مراحل التجارب السريرية

مراحل التجارب السريرية phases of clinical research، هي المراحل التي يقوم الفهماء من خلالها بإجراء تجارب على التداخل الصحي في محاولة للحصول على أدلة كافية لعمليةعلاج طبي قد تكون مفيدة . في حالة الدراسة الصيدلانية ، تبدأ المراحل بـ تصميم الدواء واكتشاف الدواء ثم تنتقل إلى اختبار الحيوان. إذا كان هذا ناجحًا ، فإنهم يبدأون الفترة السريرية من التطور عن طريق اختبار السلامة في عدد قليل من الموضوعات البشرية والتوسع للاختبار في الكثير من المشاركين في الدراسة لتحديد ما إذا كان العلاج فعالاً.

ملخص

ملخص مراحل التجارب السريرية
الفترة	الهدف الرئيسي	الجرعة	مراقبة الحالة	أعداد المشاركين	معدل النجاح	ملاحظات
ما قبل السريرية	اختبار العقاقير في غير البشر لجمع معلومات الفعالية والسمية والتحركات الدوائية	غير مقيدة	الباحث الفهمي	غير قابلة للتطبيق (في المعمل والدراسات الحيوانية فقط )
الفترة 0	الحركة الدوائية؛ على وجه الخصوص ، التوافر البيولوجي عن طريق الفم ونصف عمر الدواء	صغير جدا ً، تحت العلاج	الباحث السريري	10 أشخاص		عادة ما يتم تخطيها والانتنطق إلى الفترة الأولى
الفترة الأولى	اختبار العقاقير على المتطوعين الأصحاء للسلامة ؛ ينطوي على اختبار جرعات متعددة (جرعة متراوحة)	غالبًا ماقد يكون تحت العلاج ، ولكن بجرعات تصاعدية	الباحث السريري	20–100 المتطوعين الأصحاء (أولأدوية السرطان ، سقمى السرطان)	حوالي 70%	يحدد ما إذا كان الدواء آمنًا للتحقق من الفعالية
الفترة الثانية	اختبار الدواء على السقمى لتقييم الفعالية والآثار الجانبية	جرعة علاجية	باحث سريري	100–300 السقمى الذين يعانون من أمراض محددة	تقريباً 33%	يحدد ما إذا كان الدواء يمكن حتىقد يكون له أي فعالية ؛ عند هذه النقطة ، لا يفترض حتىقد يكون للدواء أي تأثير علاجي على الإطلاق
الفترة الثالثة	اختبار الدواء على السقمى لتقييم الفعالية والتأثير والأمان	جرعة دوائية	باحث سريري وطبيب شخصي	300–3,000 السقمى الذين يعانون من أمراض محددة	25–30%	يحدد التأثير العلاجي للدواء. عند هذه النقطة ، يفترض حتى الدواء له بعض التأثير
الفترة الرابعة	مراقبة ما بعد الترويج - مشاهدة تناول العقاقير في الأماكن العامة	جرعة دوائية	الطبيب	أي إنسان يقون بطلب العلاج من طبيبه	N/A	مشاهدة آثار العقاقير على المدى الطويل

الدراسات ما قبل السريرية

قبل حتى تبدأ شركات الأدوية في إجراء التجارب السريرية على دواء ما ، فإنها تُجري دراسات دراسات ما قبل السريرية مكثفة. تتضمن هذه التجارب "في المختبر" (أنبوب اختبار أوزراعة خلايا) وتجارب حيوانية باستخدام جرعات واسعة النطاق من دواء الدراسة للحصول على فعالية وسمية ومعلومات حركية دوائية . تساعد مثل هذه الاختبارات شركات الأدوية على تحديد ما إذا كان المرشح الدوائي يتمتع بجدارة فهمية لمزيد من التطوير باعتباره عقار استقصائي جديد.

الفترة 0

الفترة 0 هي تسمية حديثة للتجارب الاستكشافية الاختيارية التي أجريت وفقًا للولايات المتحدة إدارة الغذاء والدواء (FDA)و دراسات إرشادات عام 2006 حول الاستكشاف عقار استقصائي حديث (IND). تُعهد تجارب الفترة 0 أيضًا بدراسات الجرعة الدقيقة البشرية وهي مصممة لتسريع تطوير الأدوية الواعدة أو عوامل المتجسدة من خلال الترسيخ المبكر جدًا مما إذا كان الدواء أوالعامل يسلك في البشر كما هومتسقط من الدراسات قبل السريرية. السمات المميزة لتجارب الفترة 0 تضم إعطاء جرعات مفردة تحت العلاج من دواء الدراسة لعدد صغير من الأشخاص (منعشرة إلى 15) لجمع بيانات أولية عن الحرائك الدوائية (ما يعمله الجسم بالنسبة للأدوية).

لا تقدم دراسة الفترة 0 أي بيانات عن السلامة أوالفعالية ، حيث أنها بالتعريف جرعة منخفضة للغاية لا تسبب أي تأثير علاجي. تجري شركات تطوير الأدوية دراسات الفترة 0 لتصنيف المرشحين للأدوية من أجل تحديد أي من أفضل پارامترات الحركية الدوائية في البشر للمضي قدمًا في مزيد من التطوير. إنها تمكن من اتخاذ قرارات الاستمرار / عدم الاستمرار على أساس النماذج البشرية ذات الصلة بدلاً من الاعتماد على بيانات الحيوانات غير المتسقة في بعض الأحيان.

الفترة 1

يشار إلى تجارب الفترة الأولى سابقًا باسم "دراسات الرجل الأول" ولكن المجال انتقل عمومًا إلى تعبير لغة محايدة بين الجنسين بدلاً من "االرجل الأول" في التسعينيات; هذه التجارب هي الفترة الأولى من الاختبار في البشر. وهي مصممة لاختبار السلامة ، والآثار الجانبية ، والجرعة الأفضل ، وطريقة صياغة الدواء.

عادة ، سيتم تطويع مجموعة صغيرة من 20-100 متطوع سليم. غالبًا ما يتم إجراء هذه التجارب في عيادة التجارب السريرية ، حيث يمكن ملاحظة الموضوع من قبل طاقم العمل بدوام كامل. غالبًا ما تُدير عيادات التجارب السريرية هذه منظمة الأبحاث التعاقدية (CROs) التي تجري هذه الدراسات نيابة عن الشركات الصيدلانية أوالباحثين الآخرين. عادةً ما تتم ملاحظة الشخص الذي يتلقى الدواء حتى مرور الكثير من نصف العمر للدواء. تم تصميم هذه الفترة لتقييم سلامة (اليقظة الدوائية) ، والتحمل ، الحرائك الدوائية ، والديناميكا الدوائية للدواء. تتضمن تجارب الفترة الأولى عادةً نطاق الجرعة ، وتسمى أيضًا دراسات تصعيد الجرعة ، بحيث يمكن العثور على أفضل جرعة وأكثرها أمانًا ولاكتشاف النقطة التيقد يكون فيها المركب سامًا للغاية. عادة ماقد يكون نطاق الجرعات التي تم اختبارها جزءًا^[] من الجرعة التي تسببت في الضرر في اختبار الحيوانات. غالبًا ما تضم تجارب الفترة الأولى متطوعين أصحاء. ومع ذلك ، هناك بعض الظروف التي يتم فيها استخدام السقمى السريريين ، مثل السقمى الذين يعانون من سرطان نهائي أوفيروس نقص المناعة البشرية ومن المرجح حتى يؤدي العلاج إلى إصابة الأفراد الأصحاء بالسقم. تُجرى هذه الدراسات عادةً في عيادات تخضع لسيطرة محكمة تسمى وحدات المعالجة المركزية (الوحدات الصيدلانية المركزية) ، حيث يتلقى المشاركون رعاية وإشراف طبيين على مدار الساعة. بالإضافة إلى الأفراد غير الصحيين المذكورين سابقًا ، "السقمى الذين حاولوا بالعمل وفشلوا في تحسين العلاجات المعيارية الحالية"قد تشارك أيضًا في تجارب الفترة الأولى. يُدفع للمتطوعين رسوم إزعاج متغيرة لقاء الوقت الذي يقضونه في مركز المتطوعين.

الفترة 2

بمجرد تحديد جرعة أومجموعة من الجرعات ، فإن الهدف التالي هوتقييم ما إذا كان الدواء له أي نشاط بيولوجي أوتأثير. تُجرى تجارب الفترة الثانية على مجموعات أكبر (100-300) ومصممة لتقييم مدى نجاح الدواء ، وكذلك لمواصلة تقييمات سلامة الفترة الأولى في مجموعة أكبر من المتطوعين والسقمى. الاختبار الجيني رائج ، خاصة عندماقد يكون هناك مرشد على اختلاف في معدل التمثيل الغذائي. عندما تفشل عملية تطوير دواء حديث ، يحدث هذا عادة أثناء تجارب الفترة الثانية عندما يتم اكتشاف حتى الدواء لا يعمل كما هومخطط له ، أوحتىقد يكون له تأثيرات سامة.

تنقسم دراسات الفترة الثانية أحيانًا إلى الفترة IIA والفترة IIB. لا يوجد تعريف رسمي لهاتين الفئتين الفرعيتين ، ولكن بشكل عام:

دراسات الفترة IIA عادة ما تكون دراسات تجريبية مصممة لإثبات الفعالية السريرية أوالنشاط البيولوجي (دراسات "إثبات المفهوم") ؛
تبحث دراسات الفترة IIB للعثور على الجرعة المثلى التي يظهر فيها الدواء نشاطًا بيولوجيًا مع الحد الأدنى من الآثار الجانبية (دراسات "تحديد الجرعة المحددة").

تجمع بعض التجارب بين المرحلتين الأولى والثانية ، وتختبر الفعالية والسمية.

معدل النجاح

شهدت البرامج السريرية للفترة الثانية تاريخياً أدنى معدل نجاح لمراحل التطوير الأربع. في عام 2010 ، كانت النسبة المئوية لتجارب الفترة الثانية التي انتقلت إلى الفترة الثالثة 18٪, وتقدم 30.7٪ فقط من المرشحين التنمويين من الفترة الثانية إلى الفترة الثالثة في دراسة كبيرة للتجارب من 2006-2015.

الفترة 3

تم تصميم هذه الفترة لتقييم فعالية التدخل الجديد ، وبالتالي قيمته في الممارسة السريرية. دراسات الفترة الثالثة عشوائية تجارب متعددة المراكز على مجموعات كبيرة من السقمى (300-3000 أوأكثر اعتمادًا على السقم / الحالة الطبية التي تمت دراستها) وتهدف إلى حتى تكون التقييم النهائي لمدى فعالية الدواء ، بالمقارنة مع علاج "المعيار المضىي" الحالي. نظرًا لحجمها ومدتها الطويلة نسبيًا ، تعد تجارب الفترة الثالثة هي أكثر التجارب تكلفةً واستغراقًا للوقت وصعوبة في تصميمها وتشغيلها ، خاصةً في العلاجات للحالات الطبية المزمنة. غالبًا ماقد يكون لتجارب الفترة الثالثة للحالات أوالأمراض المزمنة فترة متابعة قصيرة للتقييم ، مقارنة بالفترة الزمنية التي قد يتم فيها استخدام التدخل عمليًا. تسمى هذه أحيانًا "فترة ما قبل الترويج" لأنها تقيس بالعمل استجابة المستهلك للدواء.

من الممارسات الشائعة حتى تستمر بعض تجارب الفترة الثالثة بينماقد يكون التقديم التنظيمي معلقًا في الوكالة التنظيمية المناسبة. هذا يسمح للسقمى بالاستمرار في تلقي الأدوية التي قد تنقذ الحياة حتى يمكن الحصول على الدواء عن طريق الشراء. تضم الأسباب الأخرى لإجراء التجارب في هذه الفترة محاولات الراعي في "توسعة التسمية" (لإظهار عمل الدواء لأنواع إضافية من السقمى / الأمراض بخلاف الاستخدام الأصلي الذي تمت الموافقة على الدواء من أجله للترويج) ، للحصول على بيانات أمان إضافية ، أولدعم المطالبات الترويجية للدواء. تصنف بعض الشركات الدراسات في هذه الفترة على أنها "دراسات الفترة IIIB."

في حين أنه ليس مطلوبًا في جميع الحالات ، فمن المتسقط عادةً حتى تكون هناك تجربتان ناجحتان على الأقل من الفترة الثالثة ، مما يشير على سلامة الدواء وفعاليته ، من أجل الحصول على موافقة من الهيئات التنظيمية المناسبة مثل الولايات المتحدة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) (الولايات المتحدة) ، أو EMA (الاتحاد الأوروبي).

معدل النجاح

اعتباراً من عام 2010 ، يفشل حوالي 50 ٪ من المرشحين للأدوية خلال تجربة الفترة الثالثة أويرفضون من قبل الوكالة التنظيمية الوطنية.

الفترة 4

تُعهد تجربة الفترة الرابعة أيضًا باسم محاكمة مراقبة ما بعد الترويج ، أوبشكل غير رسمي على أنها تجربة تأكيدية. تضم تجارب الفترة الرابعة مراقبة السلامة (الحذر الدوائي) والدعم الفني المستمر للدواء بعد حتى يتلقى إذنًا لبيعه (على سبيل المثال بعد الموافقة بموجب برنامج الموافقة المعجلة من قِبل إدارة الأغذية والعقاقير. قد تكون دراسات الفترة الرابعة مطلوبة من قبل السلطات التنظيمية أوقد تجريها الشركة الراعية للتنافس (إيجاد سوق حديث للدواء) أولأسباب أخرى (على سبيل المثال ، من الممكن لم يتم اختبار الدواء للتفاعل مع أدوية أخرى ، أوعلى مجموعات سكانية معينة مثل النساء الحوامل ، والتي من غير المرجح حتى تخضع نفسها للتجارب). تم تصميم مراقبة السلامة للكشف عن أي آثار ضارة نادرة أوطويلة الأجل على عدد أكبر بكثير من السقمى وفترة زمنية أطول مما كان ممكنًا خلال التجارب السريرية للفترة I-III. الآثار الضارة التي اكتشفتها تجارب الفترة الرابعة قد تؤدي إلى عدم بيع الدواء ، أوقصره على استخدامات معينة ؛ تضم الأمثلة الحديثة سيريڤاستاتين (الأسماء التجارية بايكول وليپوباي) ، تروجليتازون (ريزولين) وروفيكوكسيب (Vioxx). الفترة الزمنية الدنيا الإلزامية للتجارب السريرية للفترة الرابعة هي سنتان.^[]

التكلفة الإجمالية

يمكن حتى تستغرق العملية الكاملة لتطوير دواء من البحث قبل السريري إلى الترويج حوالي 12 إلى 18 عامًا وغالبًا ما تكلف أكثر من مليار دولار.

المصادر

^ "Step 3. Clinical research". US Food and Drug Administration. 14 October 2016. Retrieved 1 February 2017.
^ CDER (January 2006). "Exploratory IND Studies" (PDF). Guidance for Industry, Investigators, and Reviewers. Food and Drug Administration. Retrieved 2010-06-15.
^ The Lancet (2009). "Phase 0 trials: a platform for drug development?". Lancet. 374 (9685): 176. doi:10.1016/S0140-6736(09)61309-X. PMID 19616703.
^ Fisher, JA (1 March 2015). "Feeding and Bleeding: The Institutional Banalization of Risk to Healthy Volunteers in Phase I Pharmaceutical Clinical Trials". Science, Technology & Human Values. 40 (2): 199–226. doi:10.1177/0162243914554838. PMC 4405793. PMID 25914430.
^ "Phases of clinical trials". Canadian Cancer Society. 2017. Retrieved 1 February 2017.
^ "NCI Dictionary". National Cancer Institute. 2011-02-02.
^ Adil E. Shamoo (2008). "The Myth of Equipoise in Phase 1 Clinical Trials". Medscape J Med. 10 (11): 254. PMC 2605120. PMID 19099004. نطقب:Registration required
^ DeMets, D., Friedman, L., and Furberg, C. (2010). Fundamentals of Clinical Trials (4th ed.). Springer. ISBN .CS1 maint: multiple names: authors list (link)
^ "New drugs failing Phase II and III clinical trials". MedCity News. 2011-06-02.
^ "Clinical Development Success Rates 2006-2015" (PDF). bio.org. Retrieved 2018-02-11.
^ "Guidance for Institutional Review Boards and Clinical Investigators". Food and Drug Administration. 1999-03-16. Retrieved 2007-03-27.
^ Arrowsmith, John (1 February 2011). "Trial watch: Phase III and submission failures: 2007–2010". Nat Rev Drug Discov. 10 (2): 87. doi:10.1038/nrd3375. PMID 21283095.
^ "What Are the Phases of Clinical Trials?". American Cancer Society. 2017. Retrieved 17 July 2017.
^ Holland, John (2013). "Fixing a broken drug development process". Journal of Commercial Biotechnology. 19. doi:10.5912/jcb588.
^ Adams, C. P.; Brantner, V. V. (2006). "Estimating the Cost of New Drug Development: Is It Really $802 Million?". Health Affairs. 25 (2): 420–8. doi:10.1377/hlthaff.25.2.420. PMID 16522582.