في مجالات الطب ، التكنولوجيا الحيوية وفهم الدواء ، اكتشاف الأدوية هي العملية التي يتم من خلالها اكتشاف الأدوية و/أوتصميمها.

في الماضي كانت أكثر الأدوية التى تم اكتشاف إما عن طريق تحديد العنصر النشط من العلاجات التقليدية أوعن طريق الصدفة. وثمة نهج حديث لفهم كيف من الممكن أن حتى السقم والعدوى يتم ضبطهما بمستوى جزيئي وفسيولوجي واستهداف كيانات معينة على أساس هذه الفهم.

عملية اكتشاف الأدوية تنطوي على تحديد العنصر المرشح للبحث ،التوليف والتوصيف والفرز ، والمقايسات للفعالية العلاجية. حيث يكتشف عقار له فعالية أثبتت قيمتها في هذه التجارب ، فإنه سيتم البدء في عملية تنمية وتطوير الدواء قبل التجارب السريرية .

وعلى الرغم من حتى التقدم في مجال التكنولوجيا وفهم الأنظمة البيولوجية ، فإن إكتشاف الأدوية لا يزال طريقاً طويلا مرهقاً، ومكلفاً، و"عملية غير فعالة" مع انخفاض معدلات اكتشاف العلاج الجديد.. المعلومات عن الجينوم البشري ، وتسلسله ما يؤدى بترميزه قد اعتبرت الموجه المحتمل لاكتشاف الأدوية ، واعدا للقضاء عملا على عنق الزجاجة في الأهداف العلاجية التي تم تحديد عامل واحد على معدل إكتشاف العلاج. هذا يحتاج إثبات واحد أوأكثر من مصادر موثوقة في الوقت التالي من الحماس "إنجاز" لتسلسل الجينوم البشري^{[بحاجة لمصدر]} مصادر من وقت "إنجاز" تسلسل الجينوم البشري)) بيد حتى البيانات تشير إلى حتى "أهداف جديدة" بدلا من "وضع أهداف" أكثر عرضة لفشل مشروع إكتشاف الأدوية بصفة عامة^{[بحاجة لمصدر]} يؤيد بعض التفكير الكامنة وراء اتجاه صناعة الدواء ابتداء من مطلع القرن الحادي والعشرين وحتى اليوم الذي يجد النفور من المخاطر في الهدف الاختيار بين شركات الأدوية متعددة الجنسيات.^{[بحاجة لمصدر]}

الأهداف الدوائية

تعريف "الهدف" في حد ذاته شيء ينطق في صناعة المستحضرات الصيدلانية. عموما ، فإن "الهدف" هوبطبيعة الحال القائمة بنية الخلية الجزيئية أوالمشاركة في فهم الأمراض من الاهتمام الذي يقصد المخدرات في التنمية للعمل على. ومع ذلك ، يمكن التمييز بين "جديدة" و"الهدف" التي أنشئت دون فهم تام من مجرد ما "الهدف" هو. يتم عادة هذا التمييز من قبل شركات الأدوية العاملة في اكتشاف وتطوير العلاجات.

"الأهداف المحددة" هي تلك التي يوجد فهم جيد فهمى وبدعم من تاريخ نشر طويل ، على حد سواء كيفية عمل الهدف في فهم وظائف الأعضاء العادية ، وكيف أنها تشارك في أمراض الإنسان. وهذا لا يعني حتى آليةالعمل من الأدوية التي لا يعتقد أنها تعمل من خلال أهداف معروفة مسبقا قد فهمت تماما بدلا من ذلك . "المنشأة" يتصل مباشرة إلى كمية المعلومات الأساسية المتاحة على هدف ، في معلومات وظيفية معينة. المزيد من هذه المعلومات متاحة ، وأقل الاستثمار (بشكل عام) المطلوبة لتطوير العلاجية الموجهة ضد هدف. parlance.d عملية جمع المعلومات الفنية مثل ما يسمى ب "الهدف المصادقة للهدف" في صناعة المستحضرات الصيدلانية. الأهداف المحددة تضم أيضا تلك التي في صناعة الأدوية يتمتع بخبرة تصاعد الحملات ضد اكتشاف الأدوية في الماضي ، مثل هذا التاريخ يقدم معلومات عن المواد الكيميائية chemical feasibility جدوى وضع جزيء جزيئى صغير علاجى ضد هدف ويمكن حتى يوفر فرص الترخيص والحرية إلى تشغيل المؤشرات فيما يتعلق بالجزيء الصغير المرشح كعقار.بشكل عام. "أهداف جديدة" لجميع هذه الأهداف ليست هى "الأهداف المحددة" ولكن الذي جرى أوهي موضوع لمشاريع اكتشاف الأدوية. وتضم هذه عادة الأدوية المكتشفة حديثا مثل بروتين ، أوالبروتينات التي تعمل وأصبح واضحا الآن أنه نتيجة للأبحاث الفهمية الأساسية.

غالبية الأهداف المحددة حاليا لجهود اكتشاف المخدرات هي البروتينات. وتوجد منهم فئتان تسودان : G-protein-coupled receptor (أوGPCRs) وبروتين كيناز

التحرّي والتصميم

تتضمن عملية إيجاد دواء حديث تجاه هدف مختار لسقم محدد ما يدعى بالتحري عالة سعة المعالجة high-throughput screening (HTS)، والذي تختبر فيه مخطات ضخمة للمواد الكيميائية في قدرتها بتغيير الهدف. كمثال على ذلك، إذا كان الهدف هوGPCR جديد، عندها سيتم تحرّي قدرة المركبات في تثبيط أوتنبيه ذلك المستقبل (أنظر حول موضوع "ناهض" و"مناهض"): إذا كان الهدف هوبروتين كيناز، فسيتم تحرّي قدرة المركبات على تثبيط ذلك الكيناز.

وكوظيفة هامة أخرى لـHTS نذكر أنه هام لإظهار مدى انتقائية المركب للهدف المختار.قد يكون الأمر مثالياً بإيجاد مركب يتدخّل فقط مع الهدف المختار، لكن ليس مع غيره من الأهداف ذات الصلة. وللوصول لذلك فإنه تجرى عمليات التحرّي لفهم إذا ما كانت المركبات الناجحة "hits" تجاه الهدف المختار ستتداخل مع الأهداف الأخرى ذات الصلة، وهذا ما يدعى بعملية التحرّي المتداخل. التحرّي المتداخل cross-screening هام لأن حدثا طابق المركب أهداف ليست ذات علاقة، حدثا زاد احتمال حدوث سمية البعد عن الهدف off-target toxicity مع ذلك المركب عند وصوله للعيادة.

من المستبعد بشدة حتى يبرز دواء مرشّح مثالي من بين عمليات التحرّي المبكرة. من الملاحظ بشكل رائج حتى عدة مركبات يكتشف بأنها تملك درجة معيّنة من الفاعلية، وإذا كانت هذه المركبات تتقاسم ملامح كيميائية مشهجرة، عندها يمكن تطوير واحد أوأكثر من حوامل الخواص الدوائية. عند هذه النقطة، سيلجأ الكيميائي الدوائي للسعي لاستخدام علاقات البنية بالتأثير structure-activity relationships (SAR) لتطوير ملامح معيّنة للمركبات الرئيسية:

• زيادة الفاعلية تجاه الهدف المختار.
• تقليل الفاعلية تجاه الأهداف ليست ذات العلاقة.
• تحسين خواص المشابهة للدواء أوالـADME للمركب.

هذه العملية ستتطلب عمليات تحرّي متكررة، وأثناء ذلك (وهذا ما يتمنى) فإن خواص المكونات الجزيئية الجديدة ستتطور وتسمح بالمركبات المفضّلة بالمضي نحوالاختبار في الزجاج in vitro وفي الأحياء in vivo حول الفاعلية في نموذج السقم المختار.

بينما الـHTS هي طريقة شائعة الاستخدام في اكتشاف الأدوية الجديدة، فهي ليست الطريقة الوحيدة. ممكن في كثير من الأحيان حتى يتم البدء من مركب والذي يملك بالأصل بعض من الخواص المرغوبة. إذا مركب كهذا قد يتم استخلاصه من منتج طبيعي أوحتى حتىقد يكون دواء في السوق يمكن حتى يطوّر (الأدوية المعروفة بـ(وأنا أيضاً)). ويستخدم غالباً طرق أخرى أيضاً، مثل التحرّي عالي سعة المعالجة الافتراضي، حيث يتم التحرّي باستخدام نماذج مولدة بالحاسوب ومحاولة إيصال المخطات الافتراضية إلى هدف.

وطريقة أخرى هامة لاكتشاف الأدوية هي تصميم الدواء، والذي بواسطته تدرس الخواص البيولوجية والفيزيائية للهدف، ويتم إجراء تسقط لأنواع المواد الكيميائية التي قد تناسب المسقط الفعال. وهنا يمكن لحوامل الخاصة الدوائية الحديثة حتى تبرز بسرعة كبيرة من هذه التمارين.

عندما يتم تعيين سلاسل مركبات رئيسية مع فاعلية هدف كافية وانتقائية وخواص مماثلة للدواء مرغوبة، عندها سيتم تقديم مركب أومركبين للتطوير الدوائي. إذا أفضلها يسمى عموماً بالمركب الرئيسي lead compound، بينما الأخرى ستلقّب كـ"دعم".

خلفية تاريخية

يتواسط تأثير الدواء على الإنسان تآثرات خاصة بين جزيئة الدواء والجزيئات الضخمة الحيوية (مثل البروتينات والأحماض النووية بمعظم الأحيان) مما قاد الفهماء إلى نتيجة تقتضي ضرورة المواد الكيميائية المفردة للفعالية الحيوية للدواء. وقد صنعت كمواد كيميائية صرفة في بداية العصر الحديث في فهم الأدوية وأصبحت أدوية معيارية كبديل عن الخلاصات الخام.

ونجد المورفين كمثال عن المركبات الدوائية المعزولة من المستحضرات الخام فهوالمادة الفعالة في الأفيون. كما يستخلص الديجوكسين -المادة المنبهة للقلب - من نبات الديجيتال الصوفيّ.

وقد أدت الكيمياء العضوية لتصنيع الكثير من المواد الكيميائية المساعدة والمعزولة من مصادر حيوية.

الطبيعة كمصدر للأدوية

بالرغم من نشوء الكيمياء التجميعية كجزء لا يتجزّأ عن عملية الاكتشاف الرئيسية، فإن المنتجات الطبيعية لا تزال تلعب دوراً رئيسياً كمادة انطلاق لاكتشاف الأدوية. تم نشر تقرير في عام 2007 يغطّي تفاصيل السنوات بين 1981 و2006 في مساهمة المركبات الكيميائية المتشكلة الحيوية في تطوير الأدوية. تبعاً لهذا التقرير فوجد أنه من بين 974 كيان كيميائي حديث ذوجزيئة صغيرة، كان 63% منها مشتق طبيعياً أومشتقات نصف صناعية لمنتجات طبيعية. من أجل مجالات علاجية معينة مثل مضادات الميكروبات ومضادات الأورام والأدوية المضادة لارتفاع الضغط والأدوية المضادة للالتهاب فقد كانت الأعداد أكبر. قد تكون الأدوية الطبيعية مفيدة كمصدر لبنى كيميائية جديدة من أجل تقنيات حديثة لتطوير العلاجات المضادة للجراثيم. بالرغم من اللإمكانية الضمنية، فإنه فقط جزء من الأنواع الحية على الأرض قد تم فحصها من أجل الفاعلية الحيوية.

المشتقات النباتية

في الفترة ما قبل پاراسيلسوس Paracelsus كانت خلاصات المشتقات النباتية تشكل الغالبية العظمى من الأدوية الخام في الطب الغربي. وقد نجم عن ذلك مجموعة من المعلومات حول إمكانية استعمال الأصناف النباتية كمصدر مهم للمواد الأولية في اكتشاف الأدوية.تنتج مجموعة مختلفة من المستقلبات أحياناً في أجزاء النبات المتنوعة (كالجذور والأوراق والأزهار) كما تعد الفهم النباتية أساسية للاستعراف السليم على المواد النباتية الفعالة حيوياً.

المستقلبات المكروبية

تتنافس المكروبات على الحيز الحيوي والغذاء. وقد طوّرت معظم المكروبات قدرتها على منع الأنواع الأخرى المنافسة من التكاثر للبقاء ضمن هذه الشروط.

وتعد الجراثيم هي المصدر الرئيسي للأدوية المضادة للمكروبات. حيث تعتبر أنواع المتسلسلة (فهم أحياء دقيقة)streptomyces مصدراً للمضادات المكروبية. ويعد اكتشاف البنسلين بالمزارع الجرثومية الملوثة بفطور البنسليوم (فهم أحياء دقيقة) عام 1928 هوالنموذج الكلاسيكي للمضادات المكروبية التي تعمل بآلية الدفاع ضد مكروب آخر.

اللافقاريات البحرية

إن البيئات البحرية هي مصادر محتملة لعوامل فعالة حيوياً جديدة. قد برهن لأول مرة نوكليوزيد الأرابينوز المكتشف في اللافقاريات البحرية في خمسينات القرن الماضي حتى الجزاء السكرية غير الريبوز وديوكسي ريبوز يمكن حتى يعطي بنى نوكليوزيد فعالة حيوياً. وعلى أية حال فقد تم الاعتراف بأول دواء مشتق بحري في عام 2004. وقد اعترفت إدارة الأغذية والأدوية FDA بذيفان الحلزون المخروطي الزيكونوتايد ziconotide، والذي يعهد أيضاً بـPrialt، لعلاج ألم الاعتلال العصبي. ويوجد عدة عوامل مشتقة بحرية أخرى يجرى حالياً عليها تجارب سريرية لاستطبابات مثل السرطان والاستخدم كمضاد التهاب والألم. وواحدة من أصناف هذه العوامل هي المركبات المشابهة البرايوستاتين bryostatin والتي هي قيد الدراسة كعلاج مضاد للرطان.

التنوع الكيميائي للمنتجات الطبيعية

كما ذكر قبل قليل، كانت الكيمياء التجميعية تقنية مفتاحية تمكن من التشكيل الكفء لمخطات التحرّي الضخمة من أجل الحاجة للتحرّي عالي الانتاجية. على أي حال، فالآن بعد عقدين من الكيمياء التجميعية، فقد تم الإشارة إلى أنه بالرغم من زيادة الكفاءة في التصنيع الكيميائي، فلم يتم الوصول لزيادة في الأدوية الرئيسة أوالمرشحة. قد دفع ذلك لتحليل الخصائص الكيميائية لمنتجات الكيمياء التجميعية، بالمقارنة مع الأدوية و/أوالمنتجات الطبيعية الموجودة. إذا التنوع الكيميائي لمفهوم المعلوميّات الكيميائية (والذي يوصف بأنه توزّع المركبات في الفراغ الكيميائي على أساس خواصها الفيزيوكيميائية) غالباً ما يستعمل لوصف الاختلاف بين المخطات الكيميائية التجميعية والمنتجات الطبيعية. يظهر حتى مركبات المخطة التجيميعية الصناعية تغطّي فقط فراغ كيميائي محدد ومتماثل لحد كبير، حيث حتى الأدوية الموجودة وخاصة المنتجات الطبيعية تظهر تنوع كيميائي أكبر وموزعة بتساوي أكبر في الفراغ الكيميائي.. إذا الاختلاف الأبرز بين المنتجات والمركبات الطبيعية في مخطات الكيمياء التجميعية هوعدد مراكز عدم التناظر (الذيقد يكون أكثر في المركبات الطبيعية) وصلابة البنية (أعلى في المركبات الطبيعية) وعدد الأجزاء العطرية (أعلى في مخطات الكيمياء التجميعية). من الاختلافات الأخرى بين هاتين المجموعتين تتضمن طبيعة الذرات المغايرة ( المنتجات الطبيعية غنية بـO وN، وتظهر S والهالوجينات غالباً في المركبات الصناعية). بما حتى جميع من صلابة البنية وعدم التناظر المرآتي Chirality هي عوامل مثبتة جيداً في الكيمياء الدوائية ومعروفة بتحسينها نوعية المركبات وفاعليتها كأدوية، قد أقترح حتى المنتجات الطبيعية تقارن تفضيلياً بالمخطات الكيميائية التجميعية لهذه الأيام على أنها مركبات رئيسية محتملة.

اكتشاف الدواء من منتج طبيعي

التحرّي

يوجد نهجين رئيسيين لإيجاد كيانات كيميائية فعالة حيوياً جديدة من مصادر طبيعية: الجمع العشوائي وفرز المادة؛ واستثمار الفهم الدوائية العهدية في الانتقاء. يقوم النهج السابق على أساس حقيقة حتى فقط جزء صغير من التنوع الحيوي للأرض قد تم اختبار فاعليته الدوائية، والكائنات الحية ضمن بيئة غنية التنوع بحاجة لتطوير آليات دفاعية وتنافسية لتبقى على قيد الحياة. قد تحدث مجموعة من العينات النباتية والحيوانية والميكروبية من نظم بيئية غنية تطور للفاعليات الحيوية الحديثة. واحد من الأمثلة للاستخدام الناجح لهذه الاستراتيجية هي التحرّي عن العوامل المضادة للأورام بواسطة المعهد الوطني للسرطان الذي أسس في ستينات القرن الماضي. تمت فهم الباكليتاكسل من شجرة Pacific yew (باللاتينية: Taxus brevifolia). يظهر الباكليتاكسل فاعلية مضادة للأورام بآلية غير موصوفة سابقاً (تثبيت النبيبات) وتمت الموافقة عليه للاستخدام السريري لعلاج سرطان الرئة والثدي المبيض، وكذلك لعلاج الساركومة النزفية Kaposi's sarcoma.

فهم النبات العهدي Ethnobotany هودراسة استخدام النباتات في المجتمع، وفهم الأدوية العهدي ethnopharmacology (مجال ضمن فهم النبات العهدي) يركز على الاستخدام الدوائي للنباتات. يمكن لكلاهما حتى يستخدما في اختيار مواد بدء لأدوية مستقبلية. الآرتيميسينين Artemisinin هوعامل مضاد للملاريا من نبات الحبق الحولي sweet wormtree (باللاتينية: Artemisia annua) قد استخدم في الطب الصيني منذ عام 200 قبل الميلاد وهودواء استخدم كجزء من التوليفة العلاجية للمتصوّرة المنجلية متعددة المقاومة multiresistant Plasmodium falciparum.

التوضيح البنيوي

إن توضيح البنية الكيميائية هوأمر أساسي لتجنب إعادة اكتشاف عامل كيميائي معروف سابقاً ببنيته وفاعليته الكيميائية. غالباً ما يستعمل مقياس الطيف الكتلي لتحديد البنية، وهوطريقة حيث يتم فيها تحديد المركبات الفردية بالاعتماد على نسبة الكتلة\الشحنة بعد التأيين. تتواجد المركبات الكيميائية في الطبيعة على شكل مزائج، فلذلك من الشائع استخدام الجمع بين الاستشراب السائل liquid chromatography ومقياس الطيف الكتلي (LC-MS) لفصل المركبات الكيميائية بشكل فردي. تتواجد قواعد بيانات للأطياف الكتلية للموركبات المعلومة. ويعد مقياس طيف الرنين المغناطيسي النووي تكنولوجيا أخرى هامة لتحديد البنى الكيميائية للمنتجات الطبيعية. يعطي الـNMR معلومات حول ذرات الهيدروجين والكربون المفردة في البنية، مما يسمح بإعادة بناء تفصيلية لبنية المركب.

انظر أيضا

المصادر

قراءات إضافية

وصلات خارجية

• Introduction to Drug Discovery - Combinatorial Chemistry Review
• In Focus "Medical Research involving Minors: Medical, legal and ethical aspects" (German Reference Centre for Ethics in the Life Sciences)
• International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH)
• Food and Drug Administration (FDA)
• CDER Drug and Biologic Approval Reports
• Pharmaceutical Research and Manufacturers of America (PhRMA)
• European Medicines Agency (EMEA)
• Pharmaceuticals and Medical Devices Agency (PMDA)
• WHO Model List of Essential Medicines
• Innovation and Stagnation: Challenge and Opportunity on the Critical Path to New Medical Products - FDA
• Priority Medicines for Europe and the World Project "A Public Health Approach to Innovation" - WHO
• International Union of Basic and Clinical Pharmacology
• IUPHAR Committee on Receptor Nomenclature and Drug Classification
• Advanced Cell Classifier program for high-content screen analysis (ETH Zurich)
• Drugdiscovery@home Early in silico drug discovery by volunteer computing.