أتورڤاستاتين Atorvastatin (INN) (IPA: [əˈtɔvəˌstætn]), ويتم ترويجه تحت الاسم التجاري ليپيتور Lipitor وأسماء عديدة أخرى, هوأحد أعضاء طائفة من الأدوية تعهد باسم ستاتينات, تستخدم لخفض الكولسترول. أتورڤاستاتين يثبط الإنزيم المحدد للمعدل الموجود في الأنسجة الكبدية التي تنتج مڤالونات، وهوجزيء صغير يُستخدم في تخليق الكولسترول ومشتقات مڤالونات أخرى. وهذا يخفـِّض كمية الكولسترول المنتـَج والذي بدوره الكمية الكلية من كولسترول الدهون منخفضة الكثافة.

موانع الاستعمال

• أمراض الكبد النشطة: الركود الصفراوي، الاعتلال الدماغي الكبدي، التهاب الكبد، واليرقان
• الإرتفاع غير المبرر في مستويات ناقلة أمين الاسبارتات أونقل أمين الألانين
• الحمل
• الرضاعة

يجب اتخاذ الحذر عن العلاج بالأتورڤاستاتين، لأنه في حالات نادرة قد يؤدي إلى انحلال الربيدات، والتي يمكن حتى تكون من العوامل الأساسية المسببة للإصابة بالفشل الكلوي الحاد بسبب زيادة المايوجلوبين في البول. إذا ما كان هناك شك في تشخيص، أوالإصابة بانحلال الربيدات، فيجب إيقاف العلاج بالأتورڤاستاتين على الفور. إلا حتى التجارب تظهر حتى الأتورڤاستاتين قد يحمي وظائف الكلى. كذلك يجب وقف الأتورڤاستاتين لووقع ازدياد بدرجة إشارة في مستويات CPK لدى المريض أولوكان هناك شك أوتشخيص للإصابة بالاعتلال العضلي. وتزيد احتمالية حدوث الاعتلال العضلي by the co-administration of cyclosporine, مشتقات حمض الفايبريك، إريثروميسين، نياسين، أزول، ومضادات الفطريات.

ويحظر استخدام الأتورڤاستاتين في حالات الحمل، وللكولسترول دورا هاما في سبيل التخليق الحيوي للكولسترول وأهميته في مراحل نموالجنين، وتضم تخليق الستيرويدات وتخليق غشاء الخلية. ولا ينصح باستخدام العقار للأمهات السقمعات لتأثيراته السلبية المحتملة على الرضع، فقد أثبتت التجارب المعملية على الفئران إمكانية إنتنطق الأتورڤاستاتين عن طريق لبن الأم.

الآثار الضارة

كما ذكر من قبل، يعتبر الاعتلال العضلي مع ازدياد كيناز الكيراتين (CK)وانحلال الربيدات من أكثر الآثار الضارة لعقار الأتورڤاستاتين بالرغم من ندرة حدوثها <1%.الصداع من أكثر الآثار شيوعا، حيث يصيب 10% من الحالات. الآثار الجانبية التي تصيب 1–10% من السقمى عند استخدام أتورڤاستاتين:

• الوهن
• الأرق والدوار
• ألم الصدر والوذمة الطرفية
• الطفح الجلدي
• مغص بطني، الإمساك، الإسهال، عسر الهضم، الانتفاخ، الغثيان
• عدوى المسالك البولية
• آلام المفاصل، آلام العضلات، آلام الظهر، التهاب المفاصل
• التهاب الجيوب، التهاب البلعوم، الالتهاب الشعبي، التهاب الأنف
• العدوى، عدوى حادة في الجهاز التنفسي، رد العمل التحسسي

Atorvastatin and other statins are associated with anecdotal reports of memory loss by consumers, which have been seen in clinical practice in a tiny percentage of users, particularly women. Evidence is conflicting with anecdotal reports contrasting with a well-established association of high cholesterol with dementia. However, it is known that cholesterol synthesis is necessary for normal neuron functioning. According to Pfizer, the manufacturer of Lipitor, clinical trials "do not establish a causal link between Lipitor and memory loss."

Elevation of alanine transaminase (ALT) and aspartate transaminase (AST) has been described in a few cases.

تفاعلات العقار مع الطعام

التفاعلات مع الكلوفايبرات، الفينوفايبرات، الگيمفيببروزيل، وهي فايبرات تستخدم كعلاج تكميلي في الكثير من حالات إرتفاع الكوليسترول، وتكون في صورة مركبة مع الستاتينات، مما يؤدي لإرتفاع احتمال الإصابة بالاعتلال العضلي وانحلال الربيدات.

Co-administration of Atorvastatin مع احدى مثبطات CYP3A4 مثل الإيتراكونازول، فقد يؤدي التليثروميسين والڤوريكونازول، إلى زيادة هجريز الأتورڤاستاتين، مما قد يؤدي إلى تفاعلات سلبية. وتقل احتمالية حدوثه مع مثبطات CYP3A4 الأخرى مثل الديلتيازيم، الإريثروميسين، الفلوكونازول، الكيتوكونازول، كلاريثروميسين، سيكلوسپورين، مثبطات الپروتيناز، أوفيراپاميل، ونادرا مع مثبطات CYP3A4 الأخرى مثل الأميودارون والأپريپيتانت. عادة ما يؤدي البوسنتان، الفوسفنيتوين، والفينيتوين، وهما محفزات CYP3A4، إلى تقليل هجريزات پلازما الأتورڤاستاتين. في حالات نادرة جدا يمكن حتى يقلل الباربيتورات، الكاربامازيپين، الإيفاڤيرنيز، النيڤيراپين، الأوكسكاربازيپين، الريفامپين والريفاميسين، وهم محفزات CYP3A4، يمكن حتى يقلل من هجريزات پلازما الأتورڤاستاتين. Oral contraceptives increased AUC values for norethindrone and ethinyl estradiol, these increases should be considered when selecting an oral contraceptive for a woman taking atorvastatin.

ونادرا ما تسبب الأنتاسيدات في انخفاض هجريزات پلازما الأتورڤاستاتين لكنها لا تأثر على فعالية تخفيض نسبة الپروتينات الدهنية منخفضة الكثافة.

يؤدي النياسين أيضا إلى زيادة معدل الإصابة ببالاعتلال العضلي وانحلال الربيدات.

وتغير الستاتينات هجريزات العقاير الأخرى، مثل الوارفارين أوالديگوكسين، مما يؤدي إلى تغييرات في التأثير أوالحاجة إلى متابعة سريرية.

مكملات فيتامين د lowers atorvastatin and active metabolite concentrations yet has synergistic تؤثر على مستويات الكوريسترول . يعهد عصير الجريب فروت بأنه من المثبطات المعوية للCYP3A4. Co-administration of grapefruit juice with atorvastatin may cause an increase in and AUC, which can lead to adverse reactions or overdose toxicity.

آلية العمل

As with other statins, atorvastatin is a competitive inhibitor of HMG-CoA reductase. Unlike most others, however, it is a completely synthetic compound. HMG-CoA reductase catalyzes the reduction of 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) to mevalonate, which is the rate-limiting step in hepatic cholesterol biosynthesis. Inhibition of the enzyme decreases de novo cholesterol synthesis, increasing expression of low-density lipoprotein receptors (LDL receptors) on hepatocytes. This increases LDL uptake by the hepatocytes, decreasing the amount of LDL-cholesterol in the blood. Like other statins, atorvastatin also reduces blood levels of triglycerides and slightly increases levels of HDL-cholesterol.

In clinical trials, drugs that block cholesterol uptake like ezetimibe combine with and complement those that block biosynthesis like atorvastatin or simvastatin in lowering cholesterol or targeting levels of LDL.

فهم التحريك الدوائي

يمتص الأتورڤاستاتين سريعا عن طريق الفم، ويبلغ الوقت التقريبي لتصل الپلازما لأقصى هجريزاتها () من ساعة إلى ساعتين. The absolute bioavailability of the drug is approximately 14%; however, the systemic availability for HMG-CoA reductase activity is approximately 30%. Atorvastatin undergoes high intestinal clearance and first-pass metabolism, which is the main cause for the low systemic availability. Administration of atorvastatin with food produces a 25% reduction in (معدل الإمتصاص) and a 9% reduction in AUC (extent of absorption), although food does not affect the plasma LDL-C-lowering efficacy of atorvastatin. Evening dose administration is known to reduce the (معدل الامتصاص) and AUC (extent of absorption) by 30% each. However, time of administration does not affect the plasma LDL-C lowering efficacy of atorvastatin.

Atorvastatin is highly protein bound (≥98%).

الآلية الرئيسية المقترحة لأيض الأتورڤاستاتين عن طريق cytochrome P450 3A4 hydroxylation to form active ortho- and parahydroxylated metabolites, as well as various beta-oxidation metabolites. The ortho- and parahydroxylated metabolites are responsible for 70% of systemic HMG-CoA reductase activity. The ortho-hydroxy metabolite undergoes further metabolism via glucuronidation. As a substrate for the CYP3A4 isozyme, it has shown susceptibility to inhibitors and inducers of CYP3A4 to produce increased or decreased plasma concentrations, respectively. This interaction was tested in vitro with concurrent administration of إريثرومايسين, a known CYP3A4 isozyme inhibitor, which resulted in increased plasma concentrations of atorvastatin. Atorvastatin is also an inhibitor of cytochrome 3A4.

It is primarily eliminated via hepatic biliary excretion, with less than 2% of atorvastatin recovered في البول. Bile elimination follows hepatic and/or extra-hepatic metabolism. There does not appear to be any entero-hepatic recirculation. Atorvastatin has an approximate elimination half-life of 14 h. Noteworthy, the HMG-CoA reductase inhibitory activity appears to have a half-life of 20–30 h, which is thought to be due to the active metabolites. Atorvastatin is also a substrate of the intestinal P-glycoprotein efflux transporter, which pumps the drug back into the intestinal lumen during drug absorption.

In hepatic insufficiency, plasma drug concentrations are significantly affected by concurrent liver disease. Patients with A-stage liver disease show a 4-fold increase in both C_max and AUC. Patients with B-stage liver disease show an 16-fold increase in C_max and an 11-fold increase in AUC.

Geriatric patients (>65 years old) exhibit altered pharmacokinetics of atorvastatin compared to young adults, with mean AUC and C_max values that are 40% and 30% higher, respectively. Additionally, healthy elderly patients show a greater pharmacodynamic response to atorvastatin at any dose; therefore, this population may have lower effective doses.

فهم الجينات الدوائي

Several genetic polymorphisms have been found to be associated with a higher incidence of undesirable side-effects of atorvastatin. This phenomenon is suspected to be related to increased plasma levels of pharmacologically-active metabolites, such as atorvastatin lactone and p-hydroxyatorvastatin. Atorvastatin and its active metabolites may be monitored in potentially-susceptible patients using specific chromatographic techniques.

الصيغ

أقراص كالسيوم أتورڤاستاتين تسوقها فايزر تحت الاسم التجاري ليپيتور Lipitor، في أقراص (10, 20, 40 أو80 مج) للتناول عن طريق الفم. الأقراص بيضاء، بيضاوية ومكسية برقاقة. وتعبئ فايزر العقار أيضاً مجموعاً مع عقاقير أخرى، مثل مع Caduet. وتوصي فايزر السقمي ألا يكسروا الأقراص بالنصف لأخذ نصف الجرعة، حتى لوأوصى الطبيب بذلك. في بعض البلدان، يُصنع أتورڤاستاتين كالسيوم على شكل أقراص من قِبل منتجي العقاقير الغفل تحت أسماء تجارية مختلفة منها أتوريس Atoris، أتورليپ Atorlip، ليپاڤاس Lipvas، سورتيس Sortis، تورڤاست Torvast، تورڤاكارد Torvacard، توتاليپ Totalip، وتوليپ Tulip.

المبيعات

ليپيتور هوأحد أكبر العقاقير مبيعاً في العالم. وقد بلغ حجم مبيعات شركة فايزر منه في عام 2010 حوالي 11.4 بليون دولار، في حين كانت مبيعاته في سنة 2008 تبلغ 12.4 بليون دولار.

المصادر

وصلات خارجية

• Lipitor.com – manufacturer's site
• MedlinePlus Drug information: Atorvastatin (Systemic) – information from USP DI Advice for the Patient

قراءات اضافية

• Maggon K (2005). "Best-selling human medicines 2002-2004". Drug Discov. Today. 10 (11): 739–42. doi:10.1016/S1359-6446(05)03468-9. PMID 15922927.
• Lipitor: Prescribing Information. (2004) Pfizer Ireland Pharmaceuticals.