سيروليمس



سيروليمس Sirolimus
الاسم النظامي (أيوپاك)
الاسم النظامي (أيوپاك)
(3S,6R,7E,9R,10R,12R,14S,15E,17E,19E,21S,23S, 26R,27R,34aS)-9,10,12,13,14,21,22,23,24,25,26, 27,32,33,34,34a-hexadecahydro-9,27-dihydroxy-3- [(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl]- 1-methylethyl]-10,21-dimethoxy-6,8,12,14,20,26- hexamethyl-23,27-epoxy-3H-pyrido[2,1-c][1,4]- oxaazacyclohentriacontine-1,5,11,28,29 (4H,6H,31H)-pentone
المعينات Identifiers
رقم CAS	53123-88-9
كود ATC	L04AA10
PubChem	5284616
بنك العقاقير	APRD00178
بيانات كيميائية
الصيغة	₅₁₇₉₁₃
كتلة جزيئية	914.172 g/mol
SMILES	search in eMolecules, PubChem
بيانات الحركية الدوائية Pharmacokinetic
التوافر الحيوي	20%, less after eating food rich in fat
رابط بروتيني	92%
الأيض	Hepatic
عمر النصف	57–63 hours
اخراج	Mostly faecal
اعتبارات علاجية
بيانات الترخيص	EU US
فئة السلامة أثناء الحمل	C(استراليا) C(الولايات المتحدة)
الوضع القانوني	(الولايات المتحدة)
المسارات	Oral

سيروليمـَس (INN/USAN), ويعهد أيضا بالإسم راپاميسينrapamycin, وهويصنف عقار مضاد للمناعة يستخدم لمنع رفض الأعضاء في عمليات غرس الأعضاء ; وهومفيد بصفة خاصة في عمليات غرس الكلي .وهويمنع تفعيل الخلايا التائية وخلايا بى بإحباط إستجابتها إلى انترلوكين-2 (آإل-2).

وكماكرولايد فقد أكتشف سيروليماس أولا كناتج بكتيرى لبكتيريا ستربتومايسيس هيجروسكوبيكيس في عينة من التربة من جزيرة إيستر — وهى جزيرة معروفة أيضا بإسم رابا نوي، ومن هنا اتىت التسميه. .ويتم ترويجه تحت الاسم التجاري Rapamune من وايث. وقد طور سيروليماس أصلا باعتباره عامل مضاد للفطريات .ومع ذلك ، تم التخلي عن هذا الاستخدام عندما أكتشف أنه يمتلك خصائص قوية مضادة للمناعة وخصائص antiproliferative أنتيبروليفرتيف. ومنذ ذلك الحين أظهر صفات تشكل إطالة لأعمار الفئران.وربماقد يكون من المفيد أيضا في علاج بعض الأمراض السرطانية.

نظرية العمل

وخلافا لبعض الأدوية النى تحمل أسماء متشابهة ك tacrolimus تاكروليماس ,فإن سيروليماس ليس مثبط الكالسينيورين (calcineurin) , ولكن له تأثيرا مماثلا لقمع الجهاز المناعي. سيروليماس يثبط الإستجابة إلى انترلوكين-2 (آإل-2), وبالتالى يمنع تفعيل الخلايا التائية وخلايا پى. على عكس , تاكروليماس الذى يثبط إفراز آإل-2.

طريقة عمل sirolimus هوربط cytosolic بروتين السيتوسولFK-البروتين الرابط 12 بطريقة مماثلة لتاكروليماس. على عكس مركب التاكروليماس - FKBP12 كومبلكس الذي يثبطالكالسينيورين (PP2B), من خلال مركب سيروليماس -FKBP12 كومبلكس حيث يثبط الممر الهدف في الثدييات لل رابامبسين عن طريق الإلتصاق مباشرة على مركب (mTORC1).

mTOR , الذى يرمز إلى "الهدف راباميسين في الثدييات ", يطلق عليه أيضا FRAP (FKBP-راباميسين البروتين المرتبط ب), RAFT (راباميسين وFKBP الهدف), RAPT1,أوSEP. المسميات السابقة FRAP وRAFT تصادف أنها تعكس حقيقة حتى راپاميسين راباميسين يجب حتى يرتبط ب FKBP12 أولا, ومركب FKBP12-راپاميسين فقط حيث يرتبط بmTOR. لكن , mTOR الآن هوالاسم المقبول على نطاق واسع , منذ إكتشاف Tor الذى أكتشف أول الأمرمن خلال دراسات جزيئية وجينية طفرات مقاومة-للراپاميسين للخميرة Saccharomyces cerevisiae التي حددت FKBP12, Tor1, وTor2 كبقعة الهدف للراپاميسين وقدمت دعما قويا بأن مركب FKBP12-راپاميسين يرتبط ويحبط Tor1 وTor2.

التوحد في الفئران

A plaque commemorating the discovery of sirolimus on Easter Island, near Rano Kau

ألزايمر في الفئران

علاج محتمل لاصابات أخرى

التخليق

Figure 1: Domain organization of PKS of rapamycin and biosynthetic intermediates

Figure 2: Prerapamycin, unbound product of PKS and NRPS.

Figure 3: Sequence of "tailoring" steps which convert unbound prerapamycin into rapamycin

The core macrocycle, prerapamycin (figure 2) is then modified (figure 3) by an additional five enzymes, which lead to the final product, rapamycin. First, the core macrocycle is modified by RapI, SAM-dependant O-methyltransferase (MTase), which O-methylates at C39. Next, a carbonyl is installed at C9 by RapJ, a cytochrome P-450 monooxygenases (P-450). Then, RapM, another MTase, O-methylates at C16. Finally, RapN, another P-450 installs a hydroxyl at C27 immediately followed by O-methylation by Rap Q, a distinct MTase, at C27 to yield rapamycin.

Figure 4: Proposed mechanism of lysine cyclodeaminase conversion of L-lysine to L-pipecolic acid

الأسعار

نطقب:Globalise section Rapamune costs about $37 a day for a 4 mg dose.

A US patent for an efficient production method sirolimus (3,929,992) has expired, and the drug is available in generic formulations. Generic sirolimus, manufactured in India, is available from Canadian pharmacies for $20 a day.

الهامش

^ Vézina C, Kudelski A, Sehgal SN (1975). "Rapamycin (AY-22,989), a new antifungal antibiotic". J. Antibiot. 28 (10): 721\u20136. PMID 1102508. Unknown parameter |month= ignored (help)CS1 maint: multiple names: authors list (link)
^ Pritchard DI (2005). "Sourcing a chemical succession for cyclosporin from parasites and human pathogens". Drug Discovery Today. 10 (10): 688–691. doi:10.1016/S1359-6446(05)03395-7. PMID 15896681.
^ Gregory MA, Hong H, Lill RE; et al. (2006). "Rapamycin biosynthesis: Elucidation of gene product function". Org. Biomol. Chem. 4 (19): 3565–8. doi:10.1039/b608813a. PMID 16990929. Unknown parameter |month= ignored (help); Explicit use of et al. in: |author= (help)CS1 maint: multiple names: authors list (link)
^ نطقب:USPTO