues, including brain, and identification of neurosteroids and nicotine as PXR activators". Toxicol. Appl. Pharmacol. 199 (3): 251–65. September 2004. doi:10.1016/j.taap.2003.12.027. PMID 15364541.
^ "Inhibition of evoked glutamate release by neurosteroid allopregnanolone via inhibition of L-type calcium channels in rat medial prefrontal cortex". Neuropsychopharmacology. 32 (7): 1477–89. July 2007. doi:10.1038/sj.npp.1301261. PMID 17151597.
↑ "Inhibition of recombinant L-type voltage-gated calcium channels by positive allosteric modulators of GABAA receptors". J. Pharmacol. Exp. Ther. 337 (1): 301–11. April 2011. doi:10.1124/jpet.110.178244. PMC 3063747. PMID 21262851.
^ "The bile acid receptor TGR5 (Gpbar-1) acts as a neurosteroid receptor in brain". Glia. 58 (15): 1794–805. November 2010. doi:10.1002/glia.21049. PMID 20665558.
^ "The neurosteroid allopregnanolone increases dopamine release and dopaminergic response to morphine in the rat nucleus accumbens". Eur. J. Neurosci. 16 (1): 169–73. July 2002. doi:10.1046/j.1460-9568.2002.02084.x. PMID 12153544.
↑ Frye CA (December 2009). "Neurosteroids' effects and mechanisms for social, cognitive, emotional, and physical functions". Psychoneuroendocrinology. 34 Suppl 1: S143–61. doi:10.1016/j.psyneuen.2009.07.005. PMC 2898141. PMID 19656632. مؤرشف من الأصل في 30 يوليو2018.
^ "Changes in brain testosterone and allopregnanolone biosynthesis elicit aggressive behavior". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 102 (6): 2135–40. February 2005. doi:10.1073/pnas.0409643102. PMC 548579. PMID 15677716.
^ "Steroid hormones and sleep regulation". Mini Rev Med Chem. 12 (11): 1040–8. October 2012. doi:10.2174/138955712802762167. PMID 23092405. مؤرشف من الأصل في 24 يونيو2019.
^ "Potential role of allopregnanolone for a safe and effective therapy of neuropathic pain". Prog. Neurobiol. 113: 70–8. February 2014. doi:10.1016/j.pneurobio.2013.07.004. PMID 23948490.
↑ "Pathogenesis in menstrual cycle-linked CNS disorders". Ann. N. Y. Acad. Sci. 1007: 42–53. December 2003. doi:10.1196/annals.1286.005. PMID 14993039.
^ "The role of sex steroids in catamenial epilepsy and premenstrual dysphoric disorder: implications for diagnosis and treatment". Epilepsy Behav. 13 (1): 12–24. July 2008. doi:10.1016/j.yebeh.2008.02.004. PMC 4112568. PMID 18346939.
^ "Female reproductive steroids and neuronal excitability". Neurol. Sci. 32 Suppl 1: S31–5. May 2011. doi:10.1007/s10072-011-0532-5. PMID 21533709.
↑ "Paradoxical effects of GABA-A modulators may explain sex steroid induced negative mood symptoms in some persons". Neuroscience. 191: 46–54. September 2011. doi:10.1016/j.neuroscience.2011.03.061. PMID 21600269.
↑ "Sex steroid induced negative mood may be explained by the paradoxical effect mediated by GABAA modulators". Psychoneuroendocrinology. 34 (8): 1121–32. September 2009. doi:10.1016/j.psyneuen.2009.02.003. PMID 19272715.
↑ "Allopregnanolone and mood disorders". Prog. Neurobiol. 113: 88–94. February 2014. doi:10.1016/j.pneurobio.2013.07.005. PMID 23978486.
^ "Allopregnanolone concentration and mood--a bimodal association in postmenopausal women treated with oral progesterone". Psychopharmacology (Berl.). 187 (2): 209–21. August 2006. doi:10.1007/s00213-006-0417-0. PMID 16724185.
↑ "Pharmacokinetics of progesterone and its metabolites allopregnanolone and pregnanolone after oral administration of low-dose progesterone". Maturitas. 54 (3): 238–44. June 2006. doi:10.1016/j.maturitas.2005.11.005. PMID 16406399.
^ Orrin Devinsky; Steven Schachter; Steven Pacia (1 January 2005). . Demos Medical Publishing. صفحات 378–. ISBN . مؤرشف من الأصل في 20 يونيو2014.