كابرجولين

كابرجولين (الأسماء التجاريةCaberlin, Dostinex and Cabaser)،من مشتقات فطر الارغوت، وهوناهض قوي يعمل على مستقبلات الدوبامين D2. وقد بينت الدراسات على الفئران أنالكابرجولين له تأثيرمباشر مثبط على خلايا لاكتوتروف الموجودة بالغدة النخامية (البرولاكتين). وكثيرا ما يستخدم كخط العلاج الأوللاورامالغدة النخامية التي تفرزالبرولاكتين(البرولاكتينوماس) بسبب قوة التجاذب بينه وبين مستقبلات D2 وايضا قلة حدة آثارهالجانبية وملاءمة جدول الجرعات مقارنة بالبروموكريبتين الذي كان يستخدم سابقا.

تاريخه

تم تصنيع كابيرجولين في البداية من قبل فهماء يعملون في شركة الادوية الإيطالية فارميتاليا-كالرلوايربا سبافي ميلان في عام 1981/82 ،الذين كانوا يقومون بالتجارب على المشتقات النصف مصنعة من قلويات فطر الارغوت. شركة فارميتاليا-كالرلوايربا اشترتها فارماسيا في عام 1992، التي بدورها اشترتها شركة فايزر في عام 2002. وقد أقر الدواء من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية في 23ديسمبر 1996. أصبح الكابرجولين دواء عام في أواخر عام 2005 عقب انقضاء براءة الاختراع الأميركية.

الملكيةالفكرية

فارميتاليا قد متطلب براءة اختراع للكابرجولين في عام 1982م، وقد اصدرت الولايات المتحدة براءة الاختراع رقم 4,526,892فيتموز/يوليو1985.

فهم الأدوية

على الرغم من حتى الكابرجولين يوصف أساسا بأنه ناهض لمستقبلات الدوبامينD2،غير أنه يمتلك أيضا تاثير كبير على مستقبلات D3،D4،5-HT1A،5-HT2A،5-HT2B،5-HT2C،α2B-،وتأثير متوسط/منخفض على مستقبلاتD1و5-HT7. يعمل الكابرجولين كناهض في جميع من هذه المستقبلات باستثناء5-HT7وα2b،حيثأنه يعمل كمثبط لها === موجز الارتباط ===.

المستقبل	قوة الارتباط	التأثير
HT1A	20.0	ناهض
5-5-HT1B	479	غير معروف
5-5-HT1D	8.71	غير معروف
5-5-HT2A	6.17	ناهض
5-5-HT2B	1.17	ناهض
5-5-HT2C	692	ناهض
α1A	288	غير معروف
α1B	60.3	غير معروف
α1D	166	غير معروف
α2A	12	غير معروف
α2B	72.4	مثبط
α2C	22.4	غير معروف
β1	>10,000	غير معروف
β2	>10,000	غير معروف
D1	214	ناهض
D2S	0.62	ناهض
D2L	0.95	ناهض
D3	0.79	ناهض
D4	56.2	ناهض
D5	22.4	غير معروف

الحرائك الدوائية

بعدتناول جرعة واحدة عن طرينطقفم،قد يكون ارتشاف الكابرجولين من الجهاز الهضمي متغير بشكل كبير، والذييحدث عادة خلال 0.5إلى4 ساعات. لا يغير البلع مع الغذاء معدل الامتصاص. لم يتم تحديد التوافر البيولوجي عند الانسان وذلك لانه مصنع للاستخدام عن طريق الفم فقط، أما في الفئران والجرذان فإن التوافر الحيويالمطلق قد عثر ليكون 30 و63في المائة، على التوالي. يتم استقلاب الكابرجولين بسرعة وعلى نطاق واسع في الكبدويفرز في العصارة الصفراء، وإلى حد أقل في البول. جميع نواتج الأيض أقل نشاطا من الدواء الأصلي أوغير نشطة تماما. عمر النصف للتخلص من الكابرجولين من جسم الانسان يقدر ما بين63 إلى 68 ساعة في السقمى الذين يعانون من سقم الباركنسون، و79 إلى 115 ساعة في السقمى الذين يعانون من أورام الغدة النخامية. إذا متوسط عمر النصف للتخلص منه هو80 ساعة. التأثير العلاجي لعلاج فرط إفراز برولاكتين الدم(Hyperprolactinemia) يفترض أن يستمر عادة لمدة أربعة أسابيع على الأقل بعد وقفالعلاج.

آلية العمل

كابرجولين ناهض طويل المفعول على مستقبلات الدوبامين D2 وتظهر الدراسات على الفئران في المختبر ان له تأثير مباشر مثبط على إفراز البرولاكتين من خلايا الاكتوتروف في الغدة النخامية.يقوم الكابرجولين بخفض مستوى البرولاكتين في مصل فئران ريسيربينيزيد.إن دراسات الارتباط على المستقبلات تشير إلى ان الكابرجولين له قدرة ارتباط منخفضة لمستقبلات الدوبامين D1 وα1-الادرينالي هومستقبلات α2 الادريناليه .

الاستخدامات

• فرط إفراز برولاكتين الدم(Hyperprolactinemia) • علاج مرافق لاورامالغدة النخامية التي تفرز البرولاكتين (برولاكتينوماسprolactinomas) • كعلاج أحادي الدواء في الفترة المبكرة لسقم الباركنسون. • هجريبة علاج، جنبا إلى جنب مع ليفودوبا (levodopa) ومثبط الديكاربوكسيلاز(decarboxylase) مثل كاربيدوبا ((carpidopaفي المراحل المتقدمة لسقم الباركنسون. • وفي بعض البلدان يستخدم أيضا: للفطام والاختلالات المرتبطة بفرط إفراز برولاكتين الدم hyperprolactinemia))(انقطاع الطمث(amenorrhea )، ندرة الطموث(oligomenorrhea )، غياب الاباضة(anovulation )، التهاب الثدي غير النفاسي(nonpuerperal mastitis) ، ثَرُّ اللَّبَن(galactorrhea))؛ • علاج أليافالرحم. • علاج مرافقلتضخم عظام الأطراف، إذا الكابرجولين له فاعلية منخفضة في خفض مستويات هرمون النمووله فاعلية عالية في خفض فرط إفراز برولاكتين الدم الموجود عند20-30% من حالات تضخم عظام الأطراف؛ هرمون النمووالبرولاكتين متشابهين هيكلياً ولهماتأثيرمماثل في الكثير من الأنسجة المستهدفة، ولذلك فإن استهداف البرولاكتين قد يساعد الأعراض عندما لاقد يكون التحكمبإفراز هرمون النموبما فيه الكفاية بوسائل أخرى. • داء كوشينغ (Cushing's disease) – يمكن استعمال الكابرجولين لخفض مستويات (الهرمون الموجه لقشرة الكظر)ACTH وتسبب انحدار في أورام الغدد النخامية المنتجة ACTH[7]. • أورام الغدد النخامية الأخرى- ;كابرجولين قد أثبت فعالية معينة في التحكم أوالحد من أنواع أخرى من أورام الغدد النخامية، فضلا عن أورام الغدد الصامتة أوغير الوظيفية.

الاستخدامات غير الموافق عليها رسميا

في بعض الأحيان يستخدم كعامل مساعد لمضاداتالاكتئابSSRI (مثبط استرداد السيروتونين الانتقائي) كما حتى هناك بعض الأدلة على أنه يصد بعض الآثار الجانبية لهذه الأدوية، مثل انخفاض الرغبة الجنسية وفقد هزة الجماع. كما أقترح على الإنترنتأن لديه إمكانية استخدام ترفيهية في خفض أوالقضاء على دور الحران بعد هزة الجماع عند الذكور، مما يسمح للرجال تجربة عدة هزات قذفية في تعاقب سريع، وهناك دراسة فهمية واحدة على الأقل تدعم هذه التكهنات . ويستخدم أيضا من قبل لاعبي كمال الأجسام للتحكم في التثدي الناجم عن مستويات البرولاكتين المرتفعة عن طريق استخدام المنشطات مثلالناندرولون. بالإضافة إلى ذلكهناك مراجعة منهجية ودراسة تحليلية توصلت إلى حتى العلاج الوقائي باستخدام الكابرجولين يقلل من احتمالية حدوث، ولكنلايمنع الخطورة الناتجة عن متلازمة فرط تحفيز المبيض، دون المساسبنتائج الحمل في الإناثاللاتي يخضعن لدورات منشطة للإخصاب في الأنابيب (التلقيح الاصطناعي) . كما وجدتدراسة على الفئران حتى الكابرجولين يقلل من الاستهلاكالطوعي للكحول، على الاغلب عن طريق زيادة إنتاج العامل التغذوي العصبي للخلايا الدبقية GDNF في المنطقة السقيفية البطنية.(Ventral tegmental area)

الاحتياطات وموانع الاستعمال

• فرطالحساسية لمشتقات فطرالارغوت • الأطفال (لايوجد تجارب سريرية) • ضعف شديد في وظائف الكبدأوالركود صفراوي • استخدامه مع أدوية التي استقلابها الرئيسي عن طريقCYP P450مثلا لاريثروميسينوالكيتوكونازول، نظراًلزيادة مستويات البلازما للكابرجولين (على الرغم من حتى الكابرجولين يتعرض للحدالأدنى من الاستقلاب عن طريقCYP450 ). تحذير: الأمراض القلبية الوعائية الشديدة، سقم رينود، قرحة معدي اثناعشر، ونزيف الجهازالهضمي النشط، وانخفاض ضغط الدم.

الحمل والرضاعة

لا يعهد سوى القليل نسبيا عن آثار هذا الدواء أثناء الحمل والرضاعة، وفي بعض الحالات قد يحدث البروموكريبتينبديل للكابرجولين إذا كان الحمل متسقطا . الحمل: تشير البيانات الأولية المتاحة إلى زيادة معدل التشوهات الخلقية إلى حد ما في المريضات اللواتي أصبحن حوامل في اثناء العلاج باستخدامالكابرجولين. ومع ذلك إحدى الدراسات خلصت إلى حتى "تعرض الجنين إلى كابرجولين خلال المراحل الاولى من الحمل لا يؤدي إلى الزيادة في مخاطر الإجهاض أوتشوه الجنين" . الرضاعة: لقد عثر الكابرجولينفي لبن الأمفي الفئران. وحيث أنه ليس من المعروف إذا كان هذا الأثر يحدث فيالانسان أم لا، إلا ان الرضاعة الطبيعية لا ينصحبها عادة عندماقد يكون العلاج ضروري. الفطام من الرضاعة: في بعض البلدان كابرجولين (Dostinex®) يستخدم أحياناً في الفطام من الرضاعة. وهويستخدم أيضافي الطب البيطري لعلاج الحمل الكاذب في الكلاب.

الآثار الجانبية

الآثار الجانبية في الغالب تعتمد على الجرعة، وقد ذكرت أشدها خطورة عند استخدام الكابرجولين في علاج سقم الباركنسون وايضا (استخدام غير ذلك الذي تم الموافقة عليه رسميا) لمتلازمة تململ الساق التي عادة ما تتطلب جرعات عالية جداً. وتعتبر الآثار الجانبية خفيفة عندما تستخدم لعلاج فرط إفراز برولاكتين الدم (Hyperprolactinemia) وغيرها من اضطرابات الغدد الصماء أوالجهاز التناسلي حيث حتى الجرعة النموذجية أصغر من 10- 100مرة من المستخدمة لسقم باركنسون. إن الكابرجولين يحتاج زيادة الجرعة بشكل بطيء (2-4 أسابيع لعلاج فرط إفراز برولاكتين الدم( hyperprolactinemia)، وتكون هذه المدة أطول للحالات الأخرى) للتقليل من الآثار الجانبية. إذا التوافر البيولوجي الطويل للغاية للدواءمن الممكن حتى يعقد نظامالجرعات أثناء زيادة الجرعة ويتطلب احتياطات خاصة. يعتبر كابرجولين أفضل خيار محتمل لعلاج فرط إفراز برولاكتين الدم hyperprolactinemiaعلى الرغم منأنكويناجولين quinagolide الأحدث والأقل اختبارا من الممكن حتى يسبب نفس الآثار الجانبية مع وقت أسرع في زيادة الجرعة . شارك حوالي200 من السقمى الذين تم تشخيصهم حديثا بسقم الباركنسون في دراسة سريرية استخدم فيها الكابرجولين كعلاج أحادي الدواء . وقد ذكر تسعة وسبعون في المائة أثر جانبي واحد على الأقل. وكانت هذهالآثار الجانبية أساسا خفيفة أومتوسطة: • الجهاز الهضمي: الآثار الجانبية كانت متكررة بشكل كبيرجداً. وقد حصلت مع ثلاثة وخمسين في المئة من السقمى .المتكررة جدا هي: الغثيان (30%)، والإمساك )22%)، وجفاف الفم (10%)،المتكررة: تهيج المعدة(7%)، والقيء) 5% (،وعسر الهضم (2%). • الاضطرابات النفسية والجهاز العصبي المركزي: 51 في المئة من السقمى قد تأثروا بالإجمال . المتكررة جداً: اضطرابات النوم (النعاس 18%، والأرق 11%)، والدوار (27%)، والاكتئاب (13%). المتكررة: خلل الحركة (4%) والهلوسة (4%). • القلب والأوعية الدموية: إذا مايقارب 30 بالمئة من السقمى قد يعانون من هذه الآثار الجانبية. الأكثر شيوعاً كانت انخفاض ضغط الدم(10%)، وذمة طرفية (14%) و) وذمة غير محددة 2% .(تمت مصادفة عدم انتظام ضربات القلبفي 4.8 %من الحالات، خفقان في 4.3%، والذبحة الصدرية في1.4%. وفي دراسة مكونة من2000 مريض استخدم فيها الكابرجولين مع الليفودوبا في علاج السقمى كان فيها وقوع وشدة الآثار الجانبية مماثلاًلاستخدام الكابرجولين كعلاج أحادي .إن الآثار الجانبية التي يقابلها المريض قد تتطلب إيقاف الكابرجولين في 15% من السقمى. والاثار الجانبية الاخرى كانت حالات نادرة من الآثار الجانبية تحدث في الدم، وزيادة عرضية في إنزيمات الكبد أوكرياتينين المصلدونعلامات أوأعراض. وكما هوالحال مع غيرها من مشتقات الارغوت، فقد نرى التهاب الجنبة وسقم الجنبة النضحي، تليف الجنبة، تليف الرئة، والتهاب التأمور. وقد تحدث هذه الآثار الجانبية في أقل من 2% من السقمى. وهي تتطلب الإنهاءالفوري للعلاج. ويكون التحسن السريريوعودة نتائج الأشعة السينية إلى الوضع الطبيعي بعد سحب الكابرجولين ويبدوحتى الجرعة المستخدمة عادة لعلاجفرط إفراز برولاكتين الدم (hyperprolactinemia) منخفض جداً لتسبب هذا النوع من الآثار الجانبية.

أمراض صمامات القلب

في دراستين نشرت في "مجلة نيوإنجلاند للطب" في 4يناير2007، كان الكابرجولين متورط جنبا إلى جنب مع البيرجولايد pergolide في التسبب في أمراض صمامات القلب [نتيجة لذلك، أزالت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية pergolide من السوق الأمريكي يوم 29مارس 2007.وحيث أنه لم تتم الموافقة على الكابرجولين في الولايات المتحدة لسقم الباركنسون ولكن بقي لعلاجفرط إفراز برولاكتين الدم(hyperprolactinemia) ، لذلك بقي في السوق الأمريكي. إذا الجرعات المنخفضة المستخدمة لعلاج فرط إفراز برولاكتين الدم hyperprolactinemia قد وجدت أنها لم ترتبط مع أمراضصمامات القلب أوارتجاع في صمام القلب .

التفاعلات

لم يلاحظ أي تفاعلات مع الليفودوبا( levodopa)أوسيليجيلين.(Selegiline) ولا ينبغي حتى يقترن الكابرجولين مع مشتقات الارغوتالأخرى.إن الأدوية المثبطة للدوبامين مثل مضادات الذهانوالميتوكلوبرامايد metoclopramide تعادل بعض تأثيراتالكابرجولين، وينبغي مراقبة استعمال الأدوية الخافضة للضغط بشكل مكثف لأنه قد يؤدي إلى انخفاض ضغط الدم بصورة مفرط بسبب الجمع بين هذه الأدوية.

الجرعة

سقم الباركنسون: أحاديالدواء:الجرعة الأولى ينبغي حتى تكون 0.5ملغ يوميا. الجرعة المعتادة 2 إلى أربعة ملغ يوميا. علاجمركب: عادة ما تكون 2 إلىستة مجم يوميا.
أورام الغدة النخامية وغيرها من حالات فرط إفراز برولاكتين الدم : في البداية 0.5ملغ أسبوعيا، وببطء زد الجرعة 4.5 ملغأسبوعيا، إذا لزم الأمر.
الفطام:وفقا لخطة العلاج المحددة.

التصنيع

PROCESS FOR THE PREPARATION OF CABERGOLINE EA 200601628 (2007).
PROCESS AND INTERMEDIATES FOR PRODUCTION OF CABERGOLINE AND RELATED COMPOUNDS WO 02085902 (2002).
Serradell, M.N.; Azccheo, T.; Castaner, J.; Castaner, R.M.; Giudici, D.; Cabergoline. Drugs Fut 1987, 12, 9, 842.

المراجع

^ معهد المصطلحات المرجعية بملف المخدرات الوطني: https://bioportal.bioontology.org/ontologies/NDFRT?p=classes&conceptid=N0000148483 — تاريخ الاطلاع: 13 ديسمبر 2016
↑ "Dostinex at www.rxlist.com". مؤرشف من الأصل فيثمانية أكتوبر 2008. اطلع عليه بتاريخ 27 أبريل 2007.
^ US Patent 4526892 - Dimethylaminoalkyl-3-(ergoline-8'.beta.carbonyl)-ureas
^ Sharif NA, McLaughlin MA, Kelly CR, Katoli P, Drace C, Husain S, Crosson C, Toris C, Zhan GL, Camras C (مارس 2009). "Cabergoline: Pharmacology, ocular hypotensive studies in multiple species, and aqueous humor dynamic modulation in the Cynomolgus monkey eyes". Experimental Eye Research. 88 (3): 386–97. doi:10.1016/j.exer.2008.10.003. PMID 18992242. صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفون (link)
^ National Institute of Mental Health. PDSD Ki Database (Internet) [cited 2013 Jul 24]. ChapelHill (NC): University of North Carolina. 1998-2013. Available from: http://pdsp.med.unc.edu/pdsp.php
^ Sayyah-Melli, M; Tehrani-Gadim, S; Dastranj-Tabrizi, A; Gatrehsamani, F; Morteza, G; Ouladesahebmadarek, E; Farzadi, L; Kazemi-Shishvan, M (2009). "Comparison of the effect of gonadotropin-releasing hormone agonist and dopamine receptor agonist on uterine myoma growth. Histologic, sonographic, and intra-operative changes". Saudi medical journal. 30 (8): 1024–33. PMID 19668882.
^ Sankaran, S.; Manyonda, I. (2008). "Medical management of fibroids". Best Practice & Research Clinical Obstetrics & Gynaecology. 22 (4): 655–76. doi:10.1016/j.bpobgyn.2008.03.001. PMID 18468953. http://www.britishfibroidtrust.org.uk/journals/bft_Sankaran.pdf
^ Miyoshi, T.; Otsuka, F.; Takeda, M.; Inagaki, K.; Suzuki, J.; Ogura, T.; Date, I.; Hashimoto, K.; Makino, H. (2004). "Effect of cabergoline treatment on Cushing's disease caused by aberrant adrenocorticotropin-secreting macroadenoma". Journal of endocrinological investigation. 27 (11): 1055–1059. PMID 15754738.
^ Youssef MA, van Wely M, Hassan MA; et al. (مارس 2010). "Can dopamine agonists reduce the incidence and severity of OHSS in IVF/ICSI treatment cycles? A systematic review and meta-analysis". Hum Reprod Update. 16 (5): 459–66. doi:10.1093/humupd/dmq006. PMID 20354100. مؤرشف من الأصل في 17 مايو2020. صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفون (link)
^ Carnicella, S.; Ahmadiantehrani, S.; He, D. Y.; Nielsen, C. K.; Bartlett, S. E.; Janak, P. H.; Ron, D. (2009). "Cabergoline Decreases Alcohol Drinking and Seeking Behaviors Via Glial Cell Line-Derived Neurotrophic Factor". Biological Psychiatry. 66 (2): 146–153. doi:10.1016/j.biopsych.2008.12.022. PMC 2895406. PMID 19232578.
^ Colao, A; Abs R.; et al. (يناير 2008). "Pregnancy outcomes following cabergoline treatment: extended results from a 12-year observational study". Clinical Endocrinology. 68 (1): 66–71. doi:10.1111/j.1365-2265.2007.03000.x. PMID 17760883.
↑ Schade, Rene; Andersohn, Frank; Suissa, Samy; Haverkamp, Wilhelm; Garbe, Edeltraut (2007-01-04). "Dopamine Agonists and the Risk of Cardiac-Valve Regurgitation". New England Journal of Medicine. 356 (1): 29–38. doi:10.1056/NEJMoa062222. PMID 17202453. مؤرشف من الأصل في 05 أغسطس 2009.
↑ Zanettini, Renzo; Antonini, Angelo; Gatto, Gemma; Gentile, Rosa; Tesei, Silvana; Pezzoli, Gianna (2007-01-04). "Valvular Heart Disease and the Use of Dopamine Agonists for Parkinson's Disease". New England Journal of Medicine. 356 (1): 39–46. doi:10.1056/NEJMoa054830. PMID 17202454. مؤرشف من الأصل في 23 مايو2009.
^ "Food and Drug Administration Public Health Advisory". 2007-03-29. مؤرشف من الأصل في 08 أبريل 2007. اطلع عليه بتاريخ 27 أبريل 2007.