بورتزوميب



بورتزوميب Bortezomib
الاسم النظامي (أيوپاك)
الاسم النظامي (أيوپاك)
[(1R)-3-methyl-1-({(2S)-3-phenyl-2-[(pyrazin-2-ylcarbonyl)amino]propanoyl amino)butyl]boronic acid
المعينات Identifiers
رقم CAS	179324-69-7
كود ATC	L01XX32
PubChem	387447
بنك العقاقير	DB00188
بيانات كيميائية
الصيغة	₁₉₂₅₄₄
كتلة جزيئية	384.237 گ/مول
SMILES	search in eMolecules, PubChem
مرادفات	PS-341
بيانات الحركية الدوائية Pharmacokinetic
التوافر الحيوي	?
رابط بروتيني	83%
الأيض	الكبد، CYP extensively involved
عمر النصف	9 إلى 15 ساعة
اخراج	?
اعتبارات علاجية
بيانات الترخيص	EU US
فئة السلامة أثناء الحمل	C(استراليا) D(الولايات المتحدة)
الوضع القانوني	℞ Prescription only
المسارات	تحت الجلد، في الوريد

البورتزوميب Bortezomib (BAN، INN وUSAN؛ يُسوق تجارياً تحت اسم ڤـِلكاد Velcade من تكدا أونكولوجي؛ شـِموبورت Chemobort من سيتوجين وبورتـِكاد Bortecad من كاديلا هيلثكير)، هودواء مضاد للسرطان ومثبط پروتيزوم دوائي من الخط الأول للاستخدام البشري. هي مركبات خلوية تعمل على تكسير الپروتينات. في بعض حالات السرطان، تتكسر الپروتينات التي تعمل بشكل طبيعي على اغتال الخلايا السرطانية بشكل سريع. يعوق البورتزوميب هذه العملية ويسمح لهذه الپروتينات بقتل الخلايا السرطانية. الدواء معتمد في الولايات المتحدة وأوروپا لعلاج المنتكس . في حالات الورم النقوي المتعدد، تم الحصول على استجابات سريرية كاملة لدى السقمى الذين يعانون من السقم المقاوم للأدوية أوسريع التطور.

الأصل والتطوير

تم تخليق البورتزوميب في الأصل عام 1995 في ميوجينكس. أُختبر الدواء (PS-341) في تجربة سريرية محدودة من فترة واحدة على سقمى مصابين . بدأت التجارب السريرية على الدواء في أكتوبر 1999 بواسطة ميلنيوم للأدوية.

في مايو2003، بعد سبع سنوات من التخليق الأولي للدواء، أُعتمد البورتزيوميب (يُسوق تحت اسم ڤـِلكاد بواسطة ميلنيوم للأدوية) في الولايات المتحدة من قبل ادارة الغذاء والدواء لاستخدامه لعلاج الورم النقوي المتعدد، اعتماداً على نتائج الفترة الثانية من التجربة السريرية SUMMIT. في 2008 أُعتمد البورتزوميب من قبل ادارة الغذاء والدواء كعلاج أولي للسقمى المصابين بالورم النقوي المتعدد.

لاحقاً في أغسطس 2014، اعتمد وادارة الغذاء والدواء الڤـِلكاد لاعادة علاج السقمى البالغين المصابين بالورم النقوي المتعدد الذين أظهروا استجابات سابقة للعلاج بالڤـِلكاد وعاد إليهم السقم بعد ستة أشهر على الأقل من انتهاء العلاج السابق.

فهم الأدوية

يرتبط البورتزوميب بالجسيم الأساسي في پروتيزوم الخميرة. جزيء البروتزوميب في الوسط ملون بنوع الذرة (البورون= الوردي، الكربون= السماوي، النتروجين= الأزرق، الأكسجين= الأحمر)، ومحاط بسطح الپروتين الموضعي. البقعة الزرقاء هي الثريونين المحفز المتبقي الذي توقف نشاطه بوجود البروتزوميب.

الهجريب

الدواء هو ويمكن كتابته بالصيغة Pyz-Phe-boroLeu، الذي يعني ، مع بدلاً من الحمض الكربوكسيلي. تُخط الپپتيدات N-terminus إلى C-terminus، ويستخدم هذا التقليد هنا على الرغم من حتى "C-terminus" هوحمض بورونيك بدلاً من الحمض الكربوكسيلي.

آلية العمل

ترتبط ذرة البورون في روابط البروتزوميب بمسقط تحفيز بتقارب وتخصص بالغين. في الخلايا الطبيعية، يُنظم الپروتيزوم تعبير الپروتين ووظائفه بإضعاف الپروتينات المتوبكنة، وتعمل أيضاً على تنظيف خلايا الپروتينات الغير طبيعية أوالمتجمعة. تدعم البيانات السريرية وما قبل السريرية دورها في المحافظة على النمط الظاهري اللا متناهي للخلايا النقوية، وتدعم بيانات زراعة الخلية والطعم الغيروي نفس الوظيفة في سرطانات الأورام الصلبة. في حين أنه من المرجح امتلاكه آليات متعددة، فإن تثبيط الپروتيزوم قد يحول دون إضعاف عوامل الاسماتة، ومن ثم يحفز موت الخلية المبرمج في الخلايا الورمية. وُجد مؤخراً حتى البورتزوميب يتسبب في تغير سريع وملحوظ في مستويات الپپتيدات الخلوية التي تنتجها الپروتيزومات. أظهرت بعض الپپتيدات الخلوية نشاطاً حيوياً، ومن ثم فإن تأثير البورتزوميب على مستويات الپپتيدات الخلوية قد يساهم الآثار الحيوية و/أوالجانبية للدواء.

الديناميكية الدوائية

بعد الحقن تحت الجلد، تصل أعلى مستويات للپلازما إلى ~25-50 nM وتستمر هذه المستويات لمدة 1-2 ساعة. بعد الحقن في الوريد، تصل أعلى مستويات للپلازما إلى ~500 nM لكنها تستمر لخمس دقائق فقط، بعدها تنخفض مستويات الپلازما بشكل سريع حيث ينتشر الدواء في الأنسجة (خجم الانتشار هو~500 L). توفر كلا الطريقتين تعرضًا متساويًا للدواء وكفاءة علاجية مقارنة بشكل عام. يصل عمر النصف للدواء إلى 9-15 ساعة ويتم التخلص من الدواء بصفة أساسية عن طريق الأيض الكبدي.

تقاس عن طريق قياس تثبيط الپروتيزوم في خلايا الدم المحيطية وحيدة الخلية. تقارن الحساسية الأكبر بكثير لخطوط الخلية النقوية وخطوط خلية الوشاح بتثبيط الپروتيزوم مع خلايا الدم المحيطية وحيدة الخلية ومعظم خطوط الخلايا السرطانية الأخرى غير مفهومة بشكل جيد.

التكلفة

في المملكة المتحدة، لم يوصي المعهد الوطني للصحة وتفوق الرعاية بالڤـِلكاد في البداية، في أكتوبر 2006، بسبب تكلفته التي تقارب 18.000 جنيه إسترليني لكل مريض، وبسبب الدراسات التي أظهرها المعهد الوطني للصحة وتفوق الرعاية والتي أفادت بأنه يمكنه فقط زيادة عمر الحياة المتسقط بمتوسط ستة أشهر في فترة العلاج القياسية. إلا حتى الشركة قد اقترحت لاحقاً تقليل التكلفة المرتبطة بالأداء للورم النقوي المتعدد، ووجد هذا الأمر قبولاً.

الآثار الجانبية

ارتبط البورتزوميب [[اعتلال الأعصاب المحيطية|باعتلال الأعصاب المحيطية peripheral neuropathy في 30% من الحالات؛ وأحياناً ماقد يكون مؤلماً. قد يصبح هذا أكثر سوءاً لدى السقمى المصابين اعتلال الأعصاب المحيطية قبل تلقي العلاج. بالإضافة إلى ذلك، يتسبب في الإصابة وقد يحدث أيضاً مما يستدعي الحد من الجرعات. ومع ذلك، فإن هذه الآثار الجانبية عادة ما تكون معتدلة بالنسبة وخيارات العلاج الأخرى للسقمى في المراحل المتقدمة من السقم. يرتبط البورتزوميب بمعدل مرتفع من ، على الرغم من حتى الوقائي قد يقلل من خطر الإصابة بهذا السقم. كما ظهرت حالات التهاب الكلى الخلالي الحاد.

وتعتبر التأثيرات على القناة الهضمية من أكثر الآثار الجانبية شيوعاً للبورتزوميب.

التفاعلات الدوائية

epigallocatechin gallate الذي يوجد خلاصة الشاي الأخضر، الذي من المتسقط حتىقد يكون له أثر تآزري، وُجد أنه يقلل من تأثير البورتزوميب في أنبوب الاختبار.

الفعالية العلاجية

في تجربتين سريريتين من مرحلتين، على مجموعتين (تجربتي SUMMIT وCREST ثبتت فعالية البورتزوميب 1.3 مگ/م² (مع أوبدون المعطى بالحقن تحت الجلد على مدار 1، 4،ثمانية يوم، واليوم الـ11 من دورة مدتها 21 يوم بحد أقصى ثمان دورات لدى السقمى الذين تجاوز علاجهم والمصابين بالورم النقوي المتعدد المنتكس/المقاوم للأدوية. وأظهرت تجربة APEX من ثلاث مراحل تفوق البورتزوميب 1.3 مگ/م² على نظام العلاج بالدكسامثازون بجرعات عالية (أي TTP المتوسط 6.2 vs 3.5 شهر، و1-عام 80% vs 66%).

الاستخدام التجريبي

تم تجربة البورتزوميب لعلاج وتبين أنه يقلل من نشاط السقم وعدد خلايا الپلازما، إلا حتىسبعة من بين 12 حالة جرى استباعدها بسبب الآثار الجانبية، وكانت بعضها حادة. جرى دراسة البورتزوميب لعلاج رفض الأجسام المضادة للكلى المزروعة. وتوصلت إحدى الدراسات إلى حتى استخدام جرعة عالية من الگلوبولين المناعي الوريدي بالاشتراك مع علاج يعتمد على البورتزوميب قد يحدث مفيداً، خاصة عند مقارنته بإحدى المجموعات التاريخية للسقمى الذين عولجوا بالگلوبولين المناعي الوريدي، الپلازمافريسس، والريتوكسيماب منخفض الجرعة.

انظر أيضاً

إيكسازوميب، مثبط پروتيزومي يستخدم عن طريق الفم.

المصادر

^ Takimoto CH, Calvo E. "Principles of Oncologic Pharmacotherapy" in Pazdur R, Wagman LD, Camphausen KA, Hoskins WJ (Eds) Cancer Management: A Multidisciplinary Approach. 11 ed. 2008.
^ House, Douglas W. (2014-10-09). "FDA clears Velcade label expansion". Seeking Alpha.
^ Haberfeld, H, ed. (2016). Austria-Codex (in German). Vienna: Österreichischer Apothekerverlag.CS1 maint: unrecognized language (link)
^ Adams J, Kauffman M (2004). "Development of the Proteasome Inhibitor Velcade (Bortezomib)". Cancer Invest. 22 (2): 304–11. doi:10.1081/CNV-120030218. PMID 15199612.
^ "U.S. Department of Health and Human Services". fda.gov. June 23, 2008.
^ "Millenium: The Takeda Oncology Company". .millennium.com. 2014-08-08. ^[]
^ Bonvini P, Zorzi E, Basso G, Rosolen A (2007). "Bortezomib-mediated 26S proteasome inhibition causes cell-cycle arrest and induces apoptosis in CD-30+ anaplastic large cell lymphoma". Leukemia. 21 (4): 838–42. doi:10.1038/sj.leu.2404528. PMID 17268529.
^ Gelman JS, Sironi J, Berezniuk I, Dasgupta S, Castro LM, Gozzo FC, Ferro ES, Fricker LD (2013). "Alterations of the intracellular peptidome in response to the proteasome inhibitor bortezomib". PLOS ONE. 8 (1): e53263. doi:10.1371/journal.pone.0053263. PMC 3538785. PMID 23308178.
^ Reece DE, Sullivan D, Lonial S, Mohrbacher AF, Chatta G, Shustik C, Burris H 3rd, Venkatakrishnan K, Neuwirth R, Riordan WJ, Karol M, von Moltke LL, Acharya M, Zannikos P, Keith Stewart A (2011). "Pharmacokinetic and pharmacodynamic study of two doses of bortezomib in patients with relapsed multiple myeloma". Cancer Chemother Pharmacol. 67: 57–67. doi:10.1007/s00280-010-1283-3. PMC 3951913.
^ Voorhees PM, Dees EC, O'Neil B, Orlowski RZ (2003). "The proteasome as a target for cancer therapy". Clin Cancer Res. 9 (17): 6316–25. PMID 14695130.
^ Moreau P, Pylypenko H, Grosicki S, Karamanesht I, Leleu X, Grishunina M, Rekhtman G, Masliak Z, Robak T, Shubina A, Arnulf B, Kropff M, Cavet J, Esseltine DL, Feng H, Girgis S, van de Velde H, Deraedt W, Harousseau JL (2011). "Subcutaneous versus intravenous administration of bortezomib in patients with relapsed multiple myeloma: a randomised, phase 3, non-inferiority study". The Lancet Oncology. 12: 431–40. doi:10.1016/s1470-2045(11)70081-x.
^ "NHS watchdog rejects cancer drug". BBC News UK. 2006-10-20. Retrieved 2009-08-14.
^ "Summary of VELCADE Response Scheme" (PDF). Archived from the original (PDF) on 2009-04-19. Retrieved 2009-08-14.
^ "More Velcade-Style Risk-Sharing In The UK?". Euro Pharma Today. 2009-01-21. Archived from the original on 2011-07-10. Retrieved 2009-08-14.
^ Oakervee HE, Popat R, Curry N, et al. (2005). "PAD combination therapy (PS-341/bortezomib, doxorubicin and dexamethasone) for previously untreated patients with multiple myeloma". Br J Haematol. 129 (6): 755–62. doi:10.1111/j.1365-2141.2005.05519.x. PMID 15953001.
^ Pour L.; Adam Z.; Buresova L.; et al. (2009). "Varicella-zoster virus prophylaxis with low-dose acyclovir in patients with multiple myeloma treated with bortezomib". Clinical Lymphoma & Myeloma. 9 (2): 151–3. doi:10.3816/CLM.2009.n.036. PMID 19406726.
^ "Bortezomib-induced acute interstitial nephritis". Nephrol. Dial. Transplant. 30 (7): 1225–1229. 2015. doi:10.1093/ndt/gfv222.
^ Highlights Of Prescribing Information Archived February 19, 2009, at the Wayback Machine.
^ Golden, EB; Lam, PY; Kardosh, A; Gaffney, KJ; Cadenas, E; Louie, SG; Petasis, NA; Chen, TC; Schönthal, AH (4 June 2009). "Green tea polyphenols block the anticancer effects of bortezomib and other boronic acid-based proteasome inhibitors". Blood. 113 (23): 5927–37. doi:10.1182/blood-2008-07-171389. PMID 19190249.
^ Curran M, McKeage K (2009). "Bortezomib: A Review of its Use in Patients with Multiple Myeloma". Drugs. 69 (7): 859–888. doi:10.2165/00003495-200969070-00006. PMID 19441872. Archived from the original on 2011-10-08. Retrieved 2010-03-26.
^ Alexanter T; et al. (2015). "The proteasome inhibitior bortezomib depletes plasma cells and ameliorates clinical manifestations of refractory systemic lupus erythematosus". Ann Rheum Dis. 74: 1474–8. doi:10.1136/annrheumdis-2014-206016. PMC 4484251. PMID 25710470.
^ Nils Lachmann, Michael Duerr, Constanze Schönemann, Axel Pruß, Klemens Budde, and Johannes Waiser, “Treatment of Antibody-Mediated Renal Allograft Rejection: Improving Step by Step,” Journal of Immunology Research, vol. 2017, Article ID 6872046,تسعة pages, 2017. https://doi.org/10.1155/2017/6872046.