كلوميفين

الكلوميد (بالإنجليزية: Clomifene أوclomiphene)، هوعقار يستخدم لعلاج العقم في النساء اللواتي يعانين من انقطاع الإباضة. ويضم ذلك أولئك الذين لديهم متلازمة تكيس المبايض. ويؤدي استخدامه إلى زيادة فرص إنجاب توائم. ويؤخذ عن طريق الفم مرة واحدة في اليوم.

وتضم الآثار الجانبية الشائعة ألم الحوض والومضات الساخنة. وقد تضم الآثار الجانبية الأخرى: التغيرات في الرؤية، والتقيؤ، وصعوبة النوم، وسرطان المبيض، ونوبات الصرع. ولا ينصح به في الأشخاص الذين يعانون من أمراض الكبد أوالحوامل. يوجد كلوميفين في عائلة معدلات مستقبل الإستروجين الانتنطقية. ويعمل عن طريق التسبب في إفراز هرمون مطلق لموجهة الغدد التناسلية من تحت المهاد، ومن ثَم إفراز الغونادوتروبينات من الغدة النخامية الأمامية.

تمت الموافقة على الاستخدام الطبي للكلوميفين في الولايات المتحدة في عام 1967. وهومدرج في قائمة الأدوية الأساسية لمنظمة الصحة العالمية، وهي الأدوية الأكثر فعالية والآمنة اللازمة في النظام الصحي. وهومتاح كدواء عام. تكلفة الجملة في العالم النامي هي حوالي 0.79 إلى 2.00 دولار أمريكي لدورة العلاج. بينما تكلفة دورة العلاج في الولايات المتحدة هي 4.80 دولار أمريكي. وقد بدأ إدخالُه عصرَ تقنيات التلقيح بالمساعدة.

الاستخدامات الطبية

كلوميفين مفيد لأولئك الذين يعانون من العقم بسبب انقطاع الإباضة أوقلة الطمث. بينما لا توجد أدلة لاستخدام كلوميفين في أولئك الذين يعانون من العقم دون سبب معروف. وقد لاحظت الدراسات حتى معدل الحمل السريري في مثل هذه الحالات 5.6٪ لكل دورة مع العلاج بالكلوميفين لقاء 1.3٪ -4.2٪ لكل دورة دون علاج.

كما تم استخدام كلوميفين مع تقنيات التلقيح بالمساعدة الأخرى لزيادة معدلات نجاح هذه التقنيات الأخرى.

التوقيت المناسب للدواء مهم. وينبغي حتى يؤخذ اعتبارا من اليوم الخامس من الدورة، وينبغي حتىقد يكون هناك جماع متكرر.

ويمكن استعمال الإجراءات التالية لرصد الدورات المستحثة:

رصد الجريب باستخدام تخطيط الصدى المهبلي، بدءا من 4-6 أيام بعد آخر حبة كلوميفين. وقد يكشف تخطيط الصدى المتسلسل عبر المهبل عن حجم وعدد الجريبات النامية. ويمكن أيضا حتى يوفر أدلة افتراضية عن الإباضة، مثل الانهيار المفاجئ للجريب قبل الإباضة، وزيادة حجم السوائل في ردبة دوغلاس. بعد التبويض، فإنه قد يكشف عن علامات الطور الأصفري، مثل فقدان الهوامش الواضحة للجريبات وظهور الأصداء الداخلية.
مستويات إستراديول في المصل، بدءا من 4-6 أيام بعد آخر حبة.
اختبار ما بعد الجماع قبل الإباضة بيوم إلى ثلاثة أيام؛ للتحقق ما إذا كان هناك ما لا يقل عنخمسة حيوانات منوية تقدمية لكل حقل عالي التكبير.
كفاءة ازدياد الهرمون المنشط للجسم الأصفر باستخدام اختبارات ازدياد الهرمون في البول، 3-4 أيام بعد آخر حبة كلوميفين.
هرمون البروجسترون في منتصف الطور الأصفري، ويعتبرعشرة نانوغرام/ مل كافٍ بعد 7-9 أيام من الإباضة.

تكرار الجرعات: يؤخذ العلاج لمدةخمسة أيام، ويمكن حتى تتكرر الجرعة جميع 30 يوما. ويمكن زيادة الجرعة 50 ملغ في الدورات اللاحقة حتى يتم تحقيق الإباضة. ولاتنصح الشركة المصنعة باستخدام كلوميفين لأكثر منستة دورات.

ومن المستحسن إجراء فحص الموجات فوق الصوتية لاستبعاد أي كبر في حجم المبيض قبل جميع دورة علاج جديدة.

يستخدم كلوميفين أحيانا في علاج قصور الغدد التناسلية في الذكور كبديل للعلاج ببدائل التستوستيرون. وقد وُجِد حتى مستويات هرمون التستوستيرون تزداد بنسبة 2 إلى 2.5 ضعف الغدد التناسلية في الرجال.

وقد وُجِد حتى كلوميفين مفيد في علاج بعض حالات تثدي الرجال، لكنه ليس فعال في هذا الصدد كما في تاموكسيفين أورالوكسيفين.

تفاعلات ضائرة

التفاعلات الدوائية الضائرة الأكثر شيوعا المرتبطة باستخدام كلوميفين هي كبر المبيض القابل للإصلاح (عند> 10٪ من الناس).

وتضم الآثار الأقل شيوعا (1-10٪ من الناس): الأعراض البصرية (مثل عدم وضوح الرؤية، والرؤية المزدوجة، والعوامات، وحساسية العين للضوء، والعتمة)، والصداع، والهبات الساخنة، وحساسية الضوء، وانقباض بؤبؤ العين، ونزيف الرحم الغير طبيعي و/أوالإحساس بعدم راحة البطن.

وتضم الأحداث الضائرة النادرة (في <1٪ من الناس): ازدياد مستوى الدهون الثلاثية في الدم، والتهاب الكبد، والصلع القابل للإصلاح و/ أومتلازمة فرط التنبيه المبيضي.

وقد يؤدي كلوميفين إلى الإباضة المتعددة، وبالتالي زيادة فرصة إنجاب التوائم الثنائية (10٪ من الولادات بدلا من ~ 1٪ في عموم الناس) والثلاثية.

وقد اقترحت بعض الدراسات حتى سترات كلوميفين إذا ما استخدمت لأكثر من سنة قد تزيد من خطر الإصابة بسرطان المبيض. ويحدث ذلك في النساء اللاتي لم ولن يحملن أبدا. وفشلت الدراسات اللاحقة في إثبات تلك النتائج. ومع ذلك، هناك خلاف حولها، ويشعر البعض بعدم وجود مخاطرة كبيرة.

ووُجد حتى نسبة حدوث تشوهات الأجنة وحديثي الولادة للسقمى الذين يتناولون كلوميفين للخصوبة مماثلة لتلك التي وجدت في عامة الناس. ولا توجد بيانات تشير إلى ازدياد معدل التشوهات الخلقية أوالإجهاض التلقائي بعد استخدام هذا الدواء.

فهم العقاقير

كلوميفين هوأحد معدلات مستقبلات الإستروجين الانتنطقية غير الستيرويدية التي تثبط مستقبلات الإستروجين في منطقة تحت المهاد، مما يثبط الارتجاع السلبي للاستروجين على إفراز الغونادوتروبينات، مما يؤدي إلى تنظيم المحور الوطائي النخامي الغدي التناسلي. ويبقى زوكلوميفين، وهوأيزومر أكثر نشاطا، مرتبطا بالمستقبلات لفترات أطول من الزمن.

في الدورة الهرمونية ذات الفسيولوجية الطبيعية في الإناث، تثبط المستويات العالية من الاستروجين والبروجسترون التي تنتج من الجسم الأصفر الهرمون المطلق لموجهة الغدد التناسلية (GnRH)، والهرمون المنشط للحوصلة (FSH)، والهرمون المنشط للجسم الأصفر (LH) في المهاد والغدة النخامية الأمامية بعدسبعة أيام من الإباضة. إذا لم يحدث الإخصاب في فترة ما بعد الإباضة، يتفكك الجسم الأصفر بسبب نقص موجهة الغدد التناسلية المشيمائية (beta-hCG)، الذي يُنتَج عادة من قِبل الجنين في محاولة للحفاظ على مستويات البروجسترون والاستروجين خلال فترة الحمل.

علاجيا، يتم إعطاء كلوميفين في وقت مبكر من الدورة الشهرية. وعادة ما يوصف بداية من اليوم الثالث، ويستمر لمدةخمسة أيام. خلال ذلك الوقت، يرتفع مستوى الهرمون المنشط للحوصلة بشكل ثابت، مما يسبب تطور عدد قليل من الجريبات، التي بدورها تنتج هرمون الاستروجين، الذي ينتشر في المصل. في وجود كلوميفين، يلاحظ الجسم انخفاض مستوى هرمون الاستروجين، على غرار اليوم 22 في الدورة السابقة. ولأن الاستروجين لم يعد قادر على ممارسة الارتجاع السلبي على نحوفعال على منطقة ما تحت المهاد، يصبح إفراز GnRH أكثر سرعة، مما يؤدي إلى زيادة إفراز غونادوتروبينات الغدة النخامية (FSH، LH). (حدثا كانت نبضات إفراز GnRH أكثر سرعة وأقل قوة، حدثا زاد إفراز LH/FSH، في حين أنه حدثا كانت النبضات غير منتظمة وقوية، حدثا تقلصت نسبة LH/FSH). وتسبب زيادة مستوى FSH نموالمزيد من جريبات المبيض وتمزقها في وقت لاحق، مما يؤدى إلى الإباضة. يحدث التبويض في كثير من الأحيان بعد 6-7 أيام من دورة كلوميفين.

الحركية الدوائية

ينتج أيض كلوميفين ن- كلوميفين عديم الميثيل، وأكسيد الكلوميفين (ن- أكسيد الكلوميفين)، و4-هيدروكسي كلوميفين.

كيمياء

كلوميفين هومشتق ثلاثي إيثيلين الفينول. وهومزيج من اثنين من ايزومرات هندسية، إنكلوميفين (E -clomifene) وزوكلوميفين (Z -clomifene). وقد وُجِدَ حتى هذه الأيزومرات تساهم في خصائص الاستروجين ومضاد الإستروجين المختلطة للكلوميفين.

إنكلوميفين

زوكلوميفين

تاريخ

قام فريق في شركة ماريون ميريل داوبقيادة فرانك بالوبولي بتصنيع كلوميفين في عام 1956، وتم إيداعها براءة الاختراع وإصداره بعد تأكيد نشاطه البيولوجي في نوفمبر 1959. وقد خلق الفهماء كلوروتريانيزين وإيثاموكسيتريفيتول قبل ذلك في هذه الشركة.

وأجريت دراسات سريرية في إطار تطبيق دواء تجريبي جديد. وقد كان الدواء الثالث الذي قدمت له IND بموجب تعديل كيفوفر هاريس لعام 1962 لقانون الغذاء والدواء ومواد التجميل الفيدرالية الذي تم تمريره استجابة لمأساة ثاليدوميد. تمت الموافقة على الترويج في عام 1967 تحت اسم العلامة التجارية كلوميد. وكان يستخدم لأول مرة لعلاج حالات ندرة الطموث، ولكن تم توسيع استخدامه ليضم علاج انقطاع الإباضة عندما وُجِد حتى النساء اللاتي يخضعن للعلاج به لديهن معدلات حمل أعلى من المتسقط.

ويعتبر الدواء ثورة في علاج العقم عند النساء على نطاق واسع، وبداية العصر الحديث لتقنيات التلقيح بالمساعدة، و"بداية وباء الولادات المتعددة في الولايات المتحدة" كما نطق ايلي اداشي.

امتلكت شركة داوكيميكال الشركة في عام 1980. وفي عام 1989، حصلت داوكيميكال على 67٪ من مختبرات ماريون، التي أعيدت تسميتها بماريون ميريل داو. في عام 1995، استحوذت هويشت أغ على شركة ماريون ميريل داوللأدوية. وأصبح هويشت بدوره جزءا من أفنتيس في عام 1999، وبعد ذلك جزءا من سانوفي. وأصبح كلوميفين الدواء الأكثر وصفا على نطاق واسع لتحريض الإباضة لعلاج انقطاع الإباضة أوندرة الطموث.

الثقافة والمجتمع

اللائحة

يتم إدراج كلوميفين في قائمة الوكالة العالمية لمكافحة المنشطات ضمن المواد المنشطة غير المشروعة في الرياضة.

الأسماء التجارية

تم ترويج كلوميفين تحت الكثير من الأسماء التجارية في جميع أنحاء العالم، بما في ذلك: بيكلوم (Beclom)، وبيموت (Bemot)، وبيوجين (Biogen)، وبليسيفين (Blesifen)، وكلوراميفين (Chloramiphene)، وكلومين (Clomene)، وكلومهيكسال (ClomHEXAL)، وكلومي (Clomi)، وكلوميد (Clomid)، وكلوميداك (Clomidac)، وكلوميفين (Clomifen)، وكلوميفنسيترات (Clomifencitrat)، وكلوميفيني سيترا (Clomifeni citras)، وكلوميفينو(Clomifeno)، وكلوميفيرت (Clomifert)، وكلونيفين (Cloninn)، وكلوستيفيل (Clostil)، وكلوستيلبيجيت (Clostilbegyt)، وكلوفرتيل (Clovertil)، وكلوفول (Clovul)، وديبثن (Dipthen)، ودوفين (Dufine)، وداينوم (Duinum)، وفنسيبروس (Fensipros)، وفيرتاب (Fertab)، وفيرتيك (Fertec)، وفرتيكلو(Ferticlo)، وفرتيل (Fertil)، وجينوكلوم (Genoclom)، وجينوزيم (Genozym)، وإيكاكلومين (Ikaclomin)، ولوميفين (Lomifen)، وميلوفين (Milophene)، وأوفيرتيل (Ofertil)، وأوفاميت (Ovamit)، وأوفوفار (Ovofar)، وبروفرتيل (Profertil)، وبروليفن (Prolifen)، وبروفولا (Provula)، وريومين (Reomen)، وسيروفين (Serofene)، وسيربافار (Serpafar)، وتوكوفينو(Tocofeno)، وزيماكين (Zimaquin).

البحوث

تم دراسة كلوميفين للعلاج والوقاية من سرطان الثدي، ولكن القضايا ذات السمية أدت إلى التخلي عن هذا الاستخدام، وكذلك اكتشاف تاموكسيفين. ومن المعروف عن كلوميفين أنه يثبط انزيم 24 ديهيدروكوليستيرول ريدكتاز ويزيد مستويات ديسوستيرول مثل تريبارانول، مما يجعله غير مفضل للاستخدام الموسع في سرطان الثدي بسبب خطر الآثار الجانبية، مثل إعتام عدسة العين الغير قابل للإصلاح.

انظر أيضا

تاموكسيفين

مراجع

↑ "International brands of clomifene -". Drugs.com. مؤرشف من الأصل في 20 سبتمبر 2016. اطلع عليه بتاريخ 11 سبتمبر 2016.
↑ "Clomiphene Citrate". The American Society of Health-System Pharmacists. مؤرشف من الأصل في 05 نوفمبر 2017. اطلع عليه بتاريخ 08 ديسمبر 2016.
↑ (PDF). World Health Organization. 2009. صفحات 385–386. ISBN . مؤرشف من الأصل (PDF) في 13 ديسمبر 2016. اطلع عليه بتاريخ 08 ديسمبر 2016.
^ Ghumman, Surveen (2015). (باللغة الإنجليزية). Springer. صفحة 65. ISBN . مؤرشف من الأصل في 27 ديسمبر 2016.
^ "WHO Model List of Essential Medicines (19th List)" (PDF). World Health Organization. April 2015. مؤرشف من الأصل (PDF) في 13 ديسمبر 2016. اطلع عليه بتاريخ 08 ديسمبر 2016.
^ "Clomifene". International Drug Price Indicator Guide. مؤرشف من الأصل في 22 يناير 2018. اطلع عليه بتاريخ 08 ديسمبر 2016.
^ "NADAC as of 2016-12-21 | Data.Medicaid.gov". Centers for Medicare and Medicaid Services. مؤرشف من الأصل في 24 ديسمبر 2016. اطلع عليه بتاريخ 26 ديسمبر 2016.
↑ Dickey, RP; Holtkamp, DE (1996). "Development, pharmacology and clinical experience with clomiphene citrate" (PDF). Human Reproduction Update. 2 (6): 483–506. doi:10.1093/humupd/2.6.483. PMID 9111183. مؤرشف من الأصل (PDF) في 13 مارس 2020.
↑ "August 2013". Fertil. Steril. 100 (2): 341–8. doi:10.1016/j.fertnstert.2013.05.033. PMID 23809505.
↑ Hughes, E; Brown, J; Collins, JJ; Vanderkerchove, P (Jan 20, 2010). "Clomiphene citrate for unexplained subfertility in women". The Cochrane Database of Systematic Reviews (1): CD000057. doi:10.1002/14651858.CD000057.pub2. PMID 20091498.
^ Seli, Emre. "Ovulation induction with clomiphene citrate". UpToDate. مؤرشف من الأصل في 21 ديسمبر 2016. اطلع عليه بتاريخ 21 أبريل 2014.
↑ "Clomiphene citrate tablets label" (PDF). Revised October 2012: FDA. مؤرشف من الأصل (PDF) في 27 سبتمبر 2016. اطلع عليه بتاريخ 11 سبتمبر 2016. CS1 maint: location (link)
^ "Clomifene 50mg Tablets - Summary of Product Characteristics (SPC) - (eMC)". Last updated July 2007: UK Electronic Medicines Compendium. مؤرشف من الأصل في 22 أغسطس 2016. اطلع عليه بتاريخ 11 سبتمبر 2016. CS1 maint: location (link)
^ Trabert, B.; Lamb, E. J.; Scoccia, B.; Moghissi, K. S.; Westhoff, C. L.; Niwa, S.; Brinton, L. A. (2013). "Ovulation-inducing drugs and ovarian cancer risk: Results from an extended follow-up of a large US infertility cohort". Fertility and Sterility. 100 (6): 1660–6. doi:10.1016/j.fertnstert.2013.08.008. PMID 24011610.
↑ Bach, Phil Vu; Najari, Bobby B.; Kashanian, James A. (2016). "Adjunct Management of Male Hypogonadism". Current Sexual Health Reports. doi:10.1007/s11930-016-0089-7. ISSN 1548-3584.
^ Agrawal, Sweety; Ganie, Mohd Ashraf; Nisar, Sobia (2017). "Gynaecomastia": 451–458. doi:10.1007/978-981-10-3695-8_26.
^ Trabert, B; Lamb, EJ; Scoccia, B; Moghissi, KS; Westhoff, CL; Niwa, S; Brinton, LA (Dec 2013). "Ovulation-inducing drugs and ovarian cancer risk: results from an extended follow-up of a large United States infertility cohort". Fertility and Sterility. 100 (6): 1660–6. doi:10.1016/j.fertnstert.2013.08.008. PMID 24011610.
^ Gadducci, A; Guerrieri, ME; Genazzani, AR (Jan 2013). "Fertility drug use and risk of ovarian tumors: a debated clinical challenge". Gynecological Endocrinology. 29 (1): 30–5. doi:10.3109/09513590.2012.705382. PMID 22946709.
^ DrugBank> Clomifene نسخة محفوظة 2011-06-27 على مسقط واي باك مشين.. Updated on April 19, 2011
^ . Academic Press. 20 March 1998. صفحات 113–. ISBN . مؤرشف من الأصل في 05 نوفمبر 2017.
^ Allen, R.E., Palopoli, F.P., Schumann, E.L. and Van Campen, M.G. Jr. (1959) U.S. Patent No. 2,914,563 نسخة محفوظة 2016-10-26 على مسقط واي باك مشين., Nov. 24, 1959.
^ Holtkamp DE, Greslin JG, Root CA, Lerner LJ (October 1960). "Gonadotrophin inhibiting and anti-fecundity effects of chloramiphene". Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 105: 197–201. doi:10.3181/00379727-105-26054. PMID 13715563.
^ Hughes E, Collins J, Vandekerckhove P (2000). "Clomiphene citrate for ovulation induction in women with oligo-amenorrhoea". Cochrane Database Syst Rev (2): CD000056. doi:10.1002/14651858.CD000056. PMID 10796477.
^ Adashi, Eli Y. (Fall 2014). "Iatrogenic Birth Plurality: The Challenge and Its Possible Solution" (PDF). Harvard Health Policy Review. 14 (1): 9–10. مؤرشف من الأصل (PDF) في 06 أكتوبر 2016.
↑ Lee, Patrick (18 July 1989). "Dow Chemical to Get Control of Marion Labs : $5-Billion-Plus Deal Is an Effort to Diversify". Los Angeles Times. مؤرشف من الأصل في 29 يونيو2016.
^ Times, Winston Williams, Special To The New York (11 February 1981). "Dow Broadens Product Lines". The New York Times. ISSN 0362-4331. مؤرشف من الأصل في 06 أكتوبر 2016.
^ "Hoechst AG to Buy Marion Merrell Dow / Acquisition worth over $7 billion". San Francisco Chronicle. Reuters. May 5, 1995. مؤرشف من الأصل في October 6, 2016.
^ Arturo Bris and Christos Cabolis, Corporate Governance Convergence Through Cross-Border Mergers The Case of Aventis نسخة محفوظة 2014-04-21 على مسقط واي باك مشين., Chapter أربعة in Corporate Governance and Regulatory Impact on Mergers and Acquisitions: Research and Analysis on Activity Worldwide Since 1990. Eds Greg N. Gregoriou, Luc Renneboog. Academic Press, 26 July 2007
^ Timmons, Heather; Bennhold, Katrin (27 April 2004). "France Helped Broker the Aventis-Sanofi Deal". The New York Times. مؤرشف من الأصل في 05 نوفمبر 2017.
^ Jerome Frank Strauss; Robert L. Barbieri (13 September 2013). . Elsevier Health Sciences. صفحات 518–. ISBN . مؤرشف من الأصل في 05 نوفمبر 2017.
^ The WADA Prohibited List 2016 (listed as clomiphene) نسخة محفوظة 2016-03-06 على مسقط واي باك مشين.
^ Maximov, PY; Lee, TM; Jordan, VC (May 2013). "The discovery and development of selective estrogen receptor modulators (SERMs) for clinical practice". Current clinical pharmacology. 8 (2): 135–55. doi:10.2174/1574884711308020006. PMC 3624793. PMID 23062036.
^ . Elsevier. 25 June 2013. صفحات 13–. ISBN . مؤرشف من الأصل في 05 نوفمبر 2017.
^ Maximov, Philipp Y.; McDaniel, Russell E.; Jordan, V. Craig (2013). "Tamoxifen Goes Forward Alone". Milestones in Drug Therapy: 31–46. doi:10.1007/978-3-0348-0664-0_2. ISSN 2296-6064.