ميتفورمين Metformin Metformin (INN; أسماء تجارية گلوكوفاج/جلوكوفاج Glucophage, Diabex, Diaformin, Fortamet, Riomet, Glumetza وغيرهم) هوعقار مضاد للسكري من مجموعة بيگوانيدات biguanide ضمن العوامل الفموية Oral agents الخافضة لسكر الدم antihyperglycemic. البيگوانيدات الأخرى تضم العوامل المسحوبة withdrawn agents phenformin وbuformin. ميتفورمين هوالأكثر شعبية بين الأدوية المضادة للسكري في الولايات المتحدة وهومن أكثر الأدوية الموصوفة للعلاج على الإطلاق, فقد بلغ عدد الوصفات العلاجية (روشتة) 35 مليون وصفة صُرفت خلال عام 2006 للدواء العمومي generic ميتفورمين فقط.

في الولايات المتحدة، يتواجد ميتفورمين مدمجاً مع بيوجليتازون (اسم تجاري Actoplus Met), the sulfonylureas glipizide (اسم تجاري Metaglip) وجليبنكلاميد (اسم تجاري Glucovance)، وthe dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin (اسم تجاري Janumet). وفي العالم العربي يتواجد بالاسم التجاري سيدوفاج Cidophage.

التاريخ

تم تحضيره على يد الفرنسيين جان أرون وجين سترن في عام 1957، واعتمد من قبل وزارة الصحة الفرنسية في 11 ديسمبر 1958. منع الميتفورمين من دخول أمريكا عام 1977 بسبب الكثير من الوفيات الناجمة عن الحماض اللبني التي سببها استخدام المستحضر المكافئ له ويعهد باسم الفنوفورمين، وفي مارس 1995 عاد الميتفورمين مرة ثانية للسوق الأمريكية وليصبح خلال فترة قصيرة من أكثر الأدوية استخداماً في تدبير الداء السكري.

الهجريب الكيميائي

يشتق الميتفورمين من عائلة دوائية تدعى گوادينين ( Guanidine (NH2_CNH_NH2، عام 1914 اكتشف الدكتور Underhill والدكتور Blatherwick خصائص الگوادينين المنسيرة لسكر الدم. دعي الگوادينين ( Diguanides) وعهد منها مركبين (SynthalinB, SynthalinA) إلا أنها لم تستخدم في السريريات بسبب كثرة أعراضها الجانبية.

الشكل الصيدلاني

يقدم الميفورمين بالأشكال التالية:

• مضغوطات سريعة التحرر immediate-release metformin عيار 500 – 850 – 1000 \ملگ الجرعة القصوى اليومية 3000 ملگ عند الكهول و2000 ملگ عند الأطفال (بين 10-16 سنة) تقسم على ثلاث جرعات.
• مضغوطات بطيئة التحرر (metformin HCl extended release tablets) أقرته منظمة الغذاء والدواء الأمريكية في أكتوبر عام 2000 وهوموجود بعيار 500 ملگ و750 ملگ،الجرعة القصوي عند الكهول 2000 ملگ ويفضل حتى تؤخذ الجرعة مساء مع وجبة العشاء.

شروط تخزن الدواء حتى تتراوح درجة الحرارة بين 15 و30 درجة مئوية.

التأثيرات الحيوية

• يزيد مقاومة الگلوكوز الخلوي، يزيد الإستقلاب اللاهوائي في الجرعات الصغيرة.
• يثبط استحداث السكر يزيد حل الگليكوجين، يزيد اللاكتات بالدم، في الجرعات الكبيرة.
• مضاد شهية:

1- لأنه ينقص فرط الأنسولين التالي للطعام. 2- من الآليات المحتملة لنقص الوزن في الميتفورمين حتى يطيل عمر الگريلين وبالتالي يقلل من تناول الطعام بين الوجبات.

• ينظم شحوم الدم:

1- ينقص امتصاص الأملاح الصفراوية والكوليسترول من الأمعاء.

2- يمنع تحرر الحموض الدسمة.

التأثيرات الدوائية

التأثيرات الإيجابية للميتفورمين (مضاد لفرط سكر الدم)

• ينقص سكر الدم القاعدي وبعد الطعام.
• ينقص انتاج السكر الكبدي.
• ينقص امتصاص السكر المعوي.
• يزيد من استهلاك السكر المحيطي.
• يزيد حساسية الأنسجة للأنسولين.
• يزيد من تعبير مورثة (GLUT1).
• لايزيد من إفراز الأنسولين.
• ينقص مستوى الأنسولين على الريق.
• ينقص جواب الأنسولين التالي لتناول السكريات.

تأثيرات ثانوية

• حماية العضلة القلبية.
• إنقاص الوزن.
• قد يتداخل بوظيفة الليبتين.

التأثيرات المخبرية

في بداية التسعينات ولج هذا الدواء في تدبير متلازمة المبيض متعدد الكيسات التي تلعب المقاومة للأنسولين دوراً في آليتها الإمراضية ، كما بينت الدراسة الإنجليزية الشهيرة الـ UKPDS حتى السقمى الموضوعين على هذا العقار كانت نسبة البقيا لديهم أعلى من غيرهم ، واليوم ومع تزايد الاهتمام بالمتلازمة الإستقلابية ، نجد الكثير من الدراسات والموضوعات التي تتحدث عن أدوار ووظائف فارماكولوجية هامة للميتفورمين خاصة في مجال الحماية الوعائية والتي تتحدث عنها مجلة (Diabetes Technology andTherapeutics) في المجلد2 ،2 لعام 2000 من الصفحة 259وحتى 272، والموضوع طويل يتحدث عن الكثير من الدراسات والتجارب المخبرية والسريرية.

التأثيرات السلبية

معظم هذه التأثيرات تكون عابرة تختفي خلال الأسابيع الأولى للمعالجة ، ووللتخفيف منها ينصح بالبدء بجرعة صغيرة (500ملغ مع الغذاء مثلاً) تزاد تديجياً حسب تحمل المريض بمعدل 500 ملغ جميع أسبوع (الجرعة العظمى 3/غ /24 ساعة )، وينصح بتناول الميتفورمين أثناء تناول الطعام أوبعد الوجبة مباشرة للتخفيف من الأعراض الهضمية.

ومن التأثيرات السلبية المهمة للميتفورمين هي إمكانية إحداثه للحماض اللبني خاصة إذا لم تحترم مضادات استطبابه وهي:

• السقمى المسنون فوق 80 سنة (بسبب نقص التصفية الكلوية لديهم ) ،
• سقمى القصور الكلوي (لايعطى إذا كان الكريانينين فوق 1.4 ) ،
• سقم القصور الكبدي
• سقمى القصور القلبي

آلية الحماية الوعائية للميتفورمين

تأثيرات غير مباشرة

• تنظيم سكر الدم.
• خفض مستوى الأنسولين.
• معاكسة المقاومة للأنسولين.

تأثيرات مباشرة

• ينقص الحدثية الخثارية.
• زيادة حل الليفين (increasing fibrinolsis).
• تحسين سيولة الدم (hemorehology 9)).
• تحسين التروية الدموية الصغرية (increasining nutritive blood flow).
• ينقص النفوذية الوعائية (hnhibiting vessel permeability).
• ينقص من سكررة البروتين (reducing protein glycation).
• إنقاص الشدة التأكسدية ( reducing oxidative stress).
• ينقص من نموالأوعية الجديدة (reducing neovascularization).

الميتفورمين وإنقاص الوزن

من مزايا استخدام الميتفورمين لدى سقمى النمط الثاني للداء السكري أنه يساهم بضبط السكري إلى جانب خفضه للوزن لديهم ، ويستخدم الميتفورمين ومنذ حوالي عشر سنوات كعلاج نوعي للمبيض متعدد الكيسات( PCO ) الذي يتميز من الناحية الإمراضية بوجود مقاومة للأنسولين وزيادة في عوامل النموالشبيهة بالأنسولين ، الأمر الذي شجع بعض الدارسين لاستخدام الميتفورمين في علاج المريضات المصابات بتناذر المبيض متعدد الكيسات مع سكر دم سوي ، وهنا بدء السؤال التالي يطرح نفسه، وهوهل بالإمكان استخدام الميتفورمين لإنقاص الوزن لدى الأشخاص البدينين غير السكريين ، في منطقة منشورة في2 Ann Fam Medنجد حتى المؤلف قام بمراجعة عن هذا الموضوع منذ عام 1966 وحتى 2003 في (MEDLINE, EMBASE, Cochrane) ووجد 57 دراسة تناولت هذا الموضوع حيث استخدمت هذه الدراسات الميتفورمين كعلاج منقص للوزن ، [زيادة الوزن تحدد بمشعر كتلة جسم BMI فوق 25كغ \م2 أونسبة الخصر على الورك(WHR ) فوق 0.8]، استخدم الميفورمين للسقمى فوق 18 سنة واستبعد من هذه الدراسات السقمى السكريين وسقم المبيض متعدد الكيسات ، واستبعد من الدراسة الدراسات التي لم تتبع أسلوب الدراسة المحكمة والعمياء ولذلك لم يتبق سوى 9دراسات ومن مراجعة هذه الدراسات نستخلص مايلي:

• حدوث انخفاض وزن سهل لدى السقمى المدروسين .
• يمكن حتىقد يكون الميتفورمين أكثر فائدة في تثبيت الوزن
• استخدام الدواء لدى السقمى لم يترافق بآثار جانبية غير تلك المشاهدة لدى سقمى السكري
• بعض حوادث نقص السكر الخفيف
• مازال الموضوع بحاجة لدراسات أوسع لوضع الميتفورمين كدواء خافض للوزن

المتفورمن والحماض اللبني

سحب الفينفورمين من الأسواق الأمريكية عام 1977 لإحداثه الحماض اللبني بين السقمى بنسبة بلغت 40-64\100000 مريض ، ليعود الميتفورمين لدخول الأسواق الأمريكية بقوة اعتباراً من عام 1995 ، والمعروف عن الميتفورمين أنه يحسن استقلاب السكر دون حتى يزيد إنتاج اللاكتات الصيامي في الأنسجة المحيطية وخلال 40 سنة من استخدامه بالسريريات لم تسجل سوى 330 حالة حماض لبني،بل حتى البعض يمضى لتبرئته تماما من هذا الإختلاط ، أشارت دراسة من جامعة كاليفورنيا إلى حتى نسبة حدوث الحماض اللبني القاتل أوغير القاتل غير معروفة ، وهذا الكلام استنتج من مراجعة 194 دراسة إعتباراً من كانون ثاني 1959 وحتى 31آذار 2002 حيث وُجد أنه لايوجد ذكر لأي حالة حماض خلال استخدام الدواء لمدة شهرعلى الأقل في هذه الدراسات ، عزى سبب هذا إلى حتى هذه الدراسات كانت تحرص على احترام مضادات استطباب الميتفورمين ، أظهرت الدراسة حتى نسبة حدوث الحماض السنوية لدى مجموعة الميتفورمين (36893 مريض )بلغت 8.1\100000مريض\سنة ولدى مجموعة المراقبة(30109مريض\سنة بدون ميتفورمين)كانت النسبة 9.1\100000مريض \سنة الأمر الذي يجعلنا نستنج حسب رأي المؤلف حتى الميتفورمين لايزيد من نسبة حدوث الحماض اللبني ؟؟! كما أنه لايوجد مرشد على حتى الميتفورمين يزيد نسبة حدوث الحماض لدى سقمى الكلية والكبد ،فإننا مازلنا بحاجة للمزيد من الدراسات التي تؤكد سلامة هذا الدواء عند هؤلاء السقمى لأن نسبة الوفيات طالما حدوث حماض لبني تفوق الـ50% .

المتفورمن والحمل

في عام 1998أصدرت الجمعية الأسترالية للسكري (ADIPS) the Australasian Diabetes in Pregnancy Society معايير تدبير السكري الحملي (GDM ) والتي تضمنت عدم وجود أي مكان لخوافض السكر الفموية في تدبير السكري الحملي ، ومنذ ذلك الوقت شهدنا عدة دراسات عن استخدام الميتفورمين في تدبير الـPCOS وعن فائدة هذا الدواء إذا ماستمرت السيدة الحامل في تناوله خلال الأشهر الثلاثة الأولى للحمل في خفض نسبة الإجهاضات ، وبسبب تزايد نسبة السكري الحملي في أستراليا حيثارتفع معدل حدوثه من 5.5 % إلى 8.8% فقد قامت الـ ( (ADIPS بإجراء درس عن الدراسات الإنسانية التي تناولت الميتفورمين والحمل وخلصت بنتيجة هذا البحث للنتائج التالية :

• إنقاص نسبة الاجهاضات والمراضة والوفيات لدى مستخدمات الدواء خلال الثلث الأول للحمل أوقبل الحمل 10، 11
• نقص نسبة حدوث السكري الحملي ( GDM ) عند من تستمر باستخدام الدواء خلال الحمل 12
• محصول حمل جيد دون وجود مشاكل تذكر لدى ولدان مستخدمات الميتفورمين 13

وبالرغم من وجود هذه الدراسات وغيرها عن سلامة الدواء أثناء الحمل فإن الدواء مازال مصنفاً في القائمة ( C ) [صنفته منظمة الغذاء والدواء الأمريكية FDA في القائمة B ]،

يستخدم الميتفورمين في جنوب أفريقيا منذ ثلاثين عاماً وحتى الآن لم يقدموا أي درس عن فعاليته وسلامته الحملية ، لايوجد مرشد على إحداثه للتشوهات الجنينة كما أنه لايوجد دراسات كافية عن سلامته أثناء الحمل أيضأ.

الغموض مازال يكتنف الموضوع ، المجموعة الأسترالية نشرت عام 2003 14دراسة راقبت سلامة الدواء أثناء الحمل خلال خمس سنوات، لم يترافق استخدامه بأي زيادة بنسبة حدوث وفيات ماحول الولادة أوالإنسمام الحملي ، وبناء عليه بدء بدراسة مستقبلية محكمة فيNew Zealand وAustralia لمقارنة الميتفورمين بالأنسولين في تدبير السكري الحملي GDM ودعيت الدراسة the MiG trial)) المقرر حتى تضم 750 سيدة على مدى سنتين .

جدل

يٌتهم الميتفورمين بأنه محدث للحماض اللبني الأمر الذي منعه من دخول السوق الأمريكية بشكل رسمي لمدة تزيد عن الثلاثين عاماً، وبينما يغالي البعض في وضع الشروط لاستخدامه السريري، باللقاء تبرئ مجموعة أخرى من الباحثين الميتفورمين من تهمة الحماض اللبني وأكثر من ذلك فهم يرون حتى استخدامه ممكن حتى بوجود بعض مضادات الاستطباب التقليدية، ولايقف الجدل حول استطباباته عند هذا الحد بل نجد اختلافا ًفي الآراء حول إمكانية استخدامه في تدبير السكري الحملي وفي تدبير السكري نمط 2 عند الحامل وعند السيدة السقمع، هذا بالإضافة إلى الجل القائم حول فائدته في تخفيض الوزن عند البدينين غير السكريين.

المصادر

المراجع

• Metformin still recommended as first –chohce treatment in type2 diabetes :based on cardioprotective benefits, Cardiovasc J South Afr e-publication أربعة October
• Kara M. Levri, Md, Mph; Elizabeth Slaymaker, Metformin as Treatment for Overweight and Obese Adults: A Systematic Review, Annals of Family Medicine 2005;3(5):457-461
• A meta-analysis published in the Nov. 24 issue of the Archives of Internal Medicine found no evidence that metformin increased the risk of lactic acidosis.
• Salpeter SR, Greyber E, Pasternak GA, Salpeter EE. Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis with metformin use in type 2 diabetes mellitus. Arch Intern Med 2003;163:2594-602
• George Fantus . Metformin's conteaindications: needed for now, CMAJ. Aug 30, 2005 ,173(5).
• James MaCoormack,et al , Metformin's contraindications should be contraindicated , CMAJ. Aug 30, 2005 ,173(5).
• Wulffele MG, Kooy A, Zeeuw D, Stehouwer CD, Gansevoort RT.The effect of metformin on blood pressure, plasma cholesterol and triglycerides in type 2 diabetes mellitus: a systematic review. J Intern Med. 2004 Jul;256(1):1-14
• Keely S. Solomon, Ph.D. "Blood pressure and cardiac autonomic nervous system in obese type 2 diabetic patients: effect of metformin administration" Am J Hypertens 2004 Mar;17:3:223-7
• Samantha L. Bowker, et all ,Increased Cancer-Related Mortality for Patients With Type 2 Diabetes Who Use Sulfonylureas or Insulin, Diabetes Care 29:254-258, 2006
• Glueck C, Phillips H, Cameron D, et al. Continuing metformin throughout pregnancy in women with polycystic ovary syndrome appears to safely reduce first-trimester spontaneous abortion: a pilot study. Fertil Steril 2001; 75: 46-52.
• Jakubowicz D, Iuorno M, Jakubowicz S, et al. Effects of metformin on early pregnancy loss in the polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 524-529
• Glueck C, Wang P, Kobayashi S, et al. Metformin therapy throughout pregnancy reduces the development of gestational diabetes in women with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 2002; 77: 520-525
• Glueck C, Wang P, Goldenberg N, Sieve-Smith L. Pregnancy outcomes among women with polycystic ovary syndrome treated with metformin. Hum Reprod 2002; 17: 2858-2864
• Hughes R, Rowan J. Metformin in pregnancy: an audit. Proceedings of the Medicine and Pregnancy Meeting, October 2003. Australasian Diabetes in Pregnancy Society Newsletter, December 2003.
• Pregnancy outcome in infertile patients with polycystic ovary syndrome who were treated with metformin Fertility and Sterility,Volume 85, Issue أربعة , April 2006, Pages 1002-1009
• Aidan McElduff, N Wah Cheung, H David McIntyre The Australasian Diabetes in Pregnancy Society consensus guidelines for the management of type 1 and type 2 diabetes in relation to pregnancy The Medical Journal of Australia MJA 2005; 183 (7): 373-377
• Wulffele MG, Kooy A,Wulffele MG, Kooy A, Zeeuw D, Stehouwer CD, Gansevoort RT.The effect of metformin on blood pressure, plasma cholesterol and triglycerides in type 2 diabetes mellitus: a systematic review. J Intern Med. 2004 Jul;256(1):1-14
• David Simmons, Barry N J Walters, Janet A Rowan and H David McIntyre, Metformin therapy and diabetes in pregnancy, MJA 2004; 180 (9): 462-464
• Musi N, Hirshman MF, Nygren J, Svanfeldt M, Bavenholm P, Rooyackers O, et al. Metformin increases AMP-activated protein kinase activity in skeletal muscle of subjects with type 2 diabetes. Diabetes 2002;51:2074-81
• Jadhav S, Ferrell W, Greer IA, Petrie JR, Cobbe SM, Sattar N , Effects of metformin on microvascular function and exercise tolerance in women with angina and normal coronary arteries: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Am Coll Cardiol. 2006 Sep 5;48(5):956-63. Epub 2006 Aug 17
• Luiz Guilherme Kraemer de Aguiar, MD, Luciana R. Bahia, MD, Nivaldo Villela Metformin Improves Endothelial Vascular Reactivity in First-Degree Relatives of Type 2 Diabetic Patients With Metabolic Syndrome and Normal Glucose Tolerance Diabetes Care 29:1083-1089, 2006
• Ashcroft A, Patterson M, Dovey TM, Halford JC, Harrison J, Eccleston D, Bloom SR, Ghatei MA, Wilding JP. Metformin prolongs the postprandial fall in plasma ghrelin concentrations in type 2 diabetes. Diabetes Metab Res Rev. 2006 Sep 4