لوكوترايين

LTA4 ، لاحظ وجود أربعة روابط مزدوجة، ثلاثة منها مقترنة. هذه خاصية مشهجرة ل A4, B4, C4 و.D4

LTC4 وهوسيستينال لوكوترايين.

LTD₄

LTE₄

اللوكوترايينات هي من عائلة الوسائط الالتهابية الأيكوسانويدية المنتجة في الكريات الدم البيضاء عن طريق أكسدة حمض الأراكيدونيك والحمض الدهني الأساسي حمض أيكوسيبنتيين بمساعدة انزيم أراكيدونيت 5-لايبوأوكسجينيز.

ترسل اللوكوترايينات إشارات دهنية لنقل المعلومات إما إلى الخلية المنتجة لها (إرسال إشارات أوتوكرانية) أوالخلايا المجاورة (إرسال إشارات باراكرانية) من أجل تنظيم الأستجابات المناعية. ويرافق إنتاج اللوكوترايينات عادة إنتاج الهستامين والبروستاغلاندين، اللذان يعملان أيضا كوسطاء التهاب. دور من أدوارها (على وجه التحديد، لوكوترايينات D4) هوتحفيز الانقباضات في العضلات الملساء مٌبطِنة للقصبات، الإفراط في إنتاجها هوسبب رئيسي للالتهاب في الربووالتهاب الأنف التحسسي. وتستخدم مضادات اللوكوتريينات لعلاج هذه الاضطرابات عن طريق تثبيط إنتاج أونشاط اللوكوترينات.

التاريخ والاسم

الاسم لوكوترايين، الذي قدمه عالم الكيمياء الحيوية السويدي بينغت سامويلسون في عام 1979، يأتي من الحدثات لوكوسايت (كريات الدم البيضاء) وتريين (مشيرا إلى ثلاث روابط مزدوجة مترافقة). لوكوترايين C، "رد عمل بطيء لمادة تحفيز العضلات الملساء" (SRS) وصفت أصلاً بين 1938 و1940 من قبل فيلدبرج وكيلاواي. تم اكتشاف SRS عن طريق عزل أنسجة الرئة بعد تعريضها لفترة طويلة لسم الثعبان والهستامين. تتوفر اللوكوترايينات تجارياً لأغراض البحث.

أنواع اللوكوترايينات

اللوكوترايينات السستينية

LTC4، LTD4، LTE4 وLTF4 غالبا ما تسمى اللوكوترايينات السستينية لوجود الحمض الأميني السيستين في هيكلها. تٌشكِل اللوكوترايينات السستينية مادة التأق البطيئة التفاعل SRS-A). LTF4)، مثل LTD4، هومستقلب ل LTC4، ولكن على عكس LTD4، التي تفتقر إلى بقايا حمض الجلوتاميك من الجلوتاثيون، تفتقر LTF4 إلى بقايا الجلايسين من الجلوتاثيون.

LTB₄

المادة الرئيسية: لوكوترايين B4 يتم تصنيع LTB4 في الجسم الحي من LTA4 بمساعدة الانزيم LTA4 هايدروليز. وظيفتها الأساسية هي تجميع الخلايا المتعادلة في مناطق التي تعاني من تلف الأنسجة، أنه يساعد أيضا على تعزيز إنتاج السيتوكينات الالتهابية من قبل الخلايا المناعية المتنوعة. وقد أظهرت الأدوية التي تمنع وظائف LTB4 بعض الفعالية في إبطاء تطور الأمراض التي تتوسط الخلايا المتعادلة.

LTG₄

هناك فرضيات تنص على وجود LTG4. انه مستقلب من LTE4 الذي يتم فيه أكسدة الجزيئات السيستينية إلى حمض ألفا كيتو(تم استبدال السيستين عن طريق البيروفات). لا يوجد الكثير من المعلومات عن هذا اللوكوترايين المفترض.

LTB₅

لوكوترايينات ناشئة من حمض إيكوسابنتانويك فئة أوميغا ثلاثة (EPA) تقلل من الآثار الالتهابية. LTB5 يحفز تجمع الخلايا المتعادلة لدى الفأران، الاستجابة الكيميائية ل PMN لدى الإنسان، إفراز انزيم اللايسوم المتواجد في PMN لدى الإنسان وأيضاً يساعد في تقوية ضخ البلازما الناجمة عن براديكينين. مقارنة مع LTB4 ، LTB5 أقل فعالية بثلاثين 30 مرة.

الكيمياء الحيوية

إصطناع اللوكوترايينات

يتم تصنيع اللوكوترايينات في الخلية من حمض الأراكيدونيك بواسطة أراكيدونيت 5-لايبوكسيجينيز. وتتضمن الآلية التحفيزية إدخال جزيئة الأكسجين في موضع معين في أساس هيكل الحمض الأراكيدوني.

مسار إنزيم اللايبوكيجينيز فعّال في كريات الدم البيضاء وغيرها من الخلايا المناعية، بما في ذلك الخلايا الصارية، الخلايا الحمضية، الخلايا المتاعادلة، الخلايا الوحيدة وخلايا الدم القاعدية. عندما يتم تنشيط هذه الخلايا، يتم تحرير حمض الأراكيدونيك من الليبيدات المفسفرة لغشاء الخلية من قِبل فوسفوليبيز A2، ويتم منحه ل 5-لايبوجينيز بمساعدة البروتين المنشط ل 5-لايبوكسينيز (FLAP).

يستخدم 5-لايبوجينيز (LO-5) FLAP لتحويل حمض الأراكيدونيك إلى حمض 5-هايدروبيروكسي أيكوسيتيترنويك (5-HPETE) ، الذي يٌختزل تلقائيا إلى حمض 5-هايدروكسي إكوسيتيتراينويك حمض (5-HETE). الانزيم 5-LO يعمل مرة أخرى على 5-HETE لتحويله إلى اللوكوترايين A4 (LTA4)، الذي هوإبوكسيد غير مستقر. يمكن استقلاب 5-HETE مجدداً إلى 5-oxo-ETE و5-oxo-15-hydroxy-ETE، وجميعها لها إجراءات مؤيدة للالتهابات شبيهة ولكنها ليست مماثلة لتلك التي موجودة في LTB4 وبوساطة مستقبل OXE وليس من قبل مستقبلات LTB4.

في الخلايا المجهزة ب LTA هايدوليز، مثل الخلايا المتعادلة والخلايا الوحيدة، يتم تحويل LTA4 إلى لوكوترايين حمض دايهايدوكسي LB4، الذي هوجاذب كيميائي قوي للخلايا المتعادلة التي تعمل في مستقبلات BLT1 وBLT2 على غشاء البلازما لهذه الخلايا.

في الخلايا التي تعبر عن LTC4 سينثسيز، مثل الخلايا الصارية والخلايا الحمضية، يترافق LTA4 مع الجلوتاثيون ثلاثي الببتيد لتشكيل LTC4، الذي هومن أوائل سيستينيل-لوكوترايينات. ويمكن تحويل LTC4 خارج الخلية بمساعدة إنزيمات لتشكيل LTD4 وLTE4، التي تُبقي النشاط البيولوجي.

تعمل السيستينيل-لوكوترايينات في مستقبلات سطح الخلية CysLT1 وCysLT2 على الخلايا المستهدفة لتساعد في انقباض عضلات الشعب الهوائية وعضلات الأوعية الدموية الملساء لزيادة نفاذية الأوعية الدموية الصغيرة، لتعزيز إفراز المخاط في مجرى الهواء والأمعاء ولتجميع الكريات الدم البيضاء في مواقع الالتهاب.

كل من LTB4 والسيستينيل-لوكوترايينات (LTC4، LTD4، LTE4) تتحلل جزئياً في موضع الأنسجة، وتصبح في مستقلبات غير فعّالة في الكبد.

الوظيفة

تعمل اللوكوترايينات أساساً على فصيلة فرعية من مستقبلات بروتينات G المقترنة. وتعمل أيضاً على المستقبلات المكاثرة لبيروكسيسوم المنشط. وتشارك اللوكوترايينات في الربووردود العمل التحسسية وتعمل على إبقاء ردود العمل الالتهابية. تستخدم الكثير من مضادات مستقبلات اللوكوترايينات مثل مونتيلوكاست وزافيرلوكاست لعلاج الربو. وتشير الأبحاث الحديثة إلى دور 5-لايبوكسيجنيز في الأمراض القلبية الوعائية والأمراض العصبية النفسية.

اللوكوترايينات هي عوامل مهمة في الاستجابة الالتهابية. بعض مثل LTB4 لها تأثير كيميائي على الخلايا المتعادلة المهاجرة، وبذلك تساعد على جلب الخلايا اللازمة إلى الأنسجة. كما حتى اللوكوترايينات لها تأثير قوي في توسع الشعب الهوائية وزيادة نفاذية الأوعية الدموية.

اللوكوترايينات والربو

تساهم اللوكوترايينات في الفيزيولوجيا السقمية للربو، وخاصة في السقمى الذين يعانون من أمراض الجهاز التنفسي التي يسببب الأسبرين في تفاقمها، فتظهر الأعراض الأتية:

- اعاقة تدفق الهواء

- تجمّع المخاط

- انقباض عضلات القصبات الهوائية

- خلايا التهابية على جدار القصبات الهوائية

دور السيستينيل لوكوترايينات

مستقبلات السيستينيل لوكوترايينات CYSLTR1 وCYSLTR2 موجودة على الخلايا الصارية، الخلايا الحمضية والخلايا الغشائية المبطنة. خلال التفاعل السيستينال اللوكوترايينات، يتم تحفز الأنشطة المحفزة للاتهاب مثل التزام الخلايا الغشائية المبطنة وإنتاج كيموكاين من الخلايا الصارية. فضلا عن التوسط في الالتهاب، فإنها تحفز الربووغيرها من الاضطرابات الالتهابية، وبالتالي تقليل تدفق الهواء إلى الحويصلات الهوائية . مستويات السيستينيل لوكوترايينات و8-ايزوبروستين تتزايد في الهواء المتنفس المتكثف لدى السقمى المصابين بالربوعلى حسب شدة السقم. قد تلعب السيستينيل لوكوترايينات دوراً في التفاعلات الدوائية الضارة بشكل عام وعلى التفاعلات المعاكسة الناجمة عن تباين الوسط على وجه الخصوص.

الزيادة في السيستينال لوكوترايينات يسبب فرط في الحساسية.

انظر أيضاً

A chemical synthesis of Leukotriene A methyl ester
Eoxins (14,15-leukotrienes)

المصادر

^ Loick, H.; Theissen, J. (1994). "Die Eicosanoide als Mediatoren beim ARDS". AINS (باللغة الألمانية). 29 (1): 3–9. doi:10.1055/s-2007-996677. PMID 8142566.
^ Salmon, John A; Higgs, Gerald A (1987). "Prostaglandins and leukotrienes as inflammatory mediators". British Medical Bulletin. 43 (2): 285–96. PMID 2825898. مؤرشف من الأصل في 13 مارس 2020.
^ O'Byrne, Paul M.; Israel, Elliot; Drazen, Jeffrey M. (1997). "Antileukotrienes in the treatment of asthma". Annals of Internal Medicine. 127 (6): 472–80. doi:10.7326/0003-4819-127-6-199709150-00009. PMID 9313005.
^ Scott JP, Peters-Golden M (September 2013). "Antileukotriene agents for the treatment of lung disease". Am. J. Respir. Crit. Care Med. 188 (5): 538–544. doi:10.1164/rccm.201301-0023PP. PMID 23822826.
^ Powell, William S.; Rokach, Joshua (2013). "The eosinophil chemoattractant 5-oxo-ETE and the OXE receptor". Progress in Lipid Research. 52 (4): 651–65. doi:10.1016/j.plipres.2013.09.001. PMID 24056189.
^ Böhm, Ingrid; Speck, Ulrich; Schild, Hans (2005). "A possible role for cysteinyl-leukotrienes in non-ionic contrast media induced adverse reactions". European Journal of Radiology. 55 (3): 431–6. doi:10.1016/j.ejrad.2005.01.007. PMID 16129253.

للتعمق

Bailey, J. Martyn (1985) Prostaglandins, leukotrienes, and lipoxins: biochemistry, mechanism of action, and clinical applications Plenum Press, New York, (ردمك 0-306-41980-7)
Lipkowitz, Myron A. and Navarra, Tova (2001) The Encyclopedia of Allergies (2nd ed.) Facts on File, New York, p. 167, (ردمك 0-8160-4404-X)
Samuelsson, Bengt (ed.) (2001) Advances in prostaglandin and leukotriene research: basic science and new clinical applications: 11th International Conference on Advances in Prostaglandin and Leukotriene Research: Basic Science and New Clinical Applications, Florence, Italy, June 4–8, 2000 Kluwer Academic Publishers, Dordrecht, (ردمك 1-4020-0146-0)