پروستاگلاندين Prostaglandin هوأي عضوفي مجموعة مركبات الدهون المشتقة إنزيمياً من الأحماض الدهنية وتؤدي وظائف هامة في جسم الحيوان. ويحتوي جميع پروستاگلاندين على 20 ذرة كربون، بما فيهم حلقة منخمسة ذرات كربون. وهم وسطاء ولهم تشكيلة متنوعة من التأثيرات الفيزيولوجية القوية؛ بالرغم من أنهم، تقنياً، هرمونات، إلا أنهم نادراً ما يصنفوا كذلك.

الپروستاگلاندينات معاً مع الثرومبوكسانات thromboxane والپروستاسيكلينات prostacyclin يشكلوا رتبة prostanoid من مشتقات الأحماض الدهنية؛ ورتبة prostanoid هي رتبة جزئية من eicosanoids.

التاريخ والاسم

كشف الطبيب المشرح الأمريكي غولدبلات H.Goldblatt والفيزيولوجي السويدي فون أولير U.S.Von Euler البروستاغلاندينات جميع منهما على حدة في بداية الثلاثينات. وحديثاً تفهم الباحثون شأن البروستاغلاندينات الفيزيولوجي والسقمي في الإنسان والحيوان. تصنيفها جميع البروستاغلاندينات حموض دهنية ذات 20 ذرة من الفحم، وفيها حلقة خماسية cyclopentane وسلسلتان جانبيتان وجذر هدروكسي أوأكثر.

هجريبها في الجسم

البروستاغلاندينات نواتج أكسدة الحموض الدهنية الأساسية اللامشبعة، وأهمها وأكثرها غزارة في الجسم حمض الفول السوداني arachidonic acid وهوسلف الزمرة 2. ويستقلب حمض الفول السوداني بعد تحرره بأحد طريقين: طريق خميرة السيكلوأكسيجيناز cyclo-oxygenase الذي ينتهي بتكوين البروستاغلاندينات، وطريق خميرة الليبوكسيجيناز lipoxygenase الذي ينتهي بتكوين اللوكوتريئين (LT) leukotrienes ومواد أخرى. شكل مخطط تسلسل حمض الفول السوداني وطريقتي الاستقلاب

آلية عملها الفيزيولوجي

أظهر الطبيب الدوائي الأمريكي سوذرلاند E.W.Sutherland. وجماعته حتى التأثيرات الحيوية للهرمونات تتم عن طريق الرسول الثاني وهوcyclic adenosine monophosphate (cAMP) الذي يتشكل في غشاء الخلية بوساطة خميرة adenylate cyclase، ولوحظ حتى معظم الهرمونات التي تزيد هجريز cAMP في الخلايا تزيد أيضاً هجريز البروستاغلاندين في الأنسجة. والبروستاغلاندينات مفعّلات قوية لخميرة adenylate cyclase ويبدوحتى تأثير هذه المواد في كثير من الخلايا يتم عن طريق cAMP وفي قليل منها عن طريق (cyclic guanosine monophosphate) cGMP وبذلك تكون البروستاغلاندينات هي الرسول الثاني وcAMP الرسول الثالث لتأثير الهرمونات في الخلايا. لذلك عُدّت البروستاغلاندينات طبقة جديدة من الهرمونات الموضعية. ويمكن للبروستاغلاندين الواحد حتى ينبه cAMP في أنسجة ما ويثبطها في أنسجة أخرى. مثال ذلك PGE1 ينبه cAMP في القلب والرئة والكريات البيض وقشر الكظر، ويثبطها في أنابيب الكلية والمعدة ولب الكظر.

وتقوم البروستاغلاندينات بأحد عملين: فإما حتى تحدث استجابات خلوية معينة أوتنظم الاستجابات الخلوية لعوامل أخرى. ففي الحالة الأولى تعمل عمل الشادّات agonists المدرسية (كالإستيل كولين مثلاً) فتنشط خلية مهدوفاً إليها قادرة على الاستجابة. مثال: تأثير البروستاغلاندين المباشر المقبض للعضلات الملس في أنبوب الهضم. أما في الحالة الثانية فهي تعدل إنتاج مواد أخرى شادة أوتعدل فاعليتها. مثال: PGE2 يزيد نتح البروتين من البلاسما بتأثير البراديكينين. وقد تنظم البروستاغلاندينات إفراز الوسائط mediators، ومثال ذلك تثبيط PGE2 لإفراز الحمض في المعدة والهستامين من الخلايا البدينة mastocytes وانطلاق الإستيل كولين من نهايات الأعصاب الودية.

عمل البروستاغلاندينات وLT في الالتهاب

لوحظ عمل البروستاغلاندين في حالات الالتهاب عندما كشف الطبيب الدوائي الإنكليزي فان J.B.Vane. وجماعته حتى قدرة مضادات الالتهاب اللاستيروئيدية (الأسبرين والإندوميتاسين وغيرهما) على قمع الالتهاب تتناسب وقدرتها على تثبيط السيكلوأكسيجيناز ومِن ثَمَّ تثبيط هجريب البروستاغلاندين. ولم تكن البروستاغلاندينات معدودة من الوسائط المهمة في الالتهاب قبل هذا الكشف. وحار الباحثون في هذا التناقض الظاهري إلى حتى عُرف العمل الحقيقي لهذه المواد في الالتهاب. فهي مثلاً قلّما تحدث الألم بذاتها إلا أنها تزيد من شدة الألم المحدث بالبراديكينين bradykinin والهستامين histamine ومدته. ولسلسة PGE عمل مماثل في زيادة النفوذية الوعائية الناجمة عن هذين العاملين. وتوجد البروستاغلاندينات بهجريز عال في الانصبابات الالتهابية كالسائل الزليلي للمفاصل الملتهبة. وتشهجر خلايا النسيج الضام والعضلات الملس وبطانة الأوعية بإنتاج PGE2 وPGI2 في الالتهاب. ويبدوحتى البروستاغلاندينات عامة وPGE2 وPGI2 خاصة من وسائط الالتهاب الحاد إذ يتجلى الألم وتوسُّع الأوعية والوذمة. أما في الالتهاب المزمن، فأثر البروستاغلاندينات أقل وضوحاً، لأن العمل الرئيس هنا للمفوكينات (وهي نواتج تفعيل اللمفيات) هوالجذب الكيمياوي للمعتدلات والوحيدات والبالعات الكبيرة، وفي تفعيل اللمفيات الأخرى وارتشاف العظم وإحداث السمية الخلوية. ويقتصر أثر البروستاغلاندينات هنا على تنظيم الوسائط الأخرى مثال: PGE2 مثبط فعال لتفعيل اللمفيات وما يرافقه من إفراز اللمفوكينات. ويعتقد حتى له أثراً في التلقيم الراجع feed-back السلبي لمدى تفعيل اللمفيات ومدته. ويستنتج مما تجاوز حتى للبروستاغلاندينات عملين متعاكسين في الالتهاب: هما تنبيه وتثبيط. وفي حالات عوز الحموض الدهنية السالفة للبروستاغلاندين تزداد فوعة الالتهابات المزمنة الاختبارية كسقم فئران NZB الشبيه بالذأب الحُمامي lupus erythematosus. وبالعكس إذا استعمال الحموض الدهنية هذه أوالبروستاغلاندينات يخفف من وطأة هذه الأمراض. ولهذا يخشى، نظرياً، من استعمال مضادات الالتهاب اللاستيروئيدية في الالتهابات المزمنة. لكن في الواقعقد يكون تأثيرها متوازناً بين فائدتها في تخفيف الألم وتوسع الأوعية والوذمة من جهة، وتفعيلها لإفراز وسائط الالتهاب من جهة أخرى. وقد يفسر هذا الأمر عدم جدوى مضادات الالتهاب اللاستيروئيدية في الالتهابات المزمنة عدا المفصليّة منها.

واستمر البحث لإيجاد مواد تثبط استقلاب حمض الفول السوداني، لعلاج الأمراض الالتهابية، ورُكِّبت مواد تثبط السيكلوأكسجيناز هي مضادات الالتهاب اللاستيروئيدية، ومنها اليوم العشرات في السوق الدوائية تنتمي إلى عدة أسر.

البروستاغلاندينات وجهاز الهضم

لهذه المواد أثر في حركة جهاز الهضم وإفرازه، فمنها PGE1 وPGE2 يرخيان مصرة الفؤاد وPGF يقبضها. وهي، عامة، ترخي مصرة البواب وتحافظ على حركة الأمعاء ولاسيما القولون فتزداد كميتها في الأمراض التي يرافقها الإسهال. ويثبط PGE1 وPGE2 وPGA1 إفراز الحمض في المعدة بتأثير مباشر على الخلايا الجدارية. وتنقص البروستاغلاندينات حجم مفرزات المعدة ومحتواها من الببسين على نحومتناسب، في حين تثبط إفراز الحمض بدرجة تفوق تثبيطها لحجم العصارة. أما في الأمعاء فينبه PGE إفراز الماء والالكتروليتات من الصائم بما يشبه عمل ذيفان الكوليرا. وتبين حتى الذيفانات الداخلية (الإندوتوكسينات) تنبه إفراز البروستاغلاندينات فتكون هذه مسؤولة عن الإسهال وعن التبدلات الهيموديناميكية في الصدمة السمية.

لما تجاوز تطبيقات مهمة. فلمضادات الالتهاب اللاستيروئيدية تأثير مقرِّح معروف يعزى إلى زيادة إفراز الحمض وضعف مقاومة المخاطية نتيجة تثبيط بروستاغلاندينات أنبوب الهضم. ولا يستفاد من إعطاء البروستاغلاندينات عن طريق الفم للوقاية لأنها تستقلب في أنبوب الهضم ويتحول ما امتص منها إلى أشكال غير فعالة في الرئة والكبد. ولكن تمّ هجريب مضاهيات للبروستاغلاندينات تعطى عن طريق الفم للوقاية من التأثير المقرّح لمضادات الالتهاب اللاستيروئيدية منها (16.16 dimethyl-PGE2) DM-PGE2 والميزوبروستول misoprostol.

البروستاغلاندينات والولادة والإجهاض

للبروستاغلاندينات تأثيرات عدة في جهاز المرأة التناسلي تضم علاقتها بهرمونات الوطاء أوتحت المهاد hypothalamus والنخامى وتأثيرها في المبيض والجسم الأصفر والرحم.

يزداد إفراز منتحيات المناسل بتأثير البروستاغلاندينات في ما تحت المهاد والنخامى. أما في المبيض فقد يحدث لهذه المواد أثر في انبثاق الجريِّب لأن مضادات الالتهاب اللاستيروئيدية تثبط الإباضة. كما حتى إحداث الإباضة بعمل الهرمون الملوتن يعتمد على البروستاغلاندينات وعلى cAMP وcGMP. ويفرز الرحم PGF2a (الذي يقوم بعمل هرمون منظم لدورة المبيض مسبباً غؤور الجسم الأصفر وتوقف إنتاج البروجسترون بتأثير مباشر، على الأقل في الحيوان). أما في الإنسان، فحقن PGF2a في الجسم الأصفر يؤدي إلى تراجع البروجسترون وحدوث حيض مبكر. وبالعكس، إذا استئصال الرحم أوإعطاء مضادات الالتهاب اللاستيروئيدية يطيل عمر الجسم الأصفر ولايتم عمل الإستروجين في انحلال الجسم الأصفر بوجود هذه الأدوية مما يشير إلى حتى هذا العمل يعتمد على البروستاغلاندينات.

وتنبه البروستاغلاندينات تقلص العضلات الملس وتوجد بمقادير كبيرة جداً في دم الحيض. وهناك تناسب بين كمية البروستاغلاندينات وعسر الطمث. وتفرز بطانة الرحم هذه المواد بمقادير ونوعية تختلف باختلاف فترة الدورة الشهرية. فيكثر مثلاً PGF2a في نهاية الفترة اللوتيئينية luteinic. وينظم جميع من الإستروجين والبروجسترون مقدار البروستاغلاندينات المفرزة في الرحم ونسبها. فالإستروجين يزيدها والبروجسترون ينقصها ويعدل نسبة ويقلل من حساسية الرحم للبروستاغلاندين.

ويزداد إفراز البروستاغلاندينات من بطانة الرحم بوجود اللولب مما يفسر جزئياً العقم الناتج عن استخدامه. وإعطاء هذه المواد في أي فترة من مراحل الحمل ينبه المخاض، ويعد الطريقة المثلى للإجهاض في الثلث الثاني من الحمل. وتطيل مضادات الالتهاب اللاستيروئيدية مدة الحمل. ويهبط إنتاج البروجسترون في المشيمة في الأربع وعشرين ساعة السابقة للمخاض، فتزداد حساسية الرحم للبروستاغلاندين وتبدأ التقلصات الدورية. كما تقوم البروستاغلاندينات بدور وسيط للأوكسيتوسين في الرحم وقد يحدث لها أثر في تنظيم دوران الدم فيها: ففي الحمل يزداد صبيب الدم في الرحم وتصبح أوعيتها مقاومة للهرمونات المقبضة.

ولما تجاوز تطبيقات عملية مهمة مثل: إحداث الإجهاض بإعطاء البروستاغلاندين بطريق المهبل أوبطريق الوريد، ومعالجة عسر الطمث بمضادات الالتهاب اللاستيروئيدية.

عمل البروستاغلاندينات في الكلية وتنظيم الماء والالكتروليتات

لهذه المواد عملها في تنظيم توعية الكلية وإدرار الصوديوم والماء. فإن PGE2 وPGI2 وPGA2 وPGD2 موسعة للأوعية. وتفرز الكبب الكلوية وأوعيتها الواردة PGE2 وPGI2 اللذين يعملان على زيادة الصبيب الدموي في الكلية وإعادة توزيعه بتوجيهه نحوباطن القشر. وتبطل مضادات الالتهاب اللاستيروئيدية هذا التأثير. ولا يتضح أثر البروستاغلاندينات في تنظيم دوران الكلية في الحالة السوية بل في اضطراب الدوران الكلوي أوقصوره إذ يزداد إفرازها. وتتدخل البروستاغلاندينات في إفراز الرينين من الخلايا المجاورة للكبب. فتحث البروستاغلاندينات الموسعة للأوعية على إفراز الرينين renin بتأثيرها في مستقبلات الضغط baroreceptors كما تعمل الموسعات الأخرى كالإستيل كولين والبراديكينين. وتبطل مضادات الالتهاب اللاستيروئيدية تلك التأثيرات. والمدرُّ المعروف furosemide يوسع الأوعية ويطلق الرينين بعملٍ تعاكِسُه هذه الأدوية، ولهذا الأمر أهمية لدى إشراك مدر مع مضاد التهاب.

والبروستاغلاندينات مدرة للصوديوم كموسعات الأوعية الأخرى. وهي تتوسط استجابة البقعة الكثيفة macula densa للصوديوم. وبذلك يتضح حتى إفراز الرينين يعتمد على البروستاغلاندين سواء بطريق مستقبلات الضغط أوالبقعة الكثيفة. وإن كلا من PGE1 وPGE2 وPGA1 وPGA2 يزيد الصبيب الدموي في الكلية وحجم البول وطرح الصوديوم. وليس واضحاً إذا كان طرح الصوديوم مستقلاً عن التأثير الموسع للأوعية وبالتالي المدر. فقد بُرهن حتى PGE2 ينقص عودة امتصاص الصوديوم في القسم الصاعد من عروة هنلة Henle. ويقلل الإندوميتاسين من طرح الصوديوم مؤقتاً لكنه لا يؤثر في طرحه في أثناء حقن السوائل الملحية. وبوجه عام، إذا مضادات الالتهاب اللاستيروئيدية قد تسبب الوذمات وتنقص من وظيفة الكلية بمعاكستها البروستاغلاندينات الموسعة للأوعية والمدرة للصوديوم.

أما الماء فتتبع عودة امتصاصه في الكلية هرمون الفازوبريسين الذي يزيد نفوذية الأنبوب الجامع للماء. ويفعِّل هذا الهرمون الفسفوليباز فيزداد PGE2 في الخلايا الخلالية. ويثبط PGE2 نفوذية الأغشية للماء ومِن ثَمَّ ينقص الاستجابة للفازوبريسين. ولكن الفازوبريسين، من جهة أخرى، يحث على هجريب cAMP الذي يزيد نفوذية الأغشية. إلى غير ذلك فإن الهرمون نفسه ينبه إنتاج مادتين لهما تأثيران متضاربان، وهذا التناقض الظاهري هوفي الواقع عملية تنظيم متوازن لطرح الماء. ونجح استعمال مواد مثبطة لهجريب PGE2 تزيد من حساسية الكلية للفازوبريسين في معالجة البيلة التفهة، هي مشتقات sulfonylurea.

عمل البروستاغلاندينات وLT في الرئة

تُركَّب البروستاغلاندينات بسهولة في الرئة لغناها بالركيزة substrate أي بالمادة التي يؤثر فيها إنظيم فيسهل تحولها الكيمياوي؛ وتتخرب أيضاً بسهولة فيها بخميرةprostaglandin dehydrogenase (PGDH) وإن استجابة أوعية الرئة وطرقها الهوائية للبروستاغلاندين أعظم من استجابتها لأي مادة أخرى ذات فاعلية وعائية. وأهم بروستاغلاندينات الرئة PGI2 بسبب غناها بالخلايا الوعائية البطانية. ولا يكاد PGI2 يتخرب في الرئة بعكس غيره، وهوالبروستاغلاندين الوحيد القادر على توسيع أوعية الرئة الناضجة. ولا يتضح ذلك في الحالات السوية إذ تكون أوعية الرئة متسعة أصلاً، إلا حتى عمله جلي في حالات فرط التوتر الرئوي فهويوسع الأوعية والطرق الهوائية ويمنع تكدس الصفيحات. ويليه أهمية TxA2 وهومقبض للأوعية وللطرق الهوائية ومكدس قوي للصفيحات، وله أثر في الصدمة السمية وأعراضها الرئوية. وأخيراً PGF2a مقبض فعال للقصبات ولأوعية الرئة دون غيرها، ويستقلب بمرور واحد في الرئة. أما PGE2 فيختلف أثره في الرئة بحسب النوع الحيواني وتبدوأهميته في الحفاظ على انفتاح القناة الشريانية في الجنين بالتعاضد مع PGI2. ولما كانت مضادات الالتهاب اللاستيروئيدية تعبر المشيمة فإن تناولها في الحمل قد يؤدي إلى انغلاق القناة الشريانية ومِن ثُمَّ إلى فرط التوتر الرئوي لدى الجنين. وبالعكس يستفاد من هذا الأمر في حالات عدم انغلاق القناة الشريانية بعد الولادة بإعطاء الوليد مضاد التهاب لاستيروئيدي في الأسبوعين الأولين، إذ تتناقص استجابة القناة لهذه الأدوية مع العمر. وتدعى هذه المعالجة «الربط الكيمياوي للقناة». وبروستاغلاندينات الزمرة 1 نادرة في الإنسان وتأثيراتها الرئوية مختلفة عن تأثيرات الزمرة 2. فمثلاً PGE1 موسع وعائي فعال وPGE2 مقبض ضعيف. ونجح استعمال PGE1 في معالجة فرط التوتر الرئوي العنيد عقب جراحة تشوهات القلب الولادية.

إن مشتقات طريق الليبوكسيجيناز وسائط مهمة للمكونات الخلطية والخلوية لحادثة الأرج. ولها خصائص مقبضة للأوعية والقصبات تؤثر في فرط التحسس. وتثبط مضادات الالتهاب اللاستيروئيدية السيكلوأكسيجيناز دون الليبوكسيجيناز. وقد يفسر ذلك حدوث الربولدى المستعدين حين تناول هذه الأدوية، ويدعى ذلك بالربوالحساس للأسبرين.

البروستاغلاندينات في الأوعية الدموية والصفيحات: «حادثة التخثر»

تحتوي الصفيحات خميرة الفسفوليباز C التي تحرر حمض الفول السوداني فيها وتهيئه للتحول إلى بروستاغلاندين. وتقوم مواد كثيرة بتفعيل هذه الخميرة منها الترومبين والغراء والإيبينفرين و(ADP) (adenosine diphosphate) وdivalent ion ionophore وهجرب الصفيحات عدة بروستاغلاندينات أكثرها كمّاً TxA2، وهومقبض وعائي يضاهي الانجيوتنسين2، كما أنه أقوى مادة مكدسة للصفيحات عُرفت. وفي جدر الأوعية هجرب الخلايا البطانية والعضلية الملس والفيبروبلاست PGI2 بالدرجة الأولى وأقل منه PGE2 وTxA2. وإن PGI2 موسع لمعظم شبكات الأوعية، وهوأقوى مضاد لتكدس الصفيحات عهد حتى اليوم. ويعمل عن طريق تنبيه cAMP وهوبعكس PGE2 لا يستقلب في الرئة إلا قليلاً، فيبقى مستوياه في الدم الشرياني والوريدي متساويين.

ويكمن أثر البروستاغلاندين في التخثر بالتوازن بين ما تفرزه جدر الأوعية من PGI2 وما تفرزه الصفيحات من TxA2 والتأثيرات المتضاربة لهاتين المادتين. ومضادات الالتهاب اللاستيروئيدية تثبط هجريب البروستاغلاندين عامة من دون انتقاء مطلق، لذلك صَعُب إيجاد عامل معين لتثبيط بروستاغلاندين معين لفائدة علاجية. لكن وُجد حتى الأسبرين وحده يثبط سيكلوأكسيجيناز الصفيحات على نحوغير عكوس بالأستلة وفي دقائق. ولما كانت الصفيحات الناضجة لا هجرب خميرة جديدة، كان تأثير الأسبرين يدوم دوام حياة الصفيحة في الدوران أي منتسعة إلى 12 يوماً. ويكفي مقدار ضئيل من الأسبرين (350ملغ أي قرص واحد) لتعطيل 95% من الخميرة ومِن ثُمَّ من هجريب TxA2. وهذا المقدار غير كاف لمنع هجريب PGI2 من جدر الأوعية. لذلك يفيد إعطاء الأسبرين بمقدار ضئيل جميع يومين في الوقاية من التخثر.

أنواعه

المصادر

وصلات خارجية

• MeSH Prostaglandins

نطقب:Eicosanoids