ليراجلوتايد

Liraglutide (NN2211)، وترويجه تحت اسم العلامة التجارية Victoza، هومثل الببتيد الجلايكوجين-1 ناهضة (فهم الأدوية) طويل المفعول مثل ناهضة (فهم الأدوية أى معضد لتأثير الببتيد (غلوكاغون) التي وضعتها نوفونورديسك لعلاج سكري النمط الثاني. تمت الموافقة على المنتج من قبل وكالة الأدوية الأوروبية (EMA) في ثلاثة يوليو، 2009، ومن قبل إدارة الغذاء والدواء بالولايات المتحدة (FDA) في 25 يناير2010.

يتم ترويج ليراجلوتايد تحت الاسم التجارى Victoza في الولايات المتحدة والهند وكندا وأوروبا واليابان. تم إطلاقه في ألمانيا، الدنمارك، هولندا، والمملكة المتحدة، وأيرلندا، والسويد، واليابان، وكندا، والولايات المتحدة وفرنسا وماليزيا وسنغافورة.

بدأت الفترة الأولى من التجارب على العقار عن طريق الفم من Victoza (NN9924) في عام 2010 .

الديناميكية الدوائية

وتشير الدراسات إلى تاريخ ليراجلوتايد في إحكام السيطرة على السكر في الدم.

أنه يقلل ازدياد السكر في الدم المتعلق بالوجبات (لمدة 24 ساعة بعد تناوله) عن طريق زيادة إفراز الأنسولين ، وتأخير إفراغ المعدة، وقمع أكلي لإفراز الجلوكاجون .

ليراجلوتايد هوacylated غلوكاجون بشرى مثل ناهضة (فهم الأدوية) الببتيد-1 (GLP-1) ، مع هوية تسلسل الأحماض الأمينية 97٪ إلى الإنسان الذاتية GLP-1 (7-37). GLP-1 (7-37) يمثل أقل من 20٪ من إجمالي تعميم GLP-1 الذاتية. مثل GLP-1 (7-37)، ليراجلوتايد ينشط مستقبلات GLP-1، غشاء محدد مستقبلات سطح الخلية المرتبط بأدينيليل سيكليز من قبل G-بروتين التنشيطي في خلايا بيتا في البنكرياس ليراجلوتايد يزيد إفراز intracellular cyclic AMP (cAMP),)، مما يؤدي إلى زيادة إفراز الأنسولين في وجود هجريزات مرتفعة للجلوكوز . وينحسر افراز الانسولين عندما تنخفض هجريزات الجلوكوز في الدم أوسكر الدم السوى. ليراجلوتايد يقلل أيضا إفراز الجلوكاجون بنفس الكيفية التي تعتمد على تخفيض الجلوكوز. آلية خفض نسبة الجلوكوز في الدم ينطوي أيضا تأخير في إفراغ المعدة. GLP-1 (7-37) لديه نصف عمر 1.5-2 دقيقة بسبب تدهور من قبل الإنزيمات الذاتية في جميع مكان، dipeptidyl ببتيداز IV (DPP-IV) وإندوبيبتيداز المحايد (NEP). .على عكس ليراجلوتايد GLP-1 الأصلى مستقرة ضد التدهور الأيضي من قبل جميع من لديه بيبتيداز وله فترة نصف عمر 13 ساعة في البلازما بعد تناوله تحت الجلد. الملف الشخصى الدوائية من ليراجلوتايد، مما يجعله مناسبا للإستخدام مرة واحدة يوميا، هونتيجة تكوين الاندماج الذاتي الذي يؤخر امتصاصه، الارتباط ببروتين البلازما والاستقرار ضد التفكك الأيضى بواسطة DPP-IV and NEP.

قد يحدث ليراجلوتايد له مزايا أكثر من العلاجات الحالية:

هويعمل بكيفية تعتمد على الجلوكوز، مما يعني أنه يفترض أن يحفز إفراز الانسولين فقط عندما تكون مستويات السكر في الدم أعلى من المعتاد. وبالتالي، فإنه يؤدى على مخاطر ضئيلة من نقص السكر في الدم.
وهولديه القدرة على تثبيط موت الخلايا المبرمج أواستماتة وتحفيز تجديد خلايا بيتا (ينظر في الدراسات الحيوانية).
إنه يقلل الشهية ويحافظ على وزن الجسم، كما هومبين في دراسة رأس لرأس لقاء جليميبرايد
ويخفض مستويات الدهون الثلاثية في الدم .

الحراك الدوائى

ليراجلوتايد هومشتق GLP-1 يستخدم مرة واحدة يوميا لعلاج سقم السكري من النوع 2 GLP-1 في شكله الطبيعي، لن يدوم طويلا في الجسم (نصف العمر بعد الحقن العضلي هوما يقرب من نصف ساعة)، لذلك لا يعد من المفيد كعامل علاجي. ومع ذلك، ليراجلوتايد لديه نصف العمر بعد الحقن تحت الجلد من 11-15 ساعة، مما يجعلها مناسبة لجرعات مرة واحدة يوميا (أقل تواترا من المعتمد حاليا باييتا شكل exenatide، وهويستخدم مرتين يوميا، ولكن إلى حد كبير أكثر تواترا من النموذج الذي يستخدم مرة واحدة أسبوعيا Bydureon من exenatide، والتي حصلت على موافقة إدارة الاغذية والعقاقير من الترويج على 27 يناير 2012).

ويتسنى التأثير الممتد المفعول من ليراجلوتايد عن طريق ربط جزيء الحمض الدهني في مكان واحد من جزيء GLP-1 ، مما يمكنه من الارتباط بالزلال داخل الأنسجة تحت الجلد والدم. حيث حتى GLP-1 النشط يتحرر حينئذ من الألبومين بمعدل ثابت وبطيئ، وارتباطه بالألبومين أيضا ينتج عنه بطء تفكك وانخفاض الخلاص من ليراجلوتايد عن طريق الكلى مقارنة ب GLP-1.

مخاوف سرطان الغدة الدرقية

وعند التعرض لثمانية أضعاف الجرعة أكبر من تلك المستخدمة في البشر، فقد تسبب ليراجلوتايد في زيادة ذات دلالة إحصائية في أورام الغدة الدرقية في الجرذان. في التجارب السريرية، كانت نسبة من أورام الغدة الدرقية في السقمى الذين عولجوا مع ليراجلوتايد 1.3 في 1000 مريض مقارنة ب 1.0 لكل 1000 مريض في مجموعات المقارنة.عنوان الدواء الملصق على Victoza يحمل تحذيرا مخيفا :

بسبب أهمية الأمر نحن غير واثقين من النتائج التى أسفرت عن ورم الغدة الدرقية بالخلايا - C لدى القوارض ، وعن إحتمال حدوثها للإنسان، يصف Victoza فقط للسقمى الذين تعتبر الفوائد المحتملة تفوق المخاطر المتسقطة.

نطقت إدارة الاغذية والعقاقير حتى زيادة كالسيتونين بالمصل، تعد من العلامات البيولوجية لسرطان الغدة الدرقية النخاعي، بشكل طفيف في السقمى الذين يستخدمون ليراجلوتايد، ولكن لا يزال ضمن الحدود الطبيعية، وأنها تتطلب مراقبة مستمرة لمدة 15 عاما في سجل السرطان.

مخاوف التهاب البنكرياس

في عام 2013، ذكرت دراسة أجريت في جامعة كاليفورنيا على "التوسع الملحوظ" في البنكرياس في ثمانية من المتبرعين الذين عولجوا بعقاقير المحاكاة مثل incretin إنكريتين وVictoza فيكتوزا و[بييتا]. ردا على ذلك، قامت FDA الولايات المتحدة الأمريكية والوكالة الأوروبية للأدوية بمراجعة كافة البيانات المتاحة عن صلة محتملة بين mimetics incretin محاكيات إنكريتين والتهاب البنكرياس أوسرطان البنكرياس. في رسالة مشهجرة إلى نيوانغلاند جورنال اوف ميديسين، خلصت الوكالات حتى "تحليل تجميع البيانات من 14,611 من السقمى الذين يعانون من سقم السكري من النوع 2 من 25 من التجارب السريرية في قاعدة بيانات سيتاجليبتين لم تقدم أية أدلة مقنعة بزيادة خطر التهاب البنكرياس أوسرطان البنكرياس "و" كلتا الوكالتين توافق على تأكيدات بشأن وجود علاقة سببية بين العقار القائم على "إنكريتين" والتهاب البنكرياس أوسرطان البنكرياس، كما أعرب مؤخرا في الكتابات الفهمية وفي وسائل الإعلام، التي لا تتفق مع البيانات الحالية.. لم تصل إدارة الاغذية والعقاقير وEMA إلى استنتاج نهائي في هذا الوقت بشأن هذه العلاقة السببية. على الرغم من حتى مجمل البيانات التي تم استعراضها توفر الاطمئنان، وسوف يستمر التهاب البنكرياس يعبر عن المخاطر المرتبطة بهذه الأدوية حتى يتم توفر بيانات أكثر متاحة؛ وتواصل الوكالتين التحقيق في هذا إشارة للسلامة."

الجدل

في عام 2010، خرقت نوفونورديسك في ABPI شفرة القواعد السلوكية من خلال عدم تقديم معلومات عن الآثار الجانبية للليراجلوتايد، وتعزيز ليراجلوتايد قبل منحه تراخيص في السوق.

في عام 2012، قدمت مجموعة الدفاع عن المستهلك غير الربحية بابليك سيتيزن عريضة إلى (FDA) الغذاء والدواء الولايات المتحدة لإزالة ليراجلوتايد فورا من السوق لأنها خلصت إلى حتى مخاطر سرطان الغدة الدرقية والتهاب البنكرياس تفوق أي فوائد موثقة.

المراجع

^ https://dx.doi.org/10.5281/ZENODO.1435999
^ http://www.drugs.com/nda/liraglutide_080530.html May 2008 نسخة محفوظة 2020-05-02 على مسقط واي باك مشين.
^ http://www.medicalnewstoday.com/articles/110349.php "Clinical Study Shows Liraglutide Reduced Blood Sugar, Weight, And Blood Pressure In Patients With Type 2 Diabetes" June 2008 نسخة محفوظة 2009-02-05 على مسقط واي باك مشين.
^ Liraglutide - Next-Generation Antidiabetic Medication - Drug Development Technology نسخة محفوظة 15 ديسمبر 2017 على مسقط واي باك مشين.
^ http://www.novonordisk.com/science/about_rd/quarterly_rd_update.asp Oct 2008 Inc results of LEADستة extension نسخة محفوظة 2014-11-13 على مسقط واي باك مشين.
^ http://money.cnn.com/news/newsfeeds/articles/marketwire/0580389.htm January 2009 نسخة محفوظة 2010-01-29 على مسقط واي باك مشين.
^ Hirschler, Ben (January 13, 2010). "UPDATE 1-Novo starts tests on pill version of Victoza drug". Reuters. مؤرشف من الأصل في 05 مارس 2010.
^ http://diabetes.webmd.com/news/20080924/new-diabetes-drug-liraglutide-works Sept 2008 نسخة محفوظة 2013-05-16 على مسقط واي باك مشين.
^ (www.drugs.com)
^ http://care.diabetesjournals.org/cgi/content/abstract/32/1/84 "Efficacy and Safety Comparison of Liraglutide, Glimepiride, and Placebo, All in Combination With Metformin, in Type 2 Diabetes" Diabetes Care. Oct 2008 نسخة محفوظة 2020-05-21 على مسقط واي باك مشين.
^ Victoza Package Insert Date of Issue: January 2010 Version: 1 نسخة محفوظة 12 أكتوبر 2013 على مسقط واي باك مشين.
^ N Engl J Med, 362:774
^ "Pancreatic Safety of Incretin-Based Drugs — FDA and EMA Assessment — NEJM". مؤرشف من الأصل في 20 نوفمبر 2018.
^ "Novo Nordisk Limited, Eli Lilly and Company Limited, Grünenthal Ltd and Napp Pharmaceuticals Limited named in advertisements". Prescription Medicines Code of Practice Authority (PMCPA). مؤرشف من الأصل في 24 مايو2012. اطلع عليه بتاريخ 07 فبراير 2011.
^ "Public Citizen to FDA: Pull Diabetes Drug Victoza From Market Immediately". Public Citizen. مؤرشف من الأصل في 28 نوفمبر 2016. اطلع عليه بتاريخ 02 أبريل 2013.