استقلاب الدواء

ساهم بشكل رئيسي في تحرير هذا الموضوع

استقلاب الدواء هوالتعديل الكيميائي الحيوي أوالتدرك للدواء، ويكون هذا غالباً بواسطة نظم إنزيمية متخصصة. يطلق عليه أيضاً بأيض الدواء. إذا هذه العملية هي شكل من أشكال استقلاب الأجسام الغريبة حيوياً. تحول هذه العملية غالباً المركبات الكيميائية المحبة للدسم إلى منتجات قطبية سريعة الإطراح. تعد سرعة هذه العملية هامة لتحديد فترة وشدة التأثير الفارماكولوجي للأدوية. يمكن حتى يؤدي الاستقلاب الدوائي إلى السمية أوإزالة السمية (تفعيل أوإزالة فاعلية المركبات الكيميائية). رغم حدوث العمليتين إلا أنه معظم المستقلبات لمعظم الأدوية هي منتجات ناتجة عن إزالة السمية. إن معظم الأدوية هي مركبات غريبة. وكذلك فإن المركبات الكيميائية العضوية الأخرى هي أيضاً غريبة، وتستقلب بنفس الإنزيمات مثل الأدوية. إذا هذا يؤهب لاحتمالية التداخلات (دواء – دواء) و(دواء – مادة كيميائية).

الطور الأول لقاء الطور الثاني

غالباً ما تسبق تفاعلات الطور الأول الطور الثاني، لكن ليس بالضرورة. خلال هذه التفاعلات فإنه يتم تقديم أجسام قطبية أويكشف عنها، مما يؤدي إلى إنتاج مستقلبات أكثر قطبية من المركبات الكيميائية الأصلية. طالما الأدوية الصيدلانية، فإن تفاعلات الطور الأول يمكن حتى تؤدي إلى تفعيل أوتعطيل الدواء.

قد تحدث تفاعلات الطور الأول (تسمى أيضاً التفاعلات غير الاصطناعية) بواسطة تفاعلات الأكسدة والاختزال (الإرجاع) والحلمهة والحلقنة وفك الحلقنة. تتضمن الأكسدة الإضافة الإنزيمية للأوكسجين أوإزالة الهيدروجين والتي تجرى بواسطة إنزيمات الأوكسيداز مختلطة الفاعلية والتي غالباً موجودة في الكبد. يتضمن تفاعل الأكسدة بشكل نموذجي مشاركة إنزيم السيتوكروم P450 مونوأوكسيجيناز(يشار له اختصاراً بـCYP) وNADPH والأوكسجين. إذا أصناف الأدوية الصيدلانية التي تستغل هذه الطريقة في استقلابها تتضمن الفينوتيازينات والباراسيتامول والستيروئيدات. إذا كانت مستقلبات تفاعلات الطور الأول قطبية بما يكفي فإنها قد تطرح بسرعة بهذه الحالة. لكن كثير من منتجات الطور الأول لا تطرح بسرعة وإنما تخضع لتفاعل لاحق يتم فيه ضم ركازة داخلية المنشأ مع المجموعة الوظيفية المضافة حديثاً ليتم تشكيل مركب اقتران عالي القطبية.

تتضمن عملية الأكسدة غالباً تحويل الرابطة C-H إلى C-OH. إذا هذه العملية أحياناً تحول مركب غير فعال فارماكولوجياً (طليعة دواء) إلى آخر فعال فارماكولوجياً. وبنفس الأسلوب يمكن حتى يحول الطور الأول جزيء غير سام إلى آخر سام (إحداث السمية). كمثال مشهور نذكر الأسيتونتريل CH3CN، والذي يتفكك بسرعة إلى الفورمالدهيد وسيانيد الهيدروجين وكلاهما سام.

يمكن حتى تحاكى المستقلبات الدوائية المرشحة في المختبر باستعمال حفّازات غير إنزيمية. يعمل هذا كتفاعل مقلّد حيوي ويميل لإعطاء مزيج من المركبات والتي غالباً تحوي مستقلبات الطور الأول. إن تفاعلات الطور الثاني هي غالباً مزيلة للسمية بطبيعتها، وتتضمن تفاعلات المجموعات الوظيفية القطبية لمستقلبات الطور الأول. تعهد هذه التفاعلات عموماً بتفاعلات الاقتران (مثال: مع حمض الگليكورونيك أوالسلفونات أوالگلوتاتيون أوالحموض الأمينية). تتضمن مواقع حدوث الاقتران على الأدوية جميع من مجموعات الكربوكسيل (-COOH) والهيدروكسيل (-OH) والأمينو(-NH2) والسلفهيدريل (-SH). إذا منتجات تفاعلات الاقتران تملك وزن جزيئي أكبر وغالباً غير فعالة بعكس تفاعلات الطور الأول والتي كثيراً ما تنتج مستقلبات فعالة.

المواقع

بشكل كمي، إذا الشبكة الهيولية الباطنة الملساء للخلية الكبدية هي العضوالرئيسي لاستقلاب الدواء، رغم حتى جميع نسيج حيوي يملك بعض القدرة على استقلاب الأدوية. تتضمن العوامل المسؤولة عن مشاركة الكبد في استقلاب الدواء أنه عضوكبير وأنه أول عضويشبع بالمواد الكيميائية الممتصة في الأمعاء. ولأنه يوجد هجريز عالي من النظم الإنزيمية لاستقلاب الدواء نسبة للأعضاء الأخرى. إذا تم قبط الدواء بواسطة السبيل المعدي المعوي حيث يدخل الدوران الكبدي عبر الوريد البابي، فإنه يتم استقلابه جيداً وينطق أنه يبدي تأثير المرور الأول.

تتضمن المواقع الأخرى لاستقلاب الدواء الخلايا الظهارية للسبيل المعدي المعوي والرئتين والكليتين والجلد. هذه المواقع غالباً مسؤولة عن تفاعلات السمية الموضعية.

السبل والإنزيمات الرئيسية

تتدخل عدة إنزيمات وسبل في استقلاب الدواء، وتقسم حسب ذلك إلى تفاعلات الطور الأول وتفاعلات الطور الثاني.

الطور الأول

الأكسدة

نظام السيتوكروم P450 مونوأوكسيجيناز
نظام المونوأوكسيجيناز الحاوي على فلافين
الكحول ديهيدروجيناز وألديهيد ديهيدروجيناز
مونوأمين أوكسيداز

الأكسدة المساعدة بواسطة البيروكسيداز

الإرجاع (الاختزال)

NADPH-سيتوكروم P450 ريداكتاز
سيتوكروم P450 مختزل (الحديدوز) (الحديد ثنائي التكافؤ)

يجب ملاحظة حتى أثناء تفاعلات الاختزال، فيمكن للمادة الكيميائية حتى تدخل في الدورة غير المجدية، والتي يتم فيها اكتساب الكترون جذر حر، بعدها يخسره بسرعة وإعطائه للأوكسجين (ليتشكل أنيونات فوق أكاسيد)

الحلمهة

الإستراز والأميداز
إيبوكسيد هيدرولاز

الطور الثاني

المتيلة

ميتيل ترانسفيراز

السلفنة

غلوتاتيون S ترانسفيراز
سلفوترانسفيراز

الأستلة

N أسيتيل ترانسفيراز
N أسيتيل ترانسفيراز الحموض الأمينية

إدخال الغلوكورونيك

UDP غلوكورونوزيل ترانسفيراز
اصطناع الحمض الميركابتوري

العوامل المؤثرة على استقلاب الدواء

تحدد مدة وشدة التأثير الفارماكولوجي لمعظم الأدوية المحبة للدسم بتقدير السرعة التي يتم فيها استقلابها إلى منتجات غير فعالة. يعد نظام السيتوكروم P450 مونوأوكسيجيناز السبيل الأهم في هذا المجال. عموماً، أي شيء يؤدي إلى زيادة سرعة الاستقلاب (مثال: تحريض إنزيمي) لمستقلب فعال فارماكولوجياً سيقلل من مدة وشدة التأثير للدواء. كذلك فإن العكس سليم (مثال: تثبيط إنزيمي).

يمكن كذلك حتى تؤثر عوامل فسيولوجية وسقمية متعدد على استقلاب الدواء. تتضمن العوامل الفسيولوجية التي يمكن حتى تؤثر على استقلاب الدواء العمر أوالاختلافات الفردية (مثال: فهم الوراثة الدوائي) أوالدوران الكبدي المعوي أوالتغذية أوالنبيت المعوي أوالاختلافات المعتمدة على الجنس.

بشكل عام فإن الأدوية تستقلب ببطء أكبر لدى الأجنة والولدان (حديثي الولادة) وكبار السن من البشر والحيوان منه كما في البالغين.

تفسر التنوعات الوراثية بعض التنوعات في تأثير الأدوية. من هذه الأمثلة نذكر الاختلافات الفردية بإنزيم N أسيتيل ترانسفيراز (الذي يتدخل في تفاعلات الطور الثاني) حيث يوجد مجموعة من الأفراد بطيئي الأستلة والذين يقومون بالأستلة بسرعة، يشكلون نسبة تقارب 50:50 من سكان كندا. يمكن حتى يشكل هذا الاختلاف عواقب هامة، حيثقد يكون الأشخاص بطيئي الأستلة عرضة للسمية المعتمدة على الجرعة.

يمكن كذلك لإنزيمات نظام السيتوكروم P450 مونوأوكسيجيناز حتى تتنوع بين الأفراد، فتوجد أعواز لدى 1-30% من البشر حسب طبيعتهم العرقية.

العوامل السقمية يمكن حتى تؤثر على استقلاب الدواء، متضمنة أمراض الكبد أوالكلية أوالقلب.

إن طرق محاكاة وتخطيط In silico تسمح بتسقط استقلاب الأدوية بعينة سكانية افتراضية قبل إجراء الدراسات السريرية على الأفراد الخاضعين للعلاج. يمكن حتى يستخدم هذا لتحديد الأفراد ذوي الخطورة الأعلى تجاه التفاعلات الضائرة.

أنظر أيضاً

تصميم الدواء
استقلاب المواد الغريبة بيولوجياً
المستقلَب الفعال
اختبار التفاعل الدوائي
مثال عن عملية لاكتشاف قواعد بيانات استقلاب الدواء (SPORCalc)
محاكي Simcyp
Simulations Plus

المصادر

^ Bernardin Akagah; Anh Tuan Lormier; Alain Fournet; Bruno Figadere (2008). "Oxidation of antiparasitic 2-substituted quinolines using metalloporphyrin catalysts: scale-up of a biomimetic reaction for metabolite production of drug candidates". Organic & Biomolecular Chemistryستة (24): 4494–7. PMID 19039354
^ Amin Rostami-Hodjegan; Geoffrey Tucker (2007). "Simulation and prediction of in vivo drug metabolism in human populations from in vitro data". Nature Reviews Drug Discoveryستة (2): 140–8. doi:10.1038/nrd2173. PMID 17268485.