قرص ينحل بالفم

زيد الهبري

ساهم بشكل رئيسي في تحرير هذا الموضوع

clonazepam ODT blister pack and tablet

تتميز المضغوطات المتفتتة فموياً Orally disintegrating tablets (ODTs) بأنها تتفتت بسرعة في الفم بدون مضغ عند الإعطاء الفموي وبدون حاجة إلى الماء، وذلك بعكس نظم إيتاء الدواء الأخرى والأشكال الجرعية التقليدية الصلبة الفموية مباشرة التحرر immediate-release. تدعى أشكال ODT الجرعية عادة بالنظم سريعة الذوبان fast melt وquick melt وسريعة التفتت fast disintegrating والقابلة للتبعثر الفموي orodispersible، وهي تملك خاصة مميزة بكون المضغوطة تتفتت في الفم خلال ثواني. طالما الحالات الحادة، فهذا الشكل الجرعي أسهل لدى السقمى بالأخذ بأي وقت أوأي مكان قد تحدث فيه تلك الأعراض. أما طالما الحالات المزمنة، فإنه يعتقد بأنها تزيد المطاوعة لدى المريض. من الميزات الأخرى لإيصال الدواء بالـODT والتي تتفوق فيها عن الأخرى هي سهولة البلع من قبل السقمى وملاءمة أخذ الدواء بأي وقت بدون الحاجة إلى الماء. تتضمن بعض حدود استخدام هذا الشكل صعوبة تحضير جرعات عالية بشدة (نموذجياً زيادة عن 500 ملغ) وأحياناً تغطية الطعم الشديدة للمواد الفعالة ذات الطعم المر.

التصنيع

مبدأ تقنيع الطعم

يمكن تحقيق تقنيع الطعم للدواء عبر منع تعريض الدواء للسان من خلال المعالجة processing أوإضافة عوامل مقنّعة للطعم تنافسية. يمكن منع تعرض الدواء المذاب للتجويف الفموي بواسطة الكَبْسَلَة (المحفظة) في نظم بلمرية (تماثرية) أوبتشكيل معقدات complexation.

وسائل تحقيق ذلك هي كما يلي:

مد الدواء على شكل طبقة على كريات خاملة بواسطة عامل رابط binder ويتبع ذلك تلبيسها coating بمتماثر polymer مقنّع للطعم.

تحثير الدواء وتلبيسه بمتماثر مقنّع للطعم.

تجفيف الدواء بالإرذاذ spray drying وبعثرته أوحله في محلول لمتماثر للحصول على جسيمات مقنّعة الطعم.

تشكيل معقد بالتضمين inclusion في مركبات السيكلوديكسترين cyclodextrins.

التحوير السَيكولوجي للمرارة.

التقوصُر (فصل المواد الغروانية عن الماء) لتشكيل دواء دقيق التمحفظ (الكبسلة) microencapsulated ضمن متماثر.

تشكيل حبيبات pellets بواسطة عملية تكوير البثاقة extrusion spheronization.

عملية تشكيل الطبقة / تلبيس

تشتمل عملية تشكيل الطبقة layering ترسيب طبقات متعاقبة من المركب الفعال على حثيرات البذور البادئة الخاملة مثل كرات السكر أوحبيبات السلولوز دقيق التبلور. يمكن استعمال كرات السكر (Non Pareil) أوكرات السلولوز دقيق التبلور (Celpheres) كركازات أولية في تحضير الكريات بعملية تشكيل الطبقة. في هذه العملية يتم حل الدواء المر أوبعثرته في محل مائي أولامائي اعتماداً على خواصه الانحلالية وسهولة التحضير. ثم يضاف العامل الرابط للمحلول لتشكيل جسور سائلة بين الجسيمات الأولية. أكثر العوامل الرابطة استعمالاً هي الجيلاتين والبوفيدون والكاربوكسي ميتيل سيليلوز والهيدروكسي بروبيل ميتيل سيليلوز (HPMC) والهيدروكسي بروبيل سيليلوز والمالتوديكسترين. ففي حالة المحلولقد يكون الدواء منحل كلياً في المحل، بينما في حالة المبعثر فيكون الدواء إما منعّم ميرونياً micronized قبل إضافته إلى المحل أوحتى يعرض المحلول الحاوي على الدواء المبعثر لطحن رطب بواسطة مازج عالي القص high-shear mixer لتنعيم الدواء ميكرونياً ضمن المحلول. من المرغوب حتى تكون نسبة حجم الجسيمات الدواء إلى حجم الحبيبات حوالي 1 : 10. في هذه العملية، يتم تحقيق زيادة في الوزن تعادل 100 – 150% من التغليف الطبقي للدواء. وهذا يؤدي لزيادة احتكاك الأجزاء ببعضها grittiness بسبب زيادة حجم الجسيمات في الحثيرات عند إدخالها في الشكل الجرعي. وقد تصادف هذه العملية سيئة ذات أهمية أثناء عملية التغليف الطبقي للدواء ألا وهي إمكانية إعادة تبلور الدواء إلى متعددات شكل بلوري أخرى polymorphs خلال إتمام العملية.

بعد توزيع الدواء على شكل طبقة على مادة بادئة، يتم تلبيس المادة بمتماثر الذي يؤخر الانحلال في التجويف الفموي. يتم اللجوء إلى آليتين على الأرجح لمنع الانحلال، إما الاعتماد على متماثر يؤخر الانحلال في جميع درجات الـpH أوبواسطة متماثر لا ينحل في pH اللعاب ولكن ينحل بسرعة في العصارة المعدية. تستعمل عدة متماثرات لغرض تقنيع الطعم ومنها Eudragit E 100 وethylcellulose وHPMC وHPC وpolyvinyl alcohol وpolyvinyl acetate. ينحل المتماثر اعتماداً على خواص انحلاله، وتضاف عوامل antitack مثل التالك وستيرات المغنيزيوم وcab-o-sil لتحسين عملية التحضير ومنع التكوم. في بعض الأحيان يمكن الوصول إلى لتقنيع الطعم بجمع عملية التغليف الطبقي والتلبيس في عملية واحدة. ذلك يعني تحضير الدواء على هيئة محلول أومعلق والذي يحوي على متماثر يعمل كرابط وكذلك كعامل مقنع للطعم وبعدها ترسيب الدواء على الحبيبات.

التحثير

يعتمد تقنيع الطعم بواسطة التحثير على تقليل مساحة السطح للدواء بواسطة زيادة حجم جسيماته. ونحصل كذلك على فائدة أخرى تتمثل في سهولة التصنيع في عملية ضغط المضغوطات وذلك لأن معظم الأدوية تصبح ذات كثافة ملء منخفضة. كما يمكن إدخال المتماثرات التي تعمل كعوامل رابطة ومقنّعة للطعم والتي لها تأثير مقلل لإدراك الطعم. يمكن تحقيق عملية التحثير مع أوبدون محل. يتضمن التحثير الجاف تشكيل أقراص مضغوطة كبيرة compacts/slugs والتي تطحن من أجل خلطها. يمكن إجراء التحثير الرطب بواسطة عملية السرير الهوائي fluid bed، يتم في هذه العملية تعليق الدواء في الهواء ويرش الرابط من فوق. تكون الحثيرات المتشكلة مسامية ولا تتحمل العمليات اللاحقة مثل التلبيس. في عملية التحثير عالي القص high-shear granulation يتم رذ سائل رابط على الدواء أومزيج الأدوية مع السواغات التي يتم رجها بواسطة دافع وفرّامة impeller and chopper. تكون الحثيرات الناتجة كثيفة ويمكن استخدامها مباشرة أوتلبس في فترة لاحقة في سرير هوائي. تعد هذه الطريقة ملائمة للأدوية بجرعات عالية (أكبر من 50 ملغ) ذات طعم غير مستساغ.

التجفيف بالإرذاذ

يتم في هذه العملية من أجل تقنيع الطعم حل الدواء أوبعثرته مع عامل محجّم bulking agent (متماثر) في محل مناسب، وأحياناً يضاف عامل رابط إذا دعت الحاجة.

تتكون عملية التجفيف بالإرذاذ من أربع مراحل:

إرذاذ مادة التلقيم على هيئة رذاذ.
التماس بين الهواء والرذاذ (المزج والتدفق).
تجفيف الرذاذ (تبخير الرطوبة أوالمواد الطيارة).
وفصل المنتج الجاف عن الهواء.

من الممكن حتىقد يكون المحل المستخدم للتجفيف بالإرذاذ إما مائي أولامائي. ويكون المنتج المحصول عليه من هذه العملية على هيئة حثيرات أوحبيبات عالية المسامية وحاوية على الدواء المكبسل (الممحفظ). قد تحصل بعض التأثيرات غير المرغوبة وتضم جميع من تشكيل مبعثرات صلبة solid dispersion للدواء بسبب التبلور والتدرّك الحراري في حالة الأدوية الحساسة للحرارة.

تشكيل معقدات

إن تقنيع الطعم بواسطة تشكيل المعقدات الانضمامية inclusion complexation ممكن من خلال الاحتباس الفيزيائي للدواء ضمن بنى مخروطية الشكل تدعى مركبات السيكلوديكسترين cyclodextrins.إن مركبات السيكلوديكسترين لها شكل الدلوتتكون من قليل سكاريد oligosaccharides تحضر من النشاء. وبسبب بنيتها وشكلها المميز فلها القدرة على احتباس المركبات المركبات الضيف guest molecules ضمن تجويفها الداخلي. يمكن تشكيل معقدات الدواء الانضمامية بعدة طرق والتي تعتمد على خواص الدواء وحرائك التوازن ومكونات الصيغة الأخرى والعمليات والشكل الجرعي النهائي المرغوب. وفي جميع هذه العمليات فلا يُتطلب سوى كمية قليلة من الماء لتحقيق التوازن الديناميكي الحراري. ويكون تحقيق التوازن الأولي لتشكيل المعقد سريع جداً، بينما يأخذ تحقيق التوازن النهائي وقت أطول. عند دخول الدواء في تجويف السيكلوديكسترين فإنه يقوم بتغيرات شكليائية conformational خاصة فيه من أجل حتى يرتبط بالمعقد وليستغل تام الفائدة من قوى van der waals الضعيفة. يمكن كذلك حتى نشكل معقدات بواسطة استخدام الراتينات المبادلة للأيونات، وتتوفر أنماط كاتيونية وأنيونية.[9] تتضمن عملية تحضير معقد مقنّع للطعم تعليق الراتين في محل والذيقد يكون الدواء منحل فيه. طالما المستحضرات السائلة يمكن استعمال معقد (دواء – راتين) كما هو. أما طالما المستحضرات الصلبة، يمكن معالجة المعقد بالترشيح أوالتجفيف المباشر. يمكن في هذه العملية حتى تصل درجة تحميل الدواء حتى 50%. كما أنه بعض الراتينات المبادلة للأيونات المتوفرة تجارياً والتي يمكن حتى تستعمل لتقنيع الطعم تكون ذات أساس من متماثر الـ methacrylic acid وdivinyl benzene وstyrene divinyl benzene.

التحوير السيكولوجي للمرارة

تستلزم عملية تقنيع الطعم بإضافة عوامل تنافسية ما يدعى بتحوير الإدراك السيكولوجي للمرارة. لفهم ذلك بشكل أفضل فمن الملائم حتى يتم فهم نظرية إدراك الطعم. فقد تم حديثاً تلخيص الأساس الكيميائي الحيوي والفيزيولوجي للمرارة. هنالك نظريتان، إحداهما تؤكد حتى المستقبلات من أجل منبهات الطعم الشائعة مثل الملوحة والمرارة والحلاوة تتوضع في أماكن محددة من اللسان. أما الثانية فتؤكد حتى براعم التذوق تستجيب لكل المحفزات لكن بدرجات مختلفة. وبغض النظر عن الآلية، فتقنيع الطعمقد يكون بإضافة مثبطات نوعية لكبت المحفّز. من المحتمل حتى يتضمن هذا الأسلوب استخدام مثبط نوعي في تقنيع طعم الدواء صدد الدراسة. وحسب فهم المؤلفين فلا يوجد مثبط نوعي عام قادر على تقنيع منبهات الطعم كلها.

التقوصر

تؤدي عملية التقوصر (فصل المواد الغروانية عن الماء) إلى تشكيل هيئة كبسولة|مكبسلة دقيقة للدواء. تعتمد العملية على تشكيل ثلاث أطوار غير قابلة للامتزاج، وتشكيل غلاف coat، ثم ترسيب الغلاف. يتم تحقيق تشكيل الأطوار الثلاثة غير القابلة على الامتزاج ببعثرة جسيمات اللب في محلول المتماثر. بعدها يحفز فصل الأطوار بتغيير درجة حرارة محلول المتماثر، أوبإضافة ملح أومزيل للمحل non-solvent، أوبتحريض تفاعل (متماثر – متماثر). يؤدي هذا إلى ترسب الغلاف المتماثر على المادة اللب تحت تأثير التحريك الثابت. تفصل بعدها جسيمات اللب المغلفة بواسطة المتماثر عن الطور السائل بواسطة تقنيات الحرارة أوالتصالب cross-linking أوتقنيات الحل مما يؤدي إلى تصلب الغلاف.

تكوير البثاقة

تبدأ هذه العملية بمزج المساحيق الصلبة متبوعاً بالتحثير. لكن هنا تختلف عملية التحثير عن التحثير الاعتيادي بأنه تحدد نقطة النهاية عندما يصبح قوام العجينة ملائماً من أجل إمرارها عبر الباثق extruder. فبعد إمرارها من خلاله تصبح الحثيرات الناتجة بشكل عصوي rod. يمكن بعدها حتى تمرر هذه العصيات عبر مكوّر spheronizer لتشكيل حبيبات pellets تجفف بعد ذلك. نستفيد من هذه العملية بأننا نحصل على حبيبات أكثر كروية بالمقارنة مع التحثير الرطب.

تتضمن عملية انبثاق المصهور الحار hot-melt extrusion إمرار مبعثر صلب مصهور للدواء على باثق للحصول على حبيبات. تتكون المادة المنبثقة المصهورة الحارة hot-melt extrudate من الدواء المبعثر في مطرس matrix محب للماء مصهور. تمرر بعدها على فوهة في الباثق. يمكن حتى تمرر عجينة الباثق على مكوّر لتشكيل حبيبات التي تبرد فيما بعد. تستعمل هذه العملية في الأصل لزيادة انحلالية الأدوية ضعيفة الانحلال، ذلك لأنها تؤدي إلى تشكيل شكل لابلوري للدواء؛ وعموماً فإن الاختيار الملائم للمتماثرات يساعد في الحصول على تقنيع الطعم الملائم. نستفيد في هذه العملية من الضبط الأفضل لحجم الجسيمات للحبيبات وغياب استخدام المحلات.

التكنولوجيات المتفتتة فموياً

OraSolv ® DuraSolv ® PakSolv ® Lyoc® Zydis® Flashtab® FlashDose® WOWTAB® Kryotab OraQuick Quick-Dis Advatab Qdis Frosta

ODTs currently or previously available

Product	Manufactured By/For	Active ingredient	Category	Indication	Intended Age Group
Abilify Discmelt	Otsuka America/Bristol-Myers Squibb	aripiprazole	Atypical antipsychotics	Schizophrenia, Bipolar disorder, adjunct therapy for Major Depressive Disorder	13 years+ for Schizophrenia,عشرة years+ for Bipolar disorder, adults for MDD
Alavert Quick Dissolving Tablets	Wyeth	Loratadine	Anti-histamines	Allergy	6 years+
Allegra ODT	Sanofi Aventis	Fexofenadine	Anti-histamines	Allergic rhinitis, Urticaria	6-11 years
Aricept ODT	Eisai Co.	Donepezil	Acetylcholinesterase inhibitors	Alzheimer's disease	adults
Benadryl FastMelt	Pfizer	Diphenhydramine	Anti-histamines	Allergy	6 years+
Calpol Fast Melts	McNeil Healthcare UK	Paracetamol	Analgesics	Pain	6 years+
Clarinex RediTabs	Schering-Plough	Desloratadine	Anti-histamines	Allergy	6 years+
Claritin RediTabs	Schering-Plough	Loratadine	Anti-histamines	Allergy	6 years+
Clonazepam ODT	Par Pharmaceutical	Clonazepam	Benzodiazepines	Anxiety, Panic Disorder, Seizure Disorders	infants+
FazaClo	AzurPharma	Clozapine	Antipsychotics	treatment-resistant Schizophrenia	adults
Jr. Tylenol Meltaways	McNeil Consumer Healthcare	acetaminophen	Analgesics, Anti-pyretics	Pain, Fever	6 years+
Klonopin Wafers	Roche	clonazepam	Benzodiazepines	Panic Disorder, Seizure Disorders	infants+ for seizure disorders, adults for Panic Disorder
Lamictal ODT [2]	Eurand / GlaxoSmithKline	lamotrigine	Anticonvulsant	Bipolar I Disorter, Epilepsy	18+ for bipolar, 2+ for seizure
Loratadine Redidose	Ranbaxy	loratadine	Antihistamines	Allergy	6 years+
Maxalt-MLT	Merck & Co.	Rizatriptan	Triptans/Serotonin agonists	acute Migraine	18 years+
Meloxicam 7.5 & 15 mg Orodispersible Tablets	Alpex Pharna (UK) LTD	Meloxicam	NSAIDs	osteoarthritis,rheumatoid arthritis and ankylosing spondylitis	16 years+
Mirtazapine ODT	Teva Pharmaceuticals	Mirtazapine	Antidepressants	Major Depressive Disorder	adults
Niravam	Schwarz Pharma	Alprazolam	Benzodiazepines	Anxiety, Panic Disorder	Adults 18+
Nurofen Meltlets	Reckitt Benckiser	Ibuprofen	NSAIDs	Pain, Fever, Inflammation	12 years+
Ondansetron ODT	Teva Pharmaceuticals	Ondansetron	Antiemetics	Nausea, Vomiting	4 years+
Orapred ODT	Sciele Pharma	Prednisolone	Corticosteroids	Asthma, severe Allergy, Hemolytic anaemia, Stevens-Johnson syndrome, certain types of Tuberculosis; acute treatment of arthritis, bursitis, COPD, Leukemia, Lupus, Multiple sclerosis, Ulcerative colitis	adults and children weighing over 44lbs/20.1 kg
Parcopa	Schwarz Pharma	Carbidopa/levodopa	DDC inhibitors [carbidopa]	Parkinson's disease	adults
Prevacid SoluTab	Takeda Pharmaceuticals	Lansoprazole	Proton pump inhibitors	Gastro-oesophageal Reflux Disease (GERD), Ulcers	1 year+
Remeron SolTab	Schering-Plough	Mirtazapine	Antidepressants	Major Depressive Disorder	adults
Risperdal M-Tab	Janssen	Risperidone	Atypical antipsychotics	Schizophrenia, Bipolar disorder, Irritability associated with Autistic disorder	13 years+ for Schizophrenia,عشرة years+ for Bipolar disorder,خمسة years+ for Autism
UNISOM SleepMelts	Eurand / Chattem	Diphenhydramine	Anticholinergic	Nighttime Sleep Aid	Adults and children 12 years+
Zelapar	Valeant Pharmaceuticals Int'l	Selegiline	Monoamine oxidase inhibitors (MAOIs)	adjunct therapy in Parkinson's disease	adults
Zofran ODT	GlaxoSmithKline	Ondansetron	Antiemetics	Nausea, Vomiting	4 years+
Zomig-ZMT	AstraZeneca	Zolmitriptan	Triptans/Serotonin agonists	Migraine	adults
Zyprexa Zydis	Eli Lilly and Company	Olanzapine	Atypical antipsychotics	Bipolar disorder, Schizophrenia	adults

ODTs under development

Product	Manufacturer	Active ingredient	Category	Indication	Intended Age Group
Citalopram ODT	Biovail	Citalopram	SSRIs	Major Depressive Disorder
Metoclopramide Zydis	Salix Pharmaceuticals	Metoclopramide	Dopamine receptor antagonists	short-term therapy for GERD, acute diabetic gastric stasis	adults
Reglan ODT	Schwarz Pharma	Metoclopramide	Dopamine receptor antagonists	short-term therapy for GERD, acute diabetic gastric stasis	adults
Tramadol/Acetaminophen ODT	Biovail	Tramadol/Acetaminophen	Opioid analgesic [Tramadol]	Pain	adults
Zolpidem ODT	Biovail	Zolpidem	Nonbenzodiazepine Hypnotics	Sleep disorders	adults

انظر أيضا

Phagophobia - يمكن ابتلاعه
Pnigophobia - fear of choking
Sugar alcohol - a family of chemicals common in ODTs to enhance the mouth feel of the tablet as it disintegrates