تحور تافه

في فهم الجينات، التحور التافه أوالطفرة التافهة Nonsense mutation، هوطفرة نقطية في تسلسل الدنا ينتج عنها كودون ختامي أوكودون تافه-نقطي مبكر في مرسال الرنا المنسوخ، ومنتج پروتيني غير كامل، وعادة ماقد يكون غير وظيفي. يعتمد الأثر الوظيفي للتحور التافه النقطي على مسقط الكودون الختامي داخل ترميز الدنا. على سبيل المثال، يعتمد أثر التحور التافه-القنطي على قرب التحور التافه النقطي من الكودون الختامي الأصلي، ودرجته بالنسبة للنطاقات الفرعية الوظيفية للپروتين المتأثر. يختلف التحور التافه-النقطي عن التحور المغلط، وهوتعبير عن تحور نقطي يحدث عندما يحدث تغير لأحد النيوكليوتايدات المفردة مما يتسبب في استبدال لحمض أميني مختلف. بعض الأمراض الوراثية، مثل الثلاسيميا والحثل العضلي الدوشيني، تنتج عن التحورات التافهة-النقطية.

مثال بسيط

    الدنا: 5' - ATG ACT CAC CGA GCG CGA AGC TGA - 3'
         3' - TAC TGA GTG GCT CGC GCT TCG ACT - 5'
   mRNA: 5' - AUG ACU CAC CGA GCG CGA AGC UGA - 3'
الپروتين:      Met Thr His Arg Ala Arg Ser الختامي

بافتراض حتى التحور التافه-النقطي قد وقع عند المجموعة الثلاثية الرابعة من تسلسل الدنا، مما يتسبب في استبدال السيتوسين بالثايمين، تثبيط الـ TGA في تسلسل الدنا. وحيث حتى TGA منسوخاً-ثم-مترجماً كـUGA، تكون نتيجة النسخ والمنتج الپروتيني كالتالي:

    الدنا: 5' - ATG ACT CAC TGA GCG CGA AGC TGA - 3'
         3' - TAC TGA GTG ACT CGC GCT TCG ACT - 5'
   مرسال الرنا: 5' - AUG ACU CAC UGA GCG CGU AGC UGA - 3'
الپروتين:      Met Thr His الختامي

لا يتم ترجمة الكودونات المتبقية من مرسال الرنا إلى پروتينات أمينية لأن الكودون الختامي يتم الوصول إليه مبكراً أثناء عملية الترجمة. قد يؤدي هذا إلى تثبيط المنتج الپروتيني المختصر، والذي غالباً ما يفتقر إلى وظائف الپروتين الطبيعي غير المتحور.

اضمحلال مرسال الرنا المقترن بالتحور التافه-النقطي

على الرغم من الاتجاه المتسقط لكودونات الإنهاء المبكر في تثبيطها للمنتجات عديدة الپپتيد المختزلة، إلا أنه عملياً لا يحدث تشكل للپروتينا المقتطعة في المعمل. الكثير من العضيات، ومنها الإنسان والأنواع الدنيا، مثل الخميرة- توظف مسار اضمحلال الرنا المقترن بالتحور التافه-النقطي، الذي يقلل من قيمة التحورات التافهة-النقطية التي تحتوي مرسال الرنا قبل حتى يتم ترجمتها إلى عديدات پپتيد غير وظيفية.

الإمراض المقترن بالتحور التافه-النقطي

اختيار التحورات الشهيرة، مرتبة في جدول قياسي حسب الرمز الوراثي للأحماض الأمينية. التحورات التافهة-النقطية مشروحة بالأسهم الحمراء.

قد تتسبب التحورات التافهة-النقطية في حدوث سقماً وراثياً بمنعها للنسخ الكامل لپروتين معين، على سبيل المثال، الديستروفين في الحثل العضلي الدوشيني. ومع ذلك، فإن نفس السقم قد يرجع سببه إلى أنواع أخرى من الأضرار لنفس الموروثة. ومن أمثلة الأمراض التي يعهد حتى التحورات التافهمة أحد أسبابها:

التليف الكيسي (ينتج عن تحور G542X في موروثة منظم موصلية التليف الكيسي عبر الغشاء.
الحثل العضلي الدوشيني (الديستروفين)
ثلاسيميا بيتا (β-گلوبين)
متلازمة هرلر

الأتالورن (PTC124 سابقاً) هودواء صيدلاني قد يتسبب قد يستخدم لعلاج الأمراض الوراثية الناتجة عن التحورات التافهة-النقطية. يستخدم حالياً لعلاج الحثل العضلي الدوشيني. وهناك تجارب سريرية لعلاج التليف الكيسي.

انظر أيضاً

كابت تافه-نقطي
إميلي إنتوراج، منظمة غير ربحية للتليف الكيسي تجري أبحاث على التحورات التافهة-النقطية

وصلات خارجية ومراجع

^ Balasubramanian, Suganthi; Fu, Yao; Pawashe, Mayur; McGillivray, Patrick; Jin, Mike; Liu, Jeremy; Karczewski, Konrad J.; MacArthur, Daniel G.; Gerstein, Mark (2017-08-29). "Using ALoFT to determine the impact of putative loss-of-function variants in protein-coding genes". Nature Communications (in الإنجليزية). 8 (1). doi:10.1038/s41467-017-00443-5. ISSN 2041-1723.
^ References for the image are found in Wikimedia Commons page at: Commons:File:Notable mutations.svg#References.
^ "PTC Therapeutics | ataluren". PTC Therapeutics (in الإنجليزية). Retrieved 2017-10-05.
^ Kerem, Eitan; Konstan, Michael W; De Boeck, Kris; Accurso, Frank J; Sermet-Gaudelus, Isabelle; Wilschanski, Michael; Elborn, J Stuart; Melotti, Paola; Bronsveld, Inez (2014-07-01). "Ataluren for the treatment of nonsense-mutation cystic fibrosis: a randomised, double-blind, placebo-controlled phase ثلاثة trial". The Lancet Respiratory Medicine. 2 (7): 539–547. doi:10.1016/S2213-2600(14)70100-6.

Mutations
point-nonsense mutation (Medical dictionary)
Gatfield D, Unterholzner L, Ciccarelli FD, Bork P, Izaurralde E (1 August 2003). "Nonsense-mediated mRNA decay in Drosophila: at the intersection of the yeast and mammalian pathways". The EMBO Journal. 22 (15): 3960–70. doi:10.1093/emboj/cdg371. PMC 169044. PMID 12881430.
Welch EM; et al. (3 May 2007). "PTC124 targets genetic disorders caused by nonsense mutations". Nature. 447 (7140): 87–91. Bibcode:2007Natur.447...87W. doi:10.1038/nature05756. PMID 17450125.