ريڤاروكسابان



ريڤاروكسابان Rivaroxaban
الاسم النظامي (أيوپاك)
الاسم النظامي (أيوپاك)
(S)-5-chloro-N-{[2-oxo-3-[4-(3-oxomorpholin-4-yl) phenyl]oxazolidin-5-yl]methyl thiophene-2-carboxamide
المعينات Identifiers
رقم CAS	366789-02-8
كود ATC	B01AF01
PubChem	6433119
بنك العقاقير	DB06228
بيانات كيميائية
الصيغة	₁₉₁₈₃₅
كتلة جزيئية	435.882 g/mol
SMILES	search in eMolecules, PubChem
مرادفات	BAY 59-7939
بيانات الحركية الدوائية Pharmacokinetic
التوافر الحيوي	80–100%; Cmax = 2–4 hours (10 mg oral)
الأيض	CYP3A4, CYP2J2 and CYP-independent mechanisms
عمر النصف	5–9 hours in healthy subjects aged 20 to 45
اخراج	2/3 metabolized in liver and 1/3 eliminated unchanged
اعتبارات علاجية
بيانات الترخيص	EU US
فئة السلامة أثناء الحمل	C(استراليا) C(الولايات المتحدة)
الوضع القانوني	Prescription Only (S4)(استراليا) ?(كندا) POM(المملكة المتحدة) (الولايات المتحدة)
المسارات	By mouth

ريڤاروكسابان Rivaroxaban، يُباع تحت الاسم التجاري إكسارلتو ، هودواء مضاد للتخثر (ترقق الدم) يستخدم لعلاج ومنع تجلط الدم. على وجه التحديد يستخدم لعلاج الخثار الوريدي العميق والانصمام الرئوي ومنع تجلط الدم في الرجفان الأذيني وبعد جراحة الورك أوالركبة. . يؤخذ عن طريق الفم.

الآثار الجانبية الشائعة تضم النزيف. قد تضم الآثار الجانبية الخطيرة الأخرى نزف في العمود الفقري والحساسية المفرطة. ليس من الواضح ما إذا كان الاستخدام في الحمل والرضاعة آمنًا. بالمقارنة مع الوارفارين ، لديه تداخلات أقل مع الأدوية الأخرى . وهويعمل عن طريق عرقلة نشاط عامل بروتين التخثر Xa.

تمت براءة اختراع ريڤاروكسابان في عام 2007 وتمت الموافقة عليها للاستخدام الطبي في الولايات المتحدة في عام 2011. في الولايات المتحدة ، لنقد يكون متاحًا كدواء عام حتى عام 2024. يكلف الدعم الشهري الخدمة الصحية الوطنية في المملكة المتحدة حوالي 50 جنيهًا إسترلينيًا اعتبارًا من2019. في الولايات المتحدة ، تبلغ التكلفة الإجمالية لهذا المبلغ حوالي 430 دولارا امريكيا. في عام 2016 ، كان ريڤاروكسابان هوالدواء رقم 105 في الولايات المتحدة مع أكثر من سبعة ملايين وصفة طبية .

الاستخدامات الطبية

بالنسبة لأولئك الذين يعانون من رجفان أذيني غير صمامي ، يظهر أنه فعال مثل الوارفارين في الوقاية من السكتات الدماغية واحداث الانسداد. ,. يرتبط ريڤاروكسابان بانخفاض معدلات حدوث نزيف حاد ومميت مقارنة بالوارفارين ، على الرغم من حتى ريڤاروكسابان مرتبط بمعدلات أعلى من النزيف في القناة الهضمية.

في يوليو2012 ، أوصى المعهد الوطني للصحة والتميز السريري في المملكة المتحدة بريڤاروكسابان لمنع وعلاج الجلطات الدموية الوريدية.

موانع الاستعمال

بسبب الصعوبة المرتبطة بالتحكم بالنزيف ، يجب إيقاف دواء الريڤاروكسابان قبل 24 ساعة على الأقل من الجراحة ، ثم إعادة تشغيله بمجرد إنشاء الارقاء الكافي.

لا تنصح توصيات الجرعات الحالية بإعطاء دواء ريڤاروكسابان مع العقاقير المعروفة بأنها مثبطات قوية مشهجرة بين مثبطاتCYP3A4 / P-glycoprotein لأن هذا يؤدي إلى هجريزات بلازما أعلى بكثير من عقار ريڤاروكسابان.

الاثار الجانبية

التأثير السلبي الأكثر خطورة هوالنزيف ، بما في ذلك النزيف الداخلي الحاد. ويرتبط ريڤاروكسابان مع انخفاض معدلات الأحداث النزفية الخطيرة والمميتة من الوارفارين لكنه يرتبط مع ازدياد معدلات النزيف في القناةالهضمية. بينما يتوفر الآن عامل انعكاس لـ ريڤاروكسابان (Andexanet alfa / AndexXa) ؛ أمانه وفعاليته ليست راسخة مثل عوامل الانعكاس لمضاد التخثر الأقدم ، الوارفارين (ڤيتامين ك وهجريز البروثرومبين المركّز) ، مما يعني حتى النزيف الخطير قد يحدث أكثر صعوبة في التحكم به) .نطقب:Mcn

لدى ريڤاروكسابان تحذير مغلف لتوضيح حتى الأشخاص الذين يستخدمون الدواء يجب ألا يتوقفوا قبل التحدث مع أخصائي الرعاية الصحية لديهم ، لأن التوقف المبكر يمكن حتى يزيد من خطر الإصابة بالسكتة الدماغية.

Iفي عام 2015 ، كان ريڤاروكسابان يمثل أكبر عدد من حالات الإصابات الخطيرة المُبلغ عنها بين الأدوية التي يتم رصدها بانتظام لنظام الإبلاغ عن الأحداث الجانبية (AERS) في ادارة الغذاء والدواء.

العامل المعاكس

في أكتوبر 2014 ، أكملت Portola Pharmaceuticals التجارب السريرية للفترة الأولى والثانية لـ andexanet alfa كترياق لمثبطات العامل Xa مع القليل من الآثار الضارة ، وبدأت تجارب الفترة الثالثة.كان من المتسقط اعتماد Andexanet alfa في عام 2016. تمت الموافقة على Andexanet alfa من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية في مايو2018 ، تحت الاسم التجاري AndexXa.

الية العمل

يمنع ريڤاروكسابان العامل المطلق Xa وFactor Xa المرتبط في مركب البروثرومبيناز. إنه مثبط انتقائي مباشر للعامل Xa مع بداية سريعة للعمل. تثبيط العامل Xa يقاطع المسار الداخلي والخارجي لسلسلة تخثر الدم ، مما يحول دون تكوين الثرومبين وتطور الجلطات. ريڤاروكسابان لا يثبط الثرومبين (العامل المنشط II) ، ولم تظهر أي آثار على الصفائح الدموية. لأنها تتيح منع تخثر الدم وضبط الجرعة يمكن التنبؤ بها ورصد التخثر الروتيني. ; ليست هناك حاجة للقيود الغذائية.

الهپارين غير المجزأ (UFH) ، الهپارين منخفض الوزن الجزيئي (LMWH) ، وفوندابارينوكس يثبطان أيضًا نشاط العامل Xa ، بشكل غير مباشر ، عن طريق الارتباط بمضادات الثرومبين الجائلة (AT III) ويجب حقنه ، في حين حتى الوارفارين النشط عن طريق الفم ، والفينوبروكومون ، والاكينوكيومارول هي مضادات ڤيتامين ك (VKA) ، مما يقلل من عدد عوامل التخثر ، بما في ذلك العامل X .

يحتوي ريڤاروكسابان على الحرائك الدوائية التي يمكن التنبؤ بها عبر مجموعة واسعة من السقمى (العمر والجنس والوزن والعرق) ولديه جرعة استجابة ثابتة عبر نطاق جرعة ثمانية أضعاف (منخمسة إلى 40 ملغ). (5–40 mg). ينقص التوافر الحيوي عن طريق الفم مع جرعات أعلى ويزيد عند تناوله مع الطعام.

الكيمياء

البنيات الكيميائية لـ لنزوليد (أعلى) وريڤاروكسابان (أسفل). يظهر الهيكل المشهجر باللون الأزرق.

يحمل ريڤاروكسابان بنية كيميائية مماثلة للمضاد الحيوي لنزوليد: يتشارك كلا العقارين في نفس البنية الأساسية المشتقة من أوكسازوليدينونات. تبعا لذلك ، ، تمت دراسة عقار ريفاروكسابان بحثًا عن أي آثار محتملة مضادة للميكروبات ولإمكانية التسمم بالميتوكوندريا ، وهوأحد المضاعفات المعروفة لاستخدام لاينزوليد طويل الأجل. وجدت الدراسات حتى لا ريڤاروكسابان ولا مستقلباته لها أي تأثير مضاد حيوي ضد الجراثيم إيجابية الگرام .بالنسبة إلى سمية الميتوكوندريا ، وجدت الدراسات المختبرية التي نُشرت قبل عام 2008 حتى المخاطر منخفضة.

التاريخ

تم تطوير ريڤاروكسابان في البداية بواسطة باير. في الولايات المتحدة ، يتم ترويجه بواسطة Janssen Pharmaceutica (جزء من جونسون أند جونسون). هذا هوأول مثبط مباشر لعامل Xa النشط المتوفر عن طريق الفم

المجتمع والثقافة

اقتصاد

إن استخدام ريڤاروكسابان بدلاً من الوارفارين يكلف أكثر 70 مرة ، وفقًا لشركة Express Scripts Holding ، أكبر مدير لإعانات الصيدليات في الولايات المتحدة. اعتبارا من عام 2016 ، ادعى باير حتى الدواء مرخص في 130 دولة وأنه تم علاج أكثر من 23 مليون مريض.

الموافقة

في سبتمبر 2008 ، منحت Health Canada تفويضًا للترويج من أجل ريڤاروكسابان لمنع الجلطات الدموية الوريدية (VTE) لدى الأشخاص الذين خضعوا لاستبدال مشروح الورك الكامل أوجراحة استبدال الركبة بالكامل.

في نفس الشهر ، منحت المفوضية الأوروپية أيضًا إذنًا للترويج من عقار ريڤاروكسابان لمنع الجلطات الدموية الوريدية لدى البالغين الذين يخضعون لاستبدال مشروح الورك والركبة.

في 1 يوليو2011 ، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) على عقار ريڤاروكسابان للوقاية من التخثر الوريدي العميق (DVT) ، والذي قد يؤدي إلى انصمام رئوي (PE) ، في البالغين الذين يخضعون لجراحة استبدال مشروح الورك والركبة.

في أربعة نوفمبر 2011 ، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على عقار ريڤاروكسابان للوقاية من السكتة الدماغية لدى الأشخاص المصابين بالرجفان الأذيني غير الصمامي.

اجراء قانوني

في 25 مارس 2019 ، تم تسوية أكثر من 25000 دعوى قضائية ضد ريڤاروكسابان في الولايات المتحدة لقاء 775 مليون دولار للحصول على أموال للمتضررين. اتهم المدعون صانعي الأدوية بعدم التحذير من مخاطر النزيف ، مدعين حتى إصاباتهم كان يمكن الوقاية منها لوزود الأطباء والسقمى بالمعلومات الكافية.

البحث الفهمي

اتهم الباحثون في معهد ديوك للبحوث السريرية بحجب البيانات السريرية المستخدمة في تقييم عقار ريڤاروكسابان. قام ديوك باختبار عقار ريڤاروكسابان في تجربة سريرية معروفة باسم تجربة ROCKET AF trial. التجربة السريرية ، التي نشرت عام 2011 في مجلة نيوإنجلند الطبية برئاسة روبرت كاليف الذي كان آنذاك مفوض إدارة الغذاء والدواء, وجدت حتى عقار الريڤاروكسابان أكثر فاعلية من الوارفارين في تقليل احتمالية الإصابة بالجلطات الدماغية لدى سقمى الرجفان الأذيني. تم التشكيك في صحة هذه الدراسة في عام 2014 عندما كشفت الجهات الراعية للمستحضرات الصيدلانية باير وجونسون آند جونسون حتى أجهزة مراقبة الدم INRatio المستخدمة لا تعمل بشكل سليم ,وقد عثر تحليل لاحق من قبل فريق ديوك الذي نشر في فبراير 2016 حتى هذا لم يكن له تأثير كبير على الفعالية والسلامة في المحاكمة.

المصادر

^ "Xarelto: Summary of Product Characteristics". Bayer Schering Pharma AG. 2008. Retrieved 2009-02-11.
^ Abdulsattar Y, Bhambri R, Nogid A (May 2009). "Rivaroxaban (xarelto) for the prevention of thromboembolic disease: an inside look at the oral direct factor xa inhibitor". P & T. 34 (5): 238–44. PMC 2697099. PMID 19561868.
^ "Rivaroxaban Monograph for Professionals". Drugs.com (in الإنجليزية). American Society of Health-System Pharmacists. Retrieved 3 March 2019.
^ "Rivaroxaban Use During Pregnancy". Drugs.com (in الإنجليزية). Retrieved 3 March 2019.
^ Kiser, Kathryn (2017). (in الإنجليزية). Springer. p. 11. ISBN .
^ "Generic Xarelto Availability". Drugs.com. Retrieved 9 May 2017.
^ "Orange Book: Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations". www.accessdata.fda.gov. Retrieved 2019-04-24.
^ "Bayer, J&J Win Ruling That Upholds Patent for Xarelto Drug" (in الإنجليزية). 2019-04-22. Retrieved 2019-04-24.
^ British national formulary: BNF 76 (76 ed.). Pharmaceutical Press. 2018. pp. 127–128. ISBN .
^ "NADAC as of 2019-02-27". Centers for Medicare and Medicaid Services (in الإنجليزية). Retrieved 3 March 2019.
^ "The Top 300 of 2019". clincalc.com. Retrieved 22 December 2018.
^ Gómez-Outes A, Terleira-Fernández AI, Calvo-Rojas G, Suárez-Gea ML, Vargas-Castrillón E (2013). "Dabigatran, Rivaroxaban, or Apixaban versus Warfarin in Patients with Nonvalvular Atrial Fibrillation: A Systematic Review and Meta-Analysis of Subgroups". Thrombosis. 2013: 640723. doi:10.1155/2013/640723. PMC 3885278. PMID 24455237.
^ Brown DG, Wilkerson EC, Love WE (March 2015). "A review of traditional and novel oral anticoagulant and antiplatelet therapy for dermatologists and dermatologic surgeons". Journal of the American Academy of Dermatology. 72 (3): 524–34. doi:10.1016/j.jaad.2014.10.027. PMID 25486915.
^ NICE guidance TA261 NICE guidance TA261. National Institute for Health and Clinical Excellence, July 2012
^ Sunkara T, Ofori E, Zarubin V, Caughey ME, Gaduputi V, Reddy M (2016). "Perioperative Management of Direct Oral Anticoagulants (DOACs): A Systemic Review". Health Services Insights. 9 (Suppl 1): 25–36. doi:10.4137/HSI.S40701. PMC 5156547. PMID 28008269.
^ "Xarelto (rivaroxaban) label" (PDF). U.S. Food and Drug Association.
^ Mueck W, Kubitza D, Becka M (September 2013). "Co-administration of rivaroxaban with drugs that share its elimination pathways: pharmacokinetic effects in healthy subjects". British Journal of Clinical Pharmacology. 76 (3): 455–66. doi:10.1111/bcp.12075. PMC 3769672. PMID 23305158.
^ "Medication Guide – Xarelto" (PDF). U.S. Food and Drug Administration. Retrieved 1 September 2014.
^ "Xarelto Side Effects". WebMD. Retrieved 1 September 2014.
^ "Xarelto Side Effects Center". RxList. Retrieved 1 September 2014.
^ Schroeder, C. "ISMP Ranks Xarelto Most Dangerous Drug in the United States". DrugNews. DrugNews. Retrieved 10 August 2016.
^ Schroeder, C. "Possible Antidote Could Help Blood Thinner Patients In Bleeding Emergencies". DrugNews. Retrieved 20 August 2015.
^ Mo Y, Yam FK (February 2015). "Recent advances in the development of specific antidotes for target-specific oral anticoagulants". Pharmacotherapy. 35 (2): 198–207. doi:10.1002/phar.1532. PMID 25644580.
^ Bill Berkrot (December 23, 2015). "New blood thinner 'antidote' to help doctors move past warfarin". Reuters.
^ "Accelerated Approval for AndexXa" (PDF). FDA. Retrieved 1 August 2018.
^ Inc., Portola Pharmaceuticals. "U.S. FDA Approves Portola Pharmaceuticals' Andexxa®, First and Only Antidote for the Reversal of Factor Xa Inhibitors". GlobeNewswire News Room (in الإنجليزية). Retrieved 1 August 2018.
^ Roehrig S, Straub A, Pohlmann J, Lampe T, Pernerstorfer J, Schlemmer KH, Reinemer P, Perzborn E (September 2005). "Discovery of the novel antithrombotic agent 5-chloro-N-({(5S)-2-oxo-3- [4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl methyl)thiophene- 2-carboxamide (BAY 59-7939): an oral, direct factor Xa inhibitor". Journal of Medicinal Chemistry. 48 (19): 5900–8. doi:10.1021/jm050101d. PMID 16161994.
^ Turpie AG (January 2008). "New oral anticoagulants in atrial fibrillation". European Heart Journal. 29 (2): 155–65. doi:10.1093/eurheartj/ehm575. PMID 18096568.
^ Eriksson BI, Borris LC, Dahl OE, Haas S, Huisman MV, Kakkar AK, Muehlhofer E, Dierig C, Misselwitz F, Kälebo P (November 2006). "A once-daily, oral, direct Factor Xa inhibitor, rivaroxaban (BAY 59-7939), for thromboprophylaxis after total hip replacement". Circulation. 114 (22): 2374–81. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.106.642074. PMID 17116766.
^ European Medicines Agency (2008). "CHP Assessment Report for Xarelto (EMEA/543519/2008)" (PDF). Retrieved 2009-06-11. ^[]
^ "Bayer comments on article in The British Medical Journal (BMJ) regarding Xarelto" (PDF). Bayer AG Communications, Government Relations & Corporate Brand. 29 September 2016.
^ "Bayer's Xarelto Approved in Canada" (Press release). Bayer. 2008-09-16. Retrieved 2010-01-31.
^ "Bayer's Novel Anticoagulant Xarelto now also approved in the EU" (Press release). Bayer. 2008-02-10. Retrieved 2010-01-31.
^ "FDA Approves Xarelto® (rivaroxaban tablets) to Help Prevent Deep Vein Thrombosis in Patients Undergoing Knee or Hip Replacement Surgery" (Press release). Janssen Pharmaceutica. 2011-07-01. Archived from the original on 2011-11-05. Retrieved 2011-07-01.
^ "FDA approves Xarelto to prevent stroke in people with common type of abnormal heart rhythm". US Food and Drug Association. أربعة November 2011. Retrieved 27 April 2016.
^ "Bayer, Johnson & Johnson settle more than 25,000 lawsuits over blood thinner Xarelto for $775 million". washingtonpost.com. Retrieved 7 April 2019.
^ Thomas, Katie (1 March 2016). "Document Claims Drug Makers Deceived a Top Medical Journal". The New York Times. Retrieved 3 May 2016.
^ Patel, Vir. "Duke clinical trial under scrutiny in drug case". The Chronicle. Duke Student Publishing Company.
^ Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, Pan G, Singer DE, Hacke W, Breithardt G, Halperin JL, Hankey GJ, Piccini JP, Becker RC, Nessel CC, Paolini JF, Berkowitz SD, Fox KA, Califf RM (September 2011). "Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation". The New England Journal of Medicine. 365 (10): 883–91. doi:10.1056/NEJMoa1009638. PMID 21830957.
^ "Meet Robert M. Califf, M.D., Commissioner of Food and Drugs". U.S. Food and Drug Administration. U.S. Food and Drug Administration. Retrieved 3 May 2016.
^ Patel MR, Hellkamp AS, Fox KA (February 2016). "Point-of-Care Warfarin Monitoring in the ROCKET AF Trial" (PDF). The New England Journal of Medicine. 374 (8): 785–8. doi:10.1056/NEJMc1515842. PMID 26839968.