مناهضات مستقبلات الهيستامين H2
إن مناهضات مستقبلات الهيستامين H2 هي صنف من الأدوية تستخدم لإيقاف عمل الهيستامين على الخلايا الجدارية في المعدة فتعمل على تقليل إنتاج الحمض بواسطة هذه الخلايا. تستخدم مناهضات H2 في علاج عسر الهضم رغم تفوق مثبطات مضخة البروتون الأكثر فاعلية عليها في الشعبية. تتوفر الأدوية الأربع الموافق عليها من قبل إدارة الأدوية والأغذية FDA في الولايات المتحدة (سيميتيدين ورانيتيدين وفاموتيدين ونيزاتيدين) على شكل مستحضرات متاحة بدون وصفة بجرعات منخفضة نسبياً.
يعتبر السيميتيدين النموذج الأولي لمناهضات H2، والذي طور من قبل شركة Smith, Kline & French (حالياً شركة GlaxoSmithKline) وذلك في منتصف إلى نهاية الستينات وسوق لأول مرة في عام 1976 وبيع تحت الاسم التجاري (Tagamet)، بعدها أصبح السيميتيدين الدواء الأشهر. بعدها قادت دراسة علاقات البنية بالتأثير الكمية إلى تطوير عوامل علاجية أخرى، وأولها كان الرانيتيدين الذي بيع أول مرة تحت اسم (Zantac) والذي يملك تأثيرات ضائرة وتداخلات (تآثرات) دوائية أقل وكذلك أكثر فاعلية.
التاريخ والتطور
كان السيميتيدين مناهض مستقبلات الهيستامين H2 النموذجي الأولي والذي تطورت عنه أفراد هذا الصف من الأدوية. كان السيميتيدين الذروة لمشروع لدى شركة Smith, Kline & French (الآن هي GlaxoSmithKline) بواسطة James W. Black وC. Robin Ganellin وآخرين خاص بتطوير مناهض مستقبلات هيستامين يعمل على تثبيط إفراز حمض المعدة.
كان معروفاً في عام 1964 حتى الهيستامين يحفز إفراز حمض المعدة، لكن لم يكن لمضادات الهيستامين التقليدية أي تأثير على إنتاج الحمض. فافترض فهماء شركة SK&F من تلك الحقائق وجود نوعين لمستقبلات الهيستامين. فتم تلقيب تلك التي تعمل عليها مضادات الهيستامين التقليدية بـH1، والتي يعمل عليها الهيستامين لتحفيز إفراز حمض المعدة بـH2.
استخدم فريق SK&F عملية تصميم دواء عقلاني بداية من بنية الهيستامين. تم تصنيع مئات المركبات المعدلة لغاية تطوير نموذج (لما عهد لاحقاً بمستقبل H2). كان أول تقدم بتطوير N α-guanylhistamine (مناهض جزئي لمستقبلات H2). من هذا التقدم تم تحسين نموذج المستقبل وأدى بالنهاية إلى تطوير مركب burimamide (مناهض تنافسي نوعي لمستقبلات H2 أقوى بمائة مرة من Nα-guanylhistamine) مما يثبت وجود مستقبل H2.
لم يكن الـBurimamide فعال كفاية في الإعطاء الفموي، فأجري تعديل لاحق في بنيته (اعتماداً على pKa المركب) وأدى لتطوير مركب metiamide. كان هذا المركب عامل فعال، لكن كان مترافق مع أعراض غير ملائمة مثل السمية الكلوية وندرة المحببات. تم افتراض حتى السمية قد ازدادت نتيجة مجموعة ثيويوريا thiourea، وقد تم تحري مضاهئات الغوانيدين المشابهة حتى اكتشاف السيميتيدين، والذي أصبح أول مناهض لمستقبلات H2 ناجح سريرياً.
طور بعد ذلك مركب الرانيتيدين (ذوالاسم التجاري الشائع زانتاك) من قبل شركة غلاكسو(الآن غلاكسوسميث كلاين) في محاولة لموازاة نجاح السيميتيدين الذي أحرزته شركة Smith,Kline & French. يعتبر الرانيتيدين كذلك نتيجة لعملية تصميم الدواء العقلاني باستخدام النموذج المحسن بطريقة by-then-fairly لمستقبل الهيستامين H2 وبواسطة علاقات البنية بالتأثير الكمية.
حيث قامت شركة غلاكسوبتحسين هذا النموذج بعد ذلك باستبدال حلقة الإيميدازول في السيميتيدين بنواة الفوران مع مستبدل حاوي على النيتروجين، وبذلك نتج مركب الرانيتيدين. عثر بأن الرانيتيدين يمتلك مرتسم تحمل محسن للغاية (أي أعراض جانبية أقل)، وتأثير أطول، وبفاعلية أكبر من السيميتيدين بعشر مرات.
أدخل الرانيتيدين عام 1981 في المداواة وأضحى أكثر دواء بوصفة مسوق عالمياً عام 1988. استبدلت مناهضات مستقبلات H2 بعد ذلك بمثبطات مضخة البروتون الأكثر منها فاعلية، ومنها الأوميبرازول الذي أضحى أكثر دواء مبيعاً لعدة سنوات.
آلية التأثير
تعمل هذه الأدوية بآلية تنافسية مع الهيستامين على مستقبلات H2 في الخلايا الجدارية. حيث تؤدي إلى تثبيط إفراز الحمض المعدي الطبيعي بواسطة الخلايا الجدارية وكذلك الإفراز الحمضي المحرض بواسطة الطعام. يعتمد عملها على الآلية التالية: حجب الهيستامين المفرز من خلايا ECL في المعدة من الارتباط بمستقبلات H2 في الخلايا الجدارية، والتي تحفز إفراز الحمض، لذلك يصبح للمواد الأخرى المحرضة على إفراز الحمض تأثير أضعف على الخلايا الجدارية عندما تكون مستقبلات H2 محجوبة.
كما في مضادات الهيستامين H1 فمناهضات H2 هي نواهض عكوسة inverse agonists عوضاً عن كونها مناهضات مستقبلات حقيقية.
الاستخدام السريري
تستخدم مناهضات H2 في معالجة الحالات السقمية المعدية المعوية المتعلقة بإنتاج الحمض. وتتضمن هذه الحالات:
- القرحة المعدية
- داءالجزر المعدي المريئي
- عسر الهضم
- الوقاية من قرحة التوتر (أحد دواعي الاستخدام الخاصة بالرانيتيدين)
يمكن للأفراد الذين يعانون من حرقة الفؤاد المتكررة حتى يتناولوا مضادات الحموضة أومناهضات مستقبلات H2. تملك مناهضات H2 عدة محاسن تفوق عن مضادات الحموضة متضمنة فترة التأثير الأطول (6 –عشرة ساعات لقاء 1 -2 ساعة طالما مضادات الحموضة) وفاعلية أكبر وامكانية استخدامها كوقاية قبل تناول الوجبات لتقليل من فرصة حدوث حرقة الفؤاد. إلا حتى مثبطات مضخة البروتون مفضلة طالما التهاب المريء المتآكل لأنها أبدت قدرة أكبر على تحفيز الشفاء بشكل أكبر من مناهضات H2.
أشارت بعض الدراسات إلى حتى مناهضات H2 قد تكون علاجاً فعالاً في علاج فيروس الهربس (الحلأ) herpes مثل الهربس النطاقي shingles والهربس البسيط.
التأثيرات الجانبية
تعد مناهضات H2 جيدة التحمل عموماً، باستثناء السيميتيدين حيث تكون جميع التفاعلات الدوائية الضائرة شائعة فيه. بينما التفاعلات الدوائية الضائرة الأقل شيوعاً فتتضمن انخفاض الضغط. ومن التفاعلات النادرة الصداع والتعب والدوار والارتباط والإسهال والإمساك والحكة.
وفي دراسة طولانية longitudinal على أفراد أفارقة أمريكيين كبار في السن نشرت عام 2007، أظهر استخدام مناهضات H2 طويل الأمد زيادة في خطر تراجع القدرة الإدراكية.
التداخلات الدوائية
فيم يخص الحركيات الدوائية، فإن السيميتيدين يتداخل بالخصوص مع بعض آليات الاستقلاب والإطراح في الجسم عبر سبيل السيتوكروم P450. وبشكل خاص هومثبط للإنزيمات CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6,CYP2E1، وCYP3A4. وبتثبيط استقلاب الأدوية عبر هذه الإنزيمات، يمكن للسيميتيدين حتى يزيد التراكيز المصلية للأدوية حتى المستوى السمي. تتأثر عدة أدوية بهذه الآلية متضمنة الوارفارين والثيوفيللين والفينيتوئين والليدوكائين والكينيدين والبروبرانولول والألبوتيرول والميثادون والميتوبرولول ومضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات وبعض البنزوديازيبينات وحاجبات قنوات الكالسيوم من زمرة الديهيدروبيريدين ومركبات السلفونيل يوريا والميترونيدازول، وبعض الأدوية غير الشرعية مثل الإيثانول والميثيلين ديوكسي ميثامفيتامين.
إن مناهضات مستقبلات H2 الحديثة تملك احتمالية أقل في تغيير الاستقلاب بالسيتوكروم. فالرانيتيدين ليس مثبط قوي للسيتوكروم كما هوفي السيميتيدين، رغم ذلك فهوأيضاً لا يزال يملك عدة تداخلات من التي ذكرت سابقاً (مثل الوارفارين والثيوفيللين والفينيتوئين والميتوبرولول والميدازولام). بينما لا يملك الفاموتيدين سوى تأثير ضعيف على نظام السيتوكروم ولا يبدي تداخلات هامة.
انظر أيضاً
- Antihistamine
References
- ^ Rossi S (Ed.) (2005). Australian Medicines Handbook 2005. Adelaide: Australian Medicines Handbook. ISBN 0-9578521-9-3
- ^ Rossi S (Ed.) (2005). Australian Medicines Handbook 2005. Adelaide: Australian Medicines Handbook. ISBN 0-9578521-9-3
- ^ Rossi S (Ed.) (2005). Australian Medicines Handbook 2005. Adelaide: Australian Medicines Handbook. ISBN 0-9578521-9-3
- ^ Boustani M, Hall KS, Lane KA, et al. (August 2007). "The association between cognition and histamine-2 receptor antagonists in African Americans". J Am Geriatr Soc 55 (8): 1248–53. doi:10.1111/j.1532-5415.2007.01270.x. PMID 17661965. Lay summary – WebMD (2007-08-03).
- ^ Humphries TJ, Merritt GJ (August 1999). "Review article: drug interactions with agents used to treat acid-related diseases".Aliment. Pharmacol. Ther. 13 Suppl 3: 18–26. doi:10.1046/j.1365-2036.1999.00021.x. PMID 10491725.
- ^ Kirch W, Hoensch H, Janisch HD (1984). "Interactions and non-interactions with ranitidine". Clin Pharmacokinetتسعة (6): 493–510.doi:10.2165/00003088-198409060-00002. PMID 6096071.
- ^ Humphries TJ, Merritt GJ (August 1999). "Review article: drug interactions with agents used to treat acid-related diseases".Aliment. Pharmacol. Ther. 13 Suppl 3: 18–26. doi:10.1046/j.1365-2036.1999.00021.x. PMID 10491725.
