هيبارين
عودة للموسوعةالهيبارين، مشتقة من الحدثة يونانية القديمة (hepar) وتعني الكبد، هوتعبير عن جلوكوزأمينوجلايكان المكبرَت بصورة عالية، وعادةً ما يستخدم بشكل واسع كمضاد لتخثر الدم على شكل حُقن . ويمتلك جزيء الهيبارين أعلى كثافة سالبة، بين جميع الجزيئات الحيوية المعروفة . كما يمكن حتى يستخدم لتكوين سطح داخلي مضاد للتخثر في الكثير من الأدوات المخبرية والطبية مثل أنابيب الاختبار وآلات غسيل الكلى.
على الرغم من استخدامه بشكل أساسي في الطب كمضاد لتخثر الدم، إلا حتى وظيفته الحيوية في جسم الإنسان لم تزل غير واضحة، وذلك لأن تخثر الدم في جسم الانسان يتحقق بواسطة (heparansulphate proteoglycans ) المستمدة من الخلايا البطانية (endothelial cells) . عادة ما يتم تخزين الهيبارين في الحويصلات الافرازية للخلايا الصارية الدفاعية (mast cells) -وهي إحدى أنواع خلايا الدم البيضاء- ، ويتم إطلاقه من داخل هذه الخلايا داخل الأوعية الدموية في مسقط النسيج المتضرر فقط . وقد اقتُرح حتى الوظيفة الأساسية للهيبارين هي الدفاع ضد البكتيريا والأجسام الغريبة في المنطقة المتضررة من النسيج الذي يتم إفرازه فيها، بدلا من اعتبار وظيفته الاساسية مضادا للتخثر . بالإضافة إلى ملاحظة وجود الهيبارين في عدد واسع من مختلف أنواع الكائنات الحية -ومن ضمنها اللافقاريات- ، التي لا تمتلك نظام تخثر دم مشابه للإنسان.
في الطبيعة، الهيبارين مبلمر يختلف في طول سلاسل الكربون . صيدلانيا "الهيبارين غير المجزأ " هوالذي لم يتم تكسيره إلى أجزاء حفاظا على الأجزاء ذات الكتلة المولية المنخفضة، في اللقاء الهيبارين ذوالكتلة المولية المرتفعة يتم تجزئته وذلك لتصبح خصائص الديناميكية الدوائية أكثر قابلية للتنبؤ.
كما يصنف الهيبارين في منظمة الصحة العالمية من قائمة الأدوية الاساسية، تعتبر هذه القائمة من الأدوية الأكثر أهمية التي نحتاجها في النظام الصحي الاساسي.
الاستخدام الطبي
الهيبارين هومضاد للتخثر يتكون طبيعيا، ويتم إنتاجه عن طريق القَعِدات (basophils) والخلاية البَدينة (mast cells) .ويعمل الهيبارين كمضاد للتخثر فيمنع تكوّن أوامتداد الجُلطة الدموية .ولكنه لا يحلل خثرة أوجُلطة دموية تم تكوينها بخلاف منشط البلازمينوجين ( tissue plasminogen activator ) . من ناحية اخرى يسمح الهيبارين لآليات تحليل الخثرة الدموية الذاتي للعمل طبيعيا وذلك ليتم التخلص من الخثرات الدموية التي تم تكوينها .
يستخدم الهيبارين بشكل عام مضادا للتخثر بالحالات التالية :
- متلازمة الشريان التاجيّ الحادّة
- الرَجَفان الأذينيّ
- خُثار الأوردة العميقة والانصِمام الرِئوي
- مجازة قَلبيّة رئويّة لجراحة القلب
- الانعاش الحيويّ المتقدِم خارِج الجسم (ECMO circuit )
- ترشيح الدم
- القثاطير خيطيّة الرؤوس في الاوردة المحيطية
- الحفظ بالبرودة(cryonics)
الآثار الجانبية
من الآثار الجانبية الخطيرة للهيبارين، قلّة الصفيحات -المحفّز بالهيبارين- ، الذي يسببه تفاعل مناعي يجعل الصفيحات الدموية هدف للاستجابة المناعيّة، وذلك يؤدي إلى تحلل الصفيحات الذي يسبب قلة الصفيحات . من الممكن إرجاع الصفيحات إلى وضعها الطبيعي عن طريق إيقاف أخذ الهيبارين أواستخدام الهيبارين المصنّع للعلاج. وهنالك نوع حميد من قلة الصفيحات مرتبط ببداية استخدام الهيبارين، والذي يمكن حتى يختفي دون التوقف عن اخذ الهيبارين . يوجد اثنين من الآثار الجانبية للعلاج بالهيبارين غير مرتبطة بالنزف، الأولى : ارتفاع إنزيم ناقلة الأمين(aminotransferase ) في الدم، والذي تم الإبلاغ عنها في حوالي 80% من السقمى الذين يعالجون بالهيبارين، هذه الحالة غير الطبيعية غير مرتبطة بفشل الكبد، وتختفي في حالم تم وقف الهيبارين . الثانية : ارتفاع البوتاسيوم في الدم والتي تحدث 5%-10% من السقمى، وتنتج عن تثبيط هرمون الالدوستيرون –المحفّز بالهبارين- (heparin-induced aldosterone suppression) ، ازدياد نسبة البوتاسيوم في الدم ممكن حتى تظهر خلال أيام قليلة بعد البدء في العلاج بالهيبارين . بشكل نادر من الممكن حتى يصيب الجلد سقم الثعلبة بالإضافة إلى احتمال الإصابة بتخلخل العظام كآثار جانبية للاستخدام المزمن للهيبارين . والهيبارين كالكثير من الادوية الاخرى، جرعة مفرطة منه قد تكون مميتة . في أيلول 2006 تلقى الهيبارين نادىية في جميع أنحاء العالم بعدما توفى ثلاثة أطفال رُضّع بسبب جرعة زائدة من الهيبارين في مستشفى انديانابوليس.
الدِرياق لجرعة الهيبارين الزائدة
كبريتات البروتامين (protamine sulphate) – 1مغ /100 وحدة هيبارين، تعطى خلال أربعة ساعات من جرعة الهيبراين الزائدة – لتعاكس تأثير الهيبارين المضاد للتخثر .
آلية العمل
الهيبارين ومشتقاته ذات الكتلة المولية الصغيرة (انوكسابرين، دالتيبارين، تينزابرين) فعّالين في منع خُثار الأوردة العميقة والانصمام الرئوي، في السقمى المتسقط اصابتهم, ، لكن ليس هناك أي مرشد على حتى هناك أفضلية فيما بينهم في منع الوفيات. يرتبط الهيبارين بمضاد الثرومبين ثلاثة (antithrombin ثلاثة ) ، مما يسبب تغيير في بناءه يؤدي إلى تنشيطه، عن طريق زيادة المرونة في المسقط الفعَال فيه . يعمل مضاد الثرومبين المفعَل بواسطة الهيبارين إلى وقف نشاط الثرومبين بالإضافة إلى بروتياز آخرين (proteases) المشاركة في عملية تخثر الدم، والأكثر ملاحظة منها هوالعامل الخامس النشط (factor Xa) .معدل تثبيط البروتياز (proteases) بواسطة مضاد الثرومبين يزيد بمقدار الف مرة بسبب ارتباطه بالهيبارين .
يرتبط مضاد الثرومبين بتسلسل محدد من السكر الخماسي المكبرت الموجود في مبلمر الهيبارين :
GlcNAc/NS(6S)-GlcA-GlcNS(3S,6S)-IdoA(2S)-GlcNS(6S)
التغيّر الناتج في بناء مضاد الثرومبين بسبب ارتباطه بالهيبارين يحفّز تثبيطه للعامل(Xa ) . لكي يتم تثبيط عمل الثرومبين، لا بدّ وأن يرتبط ايضاً بمبلمر الهيبارين في مسقط قريب من السكر الخماسي. تساهم الكثافة الشحنيّة السالبة العالية للهيبارين في الرابطة الكهربيّة القوية مع الثرومبين .كما يؤدي تكوين المعقّد الثلاثي بين مضاد الثرومبين ، والثرومبين ، والهيبارين، إلى تنشيط الثرومبين، لهذا السبب نشاط الهيبارين يعتمد على الحجم . ولتكوين فعّال للمعقد الثلاثي نحتاج إلى 18 وحدة سكريّة . في اللقاء مضاد العامل (Xa) يحتاج فقط إلى مسقط الارتباط من السكر الخماسي.
هذا الاختلاف في الحجم أدّى إلى ظهور الانواع المتنوعة من الهيبارين ذوالكتلة المولية المنخفضة ومؤخرا ظهور (fondaparinux) ، كمضادات تخثّر صيدلانية . وتعمل مضادات التخثر هذه (انواع الهيبارين ذوالكتل المولية المنخفضة بالإضافة إلى (fondaparinux) ) باستهداف نشاط مضاد العامل (Xa) بدلاً من مضاد الثرومبين ، بهدف تيسير تنظيم للتخثر أكثر اتقانا وتحسين المنسب العلاجي . كما تم ملاحظة انخفاض خطر الإصابة بتخلخل العظام وقلة الصفيحات–المحفّز بالهيبارين- باستخدامها . بالإضافة إلى حتى مراقبة زمن الثرومبوبلاستين الجزئي المفعّل غير ضروري ولا يعكس التأثير المضاد للتخثر لأنه لا يتأثر بالتغيرات في العامل (Xa) . Fondaparinux هوسكر خماسي مصنّع، يمتلك بناء كيميائي مشابه لتسلسل السكر الخماسي الذي يرتبط به مضاد الثرومبين ، والذي يوجد في مبلمر الهيبارين وكبريت الهيباران. الصورة في الاسفل توضح الهجريب الكيميائي ل fondaparinux:
1-الهجريب البنائي للفوندابارينوكس
دانابارويد (danaparoid) وهوخليط من سلفات الهيباران، سلفات الديرماتان، وسلفات الكوندروتين، يمكن استخدامه كمضاد للتخثر في السقمى الذين يصابون بقلة الصفيحات –المحفّز بالهيبارين- . لأنه لا يحتوي على الهيبارين أوأجزاء الهيبارين، ولوحظ حتى التفاعلية المتصالبة للدانابرويد مع الأجسام المضادة المحفزة بالهيبارين اقل من 10% . تأثير الهيبارين غالبا ما يُقاس في المختبر عن طريق قياس زمن الثرومبوبلاستين الجزئي وهوإحدى طرق قياس الزمن اللازم لتحول الدم إلى خثرة . لا يجدر بنا الخلط بين زمن الثرومبوبلاستين الجزئي، وزمن البروثرومبين الذي يقيس زمن تخثر الدم بطرق أخرى مختلفة لتجلط الدم . الهيبارين يحفّز مضاد الثرومبين ثلاثة (antithrompin ثلاثة ) ، ويعادل سيرين بروتياز النشط (activated serien protease coagulation factors ) . ["
هجريب الهيبارين
الهيبارين الأصلي، هومبلمر كتلته المولية تتراوح بين 3-30 كيلودالتون، بالرغم حتى معظم الهيبارين التجاري ذوكتلة مولية تتراوح بين 12-15 كيلودالتون . وينتمي إلى إحدى عائلات الكاربوهايدرات وهي جلوكوزامينوجايكان (glucosaminoglycan) (والذي تحتوي جزيء مرتبط بالهيبارين وهوهيباران سلفات (( heparin sulphate ) ، ويحتوي على وحدات مختلفة مكررة من السكريات الثنائية المكبرتة . وحدات الهيبارين الأساسية المشروحة في الأسفل ومن أبرز وحدات السكر الثنائي المكونة للهيبارين تتكون من ( 2-O-sulfated iduronic|Iduronic acid|iduronic acid)( 6-O-sulfated, N-sulfated glucosamine). على سبيل المثال، هذا يكوّن 85% من الهيبارين من رئة البقر و75% من اغشية أمعاء الخنازير . السكريات الثنائية النادرة غير موضّحة في الأسفل التي تتكون من (3-O-sulfated glucoseamine (GLcNS(3S,6S)) أومجموعة الأمين الحرّة (GLcNH+) . تحت الظروف الفسيولوجية يزال بروتون من جميع من المجموعات الكيميائية :الاستر وكبريتات الاميد، فتجذب الايونات الموجبة الأيونات التي تخالفها بالشحنة، مما يؤدي إلى تكوين أملاح الهيبارين .وعادةً ما يتم إعطاء الهيبارين على شكل أملاح . وحدة واحدة من الهيبارين (the Howell unit ) هي كمية تقريبا تكافيء .002مغ من الهيبارين النقي، وهذه هي الكمية اللازمة لابقاء 1 مل من دم قطة سائل (غير متخثر ) لمدة 24 ساعة على درجة حرارة صفر سيليسيوس .
- GlcA-GlcNAc
- GlcA-GlcNS
- IdoA-GlcNS
- IdoA(2S)-GlcNS
- IdoA-GlcNS(6S)
- IdoA(2S)-GlcNS(6S)
اختصارات
- GlcA = β-D-glucuronic acid
- IdoA = α-L-[[[:en:Iduronic acid|iduronic|Iduronic acid|iduronic]]|iduronic|Iduronic acid|iduronic acid]]
- IdoA(2S) = 2-O-sulfo-α-L-iduronic|Iduronic acid|iduronic acid
- GlcNAc = 2-deoxy-2-acetamido-α-D-glucopyranosyl
- GlcNS = 2-deoxy-2-sulfamido-α-D-glucopyranosyl
- GlcNS(6S) = 2-deoxy-2-sulfamido-α-D-glucopyranosyl-6-O-sulfate
الهجريب البنائي ثلاثي الابعاد
يعتبر البناء ثلاثي الابعاد للهيبارين بناءا معقدا، لان حمض الايدورونك عندماقد يكون موضوعا داخل جزيء قليل السكريات، يمكن حتى يوجد بأحد الشكلين منخفضيّ الطاقة. وانتنطقه بين الشكلين (في عملية الاتزان) تتأثر بحالة الكبرتة في سكريات الجلوكوزأمين المجاورة . ومع ذلك، محلول الهيبارين ذوسكريات الإثني عشر (dodecasaccharide) ، تتألف فقط من ستة GlcNS(6S)-IdoA(2S)-idoA(2S) وحدات متكررة، تم تحديدها باستخدام جميع من طيف الرنين المغناطيسي النووي (NMR) وتقنيات النمذجة الجزيئية . تم وضع نموذجين، احدهما فيه جميع IdoA(2S) على شكل2S0(كما في a وb في الأسفل)، والاخر بحيثقد يكونوا بشكل 1C4(كما في c وd في الأسفل)، على الرغم من ذلك لا يوجد مرشد يرجح حتى التغيرات بين هذه الاشكال تحدث بطريقة متضافرة . هذه النماذج تطابق بنك معلومات البروتين 1HPN
A= جميع IdoA(2S) بشكل 2S0
B= نفس أ لكن يملؤ فراغاته قوى لندن نصف قطر فان دير فالس
C= جميع IdoA بشكل 1C4
D= نفس ج ويملؤ الفراغات فيه قوى لندن نصف قطر فان دير فالس
في هذه النماذج، يتبنى الهيبارين الشكل الحلزوني، دورانه يجعل أماكن تجمع مجموعات الكبريت على مسافات منتظمة تبعد 17 انغستروم عن بعضها على جميع طرف من المحاور الحلزونية
طريقة الإعطاء
يعطى الهيبارين على شكل حُقَن، لأنه لا يتم امتصاصه من الجهاز الهضمي، بسبب شحنته السالبة العالية وحجمه الكبير. ويمكن حتى يُعطى على شكل حُقن وريدية أوتحت الجلد، لكن لا يتم اعطاْءه كحُقَن عضليّة لما يمكن حتى يُسببه من ورم دمويّ (hematoma ) . كما يجب حتى يُعطى الهيبارين بشكل متكرر أوبحُقَن ذات تسريب مستمر بسبب عمر النصف الحيوي القصير وهوتعبير عن ساعة واحدة، بينما يمتلك الهيبارين غير المجّزأ عمر نصف يتراوح من ساعة إلى ساعتين ، والهيبارين ذوالكتلة المولية المنخفضة يمتلك عمر نصف يتراوح بين أربع إلى خمس ساعات . وهذا النوع من الهيبارين ( ذوالكتلة المولية المنخفضة ) يُعطى مرة واحدة في اليوم دون الحاجة إلى إعطائه عن طريقه حُقن التسريب المستمر . إذا كنا بحاجة لمفعول مضاد للتخثر طويل الأمد، يستخدم الهيبارين فقط في بداية العلاج كمضاد تخثر إلى حتى تعطي مضادات التخثر التي تؤخذ عن طريق الفم مفعولها، -مثل الوارفارين- . تفاصيل طريقة الإعطاء متاحة في قواعد الممارسة السريرية التي وضعتها الكلية الأمريكية لاطباء الصدر :
تحديد جرعات الهيبارين الغير مرتبطة بالوزن
تحديد جرعات الهيبارين المرتبطة بالوزن
التصنيع
يُستمد الهيبارين ذوالدرجة الصيدلانية من الأنسجة المخاطية من لحوم الحيوانات المذبوحة مثل : أمعاء الخنزير أورئة البقر (المواشي) . ولقد تم في عام 2003 و2008 تقدم لإنتاج الهيبارين المصنّع . وفي عام 2011 ذُكرت عملية كيميائية-إنزيمية لتصنيع الهيبارين ذي الكتلة المولية المنخفضة، من ثنائيات السكريات البسيطة.
التاريخ
يُعتبر الهيبارين من اقدم الأدوية المستخدمة سريريا على نطاق واسع حاليا . تجاوز اكتشاف الهيبارين إنشاء منظمة الغذاء والدواء للولايات المتحدة، فقد تم اكتشافه عام 1916 ، وعلى الرغم من ذلك لم يتم ادخاله التجارب السريرية حتى العام 1935 . وقد تم من الأصل عزله من خلايا كبد نابيّة، لذلك سمي هيبارين اقتباسا من الحدثة اليونانية (hepar) بمعنى الكبد. ويُنسب اكتشاف الهيبارين إلى النشاط البحثي لكلَ من جي مكلين وويليام هينري هويل (Jay McLean and William Henry Howell) في عام 1916.
في عام 1916 كان هناك طالب في السنة الثانية من الطب في جامعة جون هوبكينس، كان يعمل تحت توجيهات تحضيرات التَحقق من طليعة التخثر الخاصة ب Howell ، عندما توصل إلى عزل فوسفاتيد مضاد لتتخثّر ذائب بالدهن، من خلايا الكبد النابيّة . وفي عام 1918 سمّىHowell هذا النوع من مضادات التخثر الذائبة في الدهن (هيبارين ) ، ثم في بداية العشرينات من القرن العشرين توصل Howell إلى عزل مضاد للتخثّر متعدد السكريات ذائب في الماء والذي سميّ ايضا (هيبارين ) ، على الرغم من تمييزه عن تحضيرات الفوسفاتيد المعزولة مسبقا . لربما كان لعَمَل McLean كجراح الأثر في تغيير وجهة هجريز مجموعة HoWell للبحث عن مضادات التخثر ، وذلك أدى إلى اكتشاف عديد السكريات . في بداية الثلاثينيات من القرن العشرين، الكثير من الباحثين اللذين عملوا على الهيبارين . في عام 1935 نشر اريك جوربس (ْErik Jorpes ) فيkarolinskaInstitutet، بحثه حول هجريب الهيبارين، مما مكّن الشركة السويدية vitrum ABمن اطلاق المُنتَج الأول من الهيبارين للحَقن الوريدي في عام 1936 . بين العامين 1933و1936 احدى مختبرات البحث الطبية في جامعة تورنوتويدعى (Connaught) طوّر طريقة لإنتاج هيبارين آمن وغير سام ليتم اعطاءه للمريض في محلول ملحيّ . أول تجربة لهذا الهيبارين على الانسان ابتدأت في ايار من العام 1935 ، وبحلول عام 1937 ، كان واضحا حتى الهيبارين الذي ابتكره Connaught كان آمنا، متاحا ويمكن توفيره بسهولة، بالإضافة الا أنه كان فعّالا كمضاد للتخثر . والجدير بالذكر حتى الهيبارين قبيل العام 1933 كان متواجد بكميات قليلة، وكان سامّاً وغالي الثمن، نتيجة لذلك كان بلا قيمة طبيّة آنذاك . وقد فشلت محاولة ترشيح McLean إلى جائزة نوبل بعد وفاته .
فرص تطور ادوية Novel
كما هومشروح في الجدول أدناه، الإمكانية الكبيرة للمركبات الشبيهة ببنية الهيبارين الكيميائية لاستخدامها في علاج الكثير من الامراض، بالإضافة إلى استخدامهم الحالي كمضادات تخثر .
| السقم المستجيب للهيبارين | تأثير الهيبارين على نماذج التجارب | الحالة السريرية |
|---|---|---|
| متلازمة نقص المناعة المكتسبة | يقلل قابيلة الفايروسات النوع 1 و2 التي - تسبب نقص المناعة عند الانسان- من الامتزاز إلى خلايا الT4 المزروعة . | - |
| متلازمة الضائقة التنفسية في البالغين | يقلل تنشيط وتجمع الخلايا في مجاري الهواء، يعادل مخرجات الخلايا السامة ويحسن عمل الرئة في نماذج الحيوانات | تجارب سريرية مسيطر عليها |
| التهاب الدماغ التحسسي | فعال في نماذج الحيوانات | - |
| التهاب الانف التحسسي | المفعول كما في متلازمة الضائقة التنفسية في البالغين | تجارب سريرية مسيطر عليها |
| التهاب المفاصل | يمنع تجمع الخلايا، وتحطم الكولاجين وتولد الاوعية . | تقارير سردية |
| الربو | كما في متلازمة الضائقة التنفسية في البالغين، ويعمل على تحسين عمل الرئة في نماذج التجربة | تجارب سريرية مسيطر عليها |
| السرطان | يمنع نموالورم، ويمنع انتنطقه وتولد الاوعية، مما يزيد وقت بقاء نماذج الحيوانات حية | الكثير من التقارير السردية للحالات الفردية |
| فرط التحسس الآجل | فعال في نماذج الحيوانات | - |
| داء الامعاء الالتهابي | يمنع انتنطق الخلايا الالتهابية. لا يوجد نماذج محددة | تجارب سريرية مسيطر عليها |
| التهاب عنق المثانة | فعال في النماذج البشرية المصابة بالتهاب عنق المثانة | تستخدم سريريا، حاليا. |
| رفض الجسم لزراعة عضو | بقاء العضوالمزروع مدة طويلة في نماذج الحيوانات | - |
(-) تعني لا يوجد معلومة متاحة
كنتيجة لفاعلية الهيبارين في امراض متعددة، عدد من الادوية قيد التطور تمتلك بناء جزيئي مشابه أومطابق للبناء الموجود في مبلمر الهيبارين .
| جزيء الدواء | مفعول الدواء الجديد مقارنة بالهيبارين | النشاط البيولوجي |
|---|---|---|
| هيبارين رباعي السكريات (heparin tetrasaccharide) | غير مضاد للتخثر، غيرمستمنع، فعال عن طريق الفم | مضاد للتحسس |
| بينتوز بولي سلفات (pentose polysulphate ) | مستمد من النبات، نشاطه كمضاد تخثر ضعيف، مضاد التهاب، فعال عن طريق الفم . | مضاد للالتهاب، مضاد تلاصق، مضاد نقيلي، |
| فوسفومانوبينتوز سلفات (phosphomannopentosesulphate) | مثبط فعال للهيبارانيز (heparanase) | مضاد نقيلي، مانع للتولد الاوعية، مضاد التهاب |
| ديسالفيتيد هيبارين مختار كيميائيا( selectievely chemically O-desulphated heparin) | لا يمتلك نشاط مضاد للتخثر | مضاد التهاب، مضاد حساسية، مضاد التصاق |
التحلل والتخلص الطبيعي
يمتلك الهيبارين غير المجزء عمر نصف حوالي ساعة لساعتين من اعطاءه بحقنة تسريب ,، بينما يمتلك الهيبارين ذوالكتلة المولية المنخفضة عمر نصف أطول بأربع مرات . والجدير بالذكر حتى جرعات الهيبارين المنخفضة تمتلك عمر نصف أقصر بكثير من الجرعات المرتفعة .
تُزيل الخلايا البلعمية بلمرة الهيبارين الهيبارين المرتبط بها، بالإضافة إلى حتى الهيبارين سريع الارتباط بالخلايا البطانية، التي تمنع الارتباط بمضاد الثرومبين الذي يؤدي إلى عملية منع التخثر . وعندما تزيد جرعة الهيبارين تصل الخلايا البطانية إلى حد الإشباع، مما يؤدي إلى ابطاء عملية التخلص من الهيبارين بواسطة الكلية عن طريق الدم . .
تقنيات ازالة البلمرة
تنقسم طرق إزالة البلمرة إلى قسمين، إما انزيمية أوكيميائية أوخليط منهما، تكمن وراءها الغالبية العظمى من التحليلات التي تم تطبيقها على بُنية ووظيفة جميع من الهيبارين والهيباران سلفات (heparansulphate) . HS
الانزيمية
تكون الانزيمات التي تستخدم عادةً لهضم الهيبارين أوالهيباران سلفات، تنتج بشكل طبيعي من بكتيريا التربة Pedopacterheparinusوسميت سابقا (flavobacteriumheparinum) . تمتلك هذه البكتيريا قابلية استخدام هيبارين أوهيباران سلفات كمصدر وحيد للكربون والنيتروجين. وحتى تتمكن من ذلك تعمل على إنتاج عدد من الانزيمات مثل انزيمات التحليل(layese) ، جلوكورونيداز (glucuronidase) ، وسالفواستيريز (sulfoesterase) وسالفاميديز (sulphamidase). . تستخدم انزيمات التحليل (layeses) ، لدراسة الهيبارين والهيباران سلفات . وتنتج هذه البكتيريا ثلاثة انواع منها، الهيبارينيز 1 و2 وثلاثة (heparinases 1,2,3) ، لكلّ منهم ركيزة (( substrateمعينة كما هومشروح
| انزيمات الهيبارينيز (heparinase) | الركيزة المخصصة |
|---|---|
| هيبارينيز 1 | GLcNS(±6S)-IdoA(2S) |
| هيبارينيز 2 | GLcNS/Ac(±6S)-IdoA(±2S)
GLcNS/Ac(±6S)-GlcA |
| هيبارينيز 3 | GlcNS/Ac(±6S)-GlcA/IdoA (مع تفضيل GlcA) |
هذه الانزيمات layses تقسم الهيبارين والهيباران سلفات بطريقة ازالة البيتا (beta elimination mechanism). هذه الكيفية تؤدي إلى تكوين روابط ثنائية بين الكربونة رقم أربعة والكربونة رقمخمسة من متبقي اليورونات (urinate residue). هذه الرابطة الثنائية في اليورونات تسمىUAΔ أوUA ، وهي رابطة-حاملة للون- حساسة للاشعة الفوق بنفسجية ( قيمة الامتصاص العظمى على 232 نانوميتر ) ، وتسمح لانزيمات الهضم كي تتبع بعملها، كما انها توفر طريقة مناسبة للتحري عن الأجزاء الناتجة عن عملية الهضم التي تقوم بها الانزيمات .
الكيميائة
يمكن استعمال حمض النيتروز (nitrous acid) كمزيل كيميائي لبلمرة جميع من الهيبارين والهيباران سلفات . ويمكن استخدامه على (درجة حموضة) PH= 1.5 أوعلى PH(درجة حوضة) = أربعة ، تحت كلا الظرفين الكيميائيين، يؤثر حمض النيتروز على نزع الأمين من السلسلة . على الPH (4) 'العالي' وال PH (1.5) 'المنخفض' يمكن لإزالة الامين حتى تحدث بين GlcNS-GlcA وGLcNS-IdoA ،وإنْ يكن بمعدل أبطأ على الPH العالي . التفاعل المزيل للأمين وانشقاق السلسلة تحدث بغض النظر عن الكبرتة المؤكسدة (O-sulfation) التي تُنقل بواسطة السكريات الوحيدة .على الPH المنخفض، تؤدي ازالة الامين إلى اطلاق ال SO4 غير العضوي، وتحويل ال GlcNNs إلى المانوز منزوع الماء ((aMan . علاج حمض النيتروز ذوPH المنخفض يُعد طريقة ممتازة لتفريق متعدد السكريات المكبرتة (N-sulfated) مثل الهيبارين والهيباران سلفات، عن متعدد السكريات الغير مكبرت (non N-sulfated) مثل الكوندرويتن المكبرت (chondroitin sulfate) والديرماتان المكبرت (dermatan sulfate ) ، والديرماتان المكبرت والكونرتوين المكبرت لا يتأثران بالانشقاق الذي يعمله حمض النيتروز .
الحفظ التطوري
بالإضافة إلى الابقار والخنازير التي يتم استخلاص الهيبارين ذوالدرجة الصيدلانية منها عادةً، هنالك مصادر اضافية من الممكن استخلاصه منها :
- الديك الرومي
- الحوت
- الجمل العربي
- الفئران
- الانسان
- سرطان البحر
- بلح البحر
- البطلينوس سمك صدفي
- جمبري
- السلطعون (mangrove crab)
- (sand dollar)
الوظيفة الحيوية للهيبارين في الكائنات من 6-11 غير واضحة، وأيضا تدعم النظرية التي تقول حتى الوظيفة الأساسية للهيبارين ليست منع للتخثر .هذه الانواع من الكائنات لا تمتلك نظام تخثر مشابه لأي من الانواع من 1-5 . كما حتى القائمة في الأعلى تشرح كيف من الممكن أن حتى الهيبارين محفوظ عبر تطور الكائنات الحية بجزيئات متشابهة البنية تم إنتاجها من قبل مجموعة واسعة من الكائنات الحية، التي تنتمي إلى شُعب مختلفة .
معلومات واستخدامات اخرى
يمكن استعمال الهيبارين كهلام لعلاج الاصابات الرياضية . اذ يتربط الهيستامين ثنائي البروتونات على وجه التحديد بالهيبارين . فاطلاق الهيستامين من الخلايا البدينة (mast cell) في مسقط النسيج المتضرر يساهم في الاستجابة الالتهابية. المنطق الذي يكمن خلف استخدام الهلام على الجلد يمكن انقد يكون لتثبيط نشاط الهيستامين المُطلق، مما يساعد في تقليل الالتهاب .
يمتلك الهيبارين الإمكانية للبدء بعملية تولد الاوعية (angiogenesis)عندما يتكون ملح النحاس الخاص به . بينما الجزيئات الخالية من النحاس لا يمكنها البدء بعملية توليد الاوعية ، باللقاء يمكن للهيبارين ان يمنع هذه العملية إذا تم اعطاؤه مع وجود الستيرويد ،وهذا التأثير للهيبارين المانع لتولد الاوعية غير مقترن بنشاطه كمضاد للتخثر .
انابيب الاختبار ، والانابيب الشعرية ،التي تستخدم املاح الليثيوم للهيبارين كمضاد للتخثر ، يتم وضع ملصقات خضراء وقمم خضراء للتمييزها . يمتلك الهيبارين صفة مفضلة على ثنائي أمين الايثيلين رباعي حمض الخل (EDTA) بعدم تأثيره على مستوى معظم الأيونات . ومع ذلك يمكن لمستوى الكالسيوم ان يقل في الدم إذا كان مستوى الهيبارين في العينة الدموية عالي جدا . كما يمكن للهيبارين حتى يتعارض مع بعض المقاييس المناعية. ومع ان ليثيوم الهيبارين عادة ما يستخدم ، لكن لا يمكن تحديد مستوى الليثيوم في دم المريض من انبوبات الاختبار هذه ، لهذا الغرض تستخدم الانبوبات ذات القمم الزرقاء التي تحتوي صوديوم الهيبارين .
مكساج الدم المغلف بالهيبارين متوفر للاستخدام في آلات القلب- الرئة . نسبة إلى الاشياء الاخرى يعتقد ان هذا المكساج المتخصص يحسن التوافق الحيوي واستتباب المضيف ، عن طريق توفير خصائص مماثلة للبطانة الاصلية .
يمكن للهيبارين حتى يحتل مواقع ارتباط الDNA على انزيم البلمرة الخاص بالRNA ، فيمنع انزيم البلمرة من الارتباط بمعزاز الDNA (DNApromoter). هذه الخاصية مستثمرة في عدد واسع من الفحوصات الجزيئية الحيوية .
الفهمليات التشخيصية المعروفة بحاجة تفاعل البوليماريز المتسلسل(PCR) لDNA المريض، والذي يمكن استخراجه بسهولة من خلايا الدم البيضاء المعالجة بالهيبارين . وهذا يشكل معضلة محتملة ، لان الهيبارين يمكن ان يستخرج جنبا إلى جنب مع ال DNA ، كما عثر انه يتعارض مع تفاعل الوليماريز المتسلسل (PCR) على تراكيز منخفضة 0002. وحدة في 50 مايكرولتر من مزيج التفاعل .
يمكن ان يستخدم الهيبارين المثبت كلَجين أُلفة (affinity ligand ) في تنقية البروتين . وقد تختلف كثيرا بنية الهيبارين المثَبت ، من تغطية الاسطح البلاستيكية لأغراض تشخيصية إلى راتينات لونية (chromatography resin) معظم الانواع من الهيبارين المثبت يمكن استخدامها بثلاثة طرق ، الطريقة الاولى هي باستخدام الهيبارين لاختيار عوامل تخثر محددة ، أوانواع اخرى من البروتينات المرتبطة بالهيبارين ، من مزيج معقد من البروتينات غير المرتبطة بالهيبارين . وبعد ذلك يتم نزع بروتينات محددة انتقائياً من الهيبارين ، عن طريق استخدام املاح بتراكيز مختلفة أواستخدام الميل الملحي. الاستخدام الثاني وهواستخدام الهيبارين ككتايونات مبادلة ذات سعة عالية، وهذا الاستخدام يستعمل ميزة الهيبارين بامتلاكه عدد كبير من مجموعات السلفات الانيونية (anionic sulphate) ، كما ان هذه المجموعات ستلتقط الجزيئات والبروتينات موجبة الشحنة الكُليّة ، بمعنى ، انها لا تلعب اي دور في التخثر ولا ترتبط بالنيوكليوتيدات . اما الاستخدام الثالث للهيبارين المثَبّت فهو،تنقية مجموعة محددة من البروتينات المرتبطة بال RNA وDNA مثل عوامل النسخ أو/والبروتينات المغلفة بالفيروسات . هذه الطريقة استفادت من ميزة التطابق الهيبارين البنائي لكل من DNA وRNA ، بما انه سالب الشحنة وعبارة عن جزيء ضخم محتوي على السكريات .
لا يعمل الهيبارين على فصل الفبرين (fibrin) ، انما يمنع فقط مكوّن الفبرين (fibrinogen) إلى التحول إلى فبرين((fibrin .
استنادىءات شوائب وملوثات الهيبارين
آخذين بعين الاعتبار المصدر الحيواني للهيبارين ، عدد الشوائب المحتملة كبير مقارنةً بالادوية العلاجية المصنعة كليا . فالنطاق المحتمل للشوائب البيولوجية متضمنة الفيروسات ، والذيفان الداخلي للبكتيريا (bacterial endotoxin) ، ومسببات الاعتلال الدماغي الاسفنجي (TSE) ، دهن ، بروتينات ، DNA . خلال تحضير الهيبارين ذوالدرجة الصيدلانية من انسجة الحيوانات ، يمكن للمذيبات، والعناصر الثقيلة ،والكتيونات الغريبة ،ان تدخل . على الرغم من ان الطرق المستخدمة لتقليل حدوث هذه الشوائب وتحديدها و/أوالتخلص منها ، هي طرق راسخة ومدرجة في الارشادات ودستور الادوية . يكمن التحدي الرئيسي في تحليل شوائب الهيبارين في تحديد والتعهد على البناء المشابه . من أكثر الشوائب السائدة للهيبارين هوديتيرمان سلفات (daterman sulfate DS) ويعهد ايضا بالكوندرويتين سلفات B) Bchondritoin sulfate) . الوحدة البنائية للديتيرمان سلفات هي ثنائي السكريات محتوي على رابطة 1,3 تربط استيل جلاكتوزأمين (N-Acytelgalactoseamine) ومتبقي حمض اليورنك (uronic acid risdue) ، مربوطين برابطة 1,4 لتكوين المبلمر . يحتمل تكون ديتيرمان السلفات من ثلاثة انواع من حمض اليورنك (GLcA, IdoA (IdoA2 ، واربع انواع محتملة من الهيكسوزأمين ( GaLNAc,GaL-NAc6S, GalNAc4S6S) كوحدات بنائية . حمض الايدورونيك يميز ديتيرمان سلفات عن الكوندروتين سلفات من النوع Aوb ويجعله اشبه بالهيباران سلفات والهيبارين . يمتلك الديتيرمان سلفات كتلة شحنية سالبة اقل من الهيبارين . الشائبة الطبيعية الديتيرمان سلفات تتواجد بنسبة 1-7% في الهيبارين . لكنه لايملك نشاط بيولوجي مُثبَت الذي يؤثر على نشاط الهيبارين المانع للتخثر . في شهر كانون الأول من العام 2007، قامت منظمة الغذاء والدواء في الولايات المتحدة من سحب شحنة هيبارين بسبب نموبكتيري (serratiamarcescens)في الكثير من الحقن الغير مفتوحة من الهيبارين S.marcescens يمكن ان تؤدي إلى اصابات مهددة للحياة أوالموت. في آذار 2008 ، تم سحب الهيبارين من قبل منظمة الغذاء والدواء بسبب شوائب في الهيبارين الخام المستورد من الصين . بحسب ما اوردت منظمة الغذاء والدواء ، اغتال الهيبارين المغشوش 81 إنسان في الولايات المتحدة ، هذا الهيبارين المغشوش كان تعبير عن كوندرويتن سلفات يحتوي كبريت بصورة مفرطة "over-sulfated" ، وهورائج ومستمد من حيوانات البحرية ويستخدم للاتهاب المفاصل ، وقد كان معدا لاستخدامه بدل الهيبارين الحقيقي باختبارات الفاعلية
الوفيات
استنادىءات 2008 بسبب التلوث
في اذار 2008 ، تم سحب الهيبارين باعلان من شركات صيدلانية بسبب شوائب في الهيبارين الخام المستورد من الصين . وبعد ذلك المادة الملوثة عُرفت بأنها كبريت مفرط في الكوندرويتن سلفات . وقد نقلت منظمة الغذاء والدواء الخبر بقول حتى هناك 19 إنسان على الاقل قد توفوا بسبب المادة الخام الملوثة المستوردة من الصين ، وايضا تم استقبال 785 تقرير لاصابات خطيرة مرتبطة باستخدام الدواء . وحسب ما ورد عن نيويورك تايمز : 'مشاكل في الهيبارين تم ذكرها إلى الوكالة تتضمن مشاكل في التنفس ، اعياء ، استفراغ ، تعرق زائد ، وهبوط سريع في ضغط الدم ، ادى في بعض الحالات إلى صدمات مهددة للحياة '.
استخدام في القتل
في عام 2006 ، بيتر زيلينكا (petrzelenka)، وهومسقم في الجمهورية التشيكية ، اعطى متعمدا جرعات كبيرة للسقمى مما اودى بحياةسبعة ، وحاول ان يقتلعشرة آخرين .
قضايا الجرعات المفرطة
في عام 2007، مسقمة في cedars-sinai medical center ،قامت باعطاء توأمين للممثل دينيس كويد (dennisquaid) ، البالغين من العمر 12يوم جرعة هيبارين الف مرة أكبر من الجرعة المحددة للرُضع ، عن طريق الخطأ ، وزُعم حتى السبب في هذه الجرعة المفرطة التي أودت بحياة التوأم إلى ان تصميم المنتجَين والملصقات على المنتج للكبار وللرضع متطابقة . مما جعل العائلة تحمل قضية على المُصَنّع (baxter healthcare crop) . وتمت التسوية مع المستشفى لقاء تعويض بملبغ 750 الف دولار . قبل حادثة عائلة كويد ،تم اعطاء ستة اطفال حديثي الولادة في انديانا (Indianapolis) جرعة مفرطة ثلاثة منهم توفوا بعد هذا الخطأ . وفي شهر تموز من العام 2008 توأمين اخرين ولدوا في christusspohn hospital في تيكساس ، توفوا جراء جرعة زائدة من الدواء ، وقد تسبب خطأ في المزج داخل صيدلية المستشفى إلى هذه الجرعة المفرطة ولم يكن لها اي علاقة في التعبئة والملصقات. . وقد كان السبب الحقيقي لموت التوأمين ما زال قيد التحيق في ذلك الشهر من ذاك العام. في اذار من العام 2010 ، مريض بعمر السنتين من تكساس كان قد خضع للزراعة وتم اعطاؤه جرعة مميتة من الهيبارين في جامعة neraska medical center . لكن الظروف الحقيقية خلف وفاته لا زالت قيد التحقيق .
فهم السموم
مانع الاستعمال : خطر التعرض للنزيف ،"خاصة في السقمى ذوي ضغط الدم غير المسيطر عليه ، أوأمراض في الكبد ، أوسكتة دماغية ."، أمراض الكبد الحادة، وارتفاع ضغط الدم الحاد الآثار الجانبية : نزف، وقلة الصفيحات ، وزيادة مستوى البوتاسيوم بالإضافة إلى هشاشة العظام .
الكشف في سوائل الجسم
تعتمد تحاليل المختبرات الطبية حاليا، على القياس غير المباشر لتأثيرات الهيبارين ، عوضا عن القياس المباشر لوجوده الكيميائي، وهذا يتضمن زمن الثرومبوبلاستين الجزئي المعمل، ونشاط مضاد العامل Xa . والعينة المختارة غالبا ما تكون جديدة، بلازما غير متحلة من الدم الذي مُنع من التخثر عن طريق السايتريت ((citrateوفلورايد(fluride) واوكزاليت (oxalate).
العمر التخزيني
يقدر العمر التخزيني بين 18 شهر وثلاثة سنوات ، اعتمادا على المصنّع
اقرأ أيضًا
- البدائل الحيوية
مراجع
- ^ https://drugs.ncats.io/drug/T2410KM04A — تاريخ الاطلاع: 2 نوفمبر 2018 — المخترع: معاهد الصحة الوطنية الأمريكية
- ^ Heparin Sodium injection نسخة محفوظة 25 يناير 2017 على مسقط واي باك مشين.
- ^ heparin. In: Lexi-Drugs Online [database on the Internet]. Hudson (OH): Lexi-Comp, Inc.; 2007 [cited 2/10/12]. Available from: http://online.lexi.com. subscription required to view.
- ^ "Heparin Sodium". The American Society of Health-System Pharmacists. مؤرشف من الأصل في 27 مارس 2019. اطلع عليه بتاريخ Jan 2016.
- ^ "Heparin Pregnancy and Breastfeeding Warnings". drugs.com. مؤرشف من الأصل في 12 أكتوبر 2018. اطلع عليه بتاريخ 15 يناير 2016.
- ^ Nader, H.B.; Chavante, S.F.; Dos-Santos, E.A.; Oliveira, F.W.; De-Paiva, J.F.; Jerônimo, S.M.B.; Medeiros, G.F.; De-Abreu, L.R.D.; et al. (1999). "Heparan sulfates and heparins: similar compounds performing the same functions in vertebrates and invertebrates?". Braz. J. Med. Biol. Res. 32 (5): 529–538. doi:10.1590/S0100-879X1999000500005. PMID 10412563.
- ↑ Cox, M.; Nelson D. (2004). . Freeman. صفحة 254. ISBN . مؤرشف من الأصل في 17 ديسمبر 2019.
- ^ Guyton, A. C.; Hall, J. E. (2006). Textbook of Medical Physiology. Elsevier Saunders. صفحة 464. ISBN .
- ^ Alcor Life Extension Foundation, , مؤرشف من الأصل في 21 نوفمبر 2019, اطلع عليه بتاريخ 11 يونيو2015 CS1 maint: ref=harv (link)
- ^ Cryonics Institute, , مؤرشف من الأصل في 15 نوفمبر 2018, اطلع عليه بتاريخ 11 يونيو2015 CS1 maint: ref=harv (link)
- ^ Kusmer, Ken (20 September 2006). "3rd Ind. preemie infant dies of overdose". Fox News (Associated Press). مؤرشف من الأصل في 03 نوفمبر 2012. اطلع عليه بتاريخ 08 يناير 2007.
- ^ Internal medicine, Jay H. Stein, page 635
- ^ Agnelli G, Piovella F, Buoncristiani P, et al. (1998). "Enoxaparin plus compression stockings compared with compression stockings alone in the prevention of venous thromboembolism after elective neurosurgery". N Engl J Med. 339 (2): 80–5. doi:10.1056/NEJM199807093390204. PMID 9654538.
- ^ Bergqvist D, Agnelli G, Cohen AT, et al. (2002). "Duration of prophylaxis against venous thromboembolism with enoxaparin after surgery for cancer". N Engl J Med. 346 (13): 975–980. doi:10.1056/NEJMoa012385. PMID 11919306. مؤرشف من الأصل فيخمسة يناير 2010.
- ^ Handoll HHG, Farrar MJ, McBirnie J, Tytherleigh-Strong G, Milne AA, Gillespie WJ; Farrar; McBirnie; Tytherleigh-Strong; Milne; Gillespie (2002). Handoll, Helen HG (المحرر). "Heparin, low molecular weight heparin and physical methods for preventing deep vein thrombosis and pulmonary embolism following surgery for hip fractures". Cochrane Database Syst Rev. 4 (4): CD000305. doi:10.1002/14651858.CD000305. PMID 12519540. صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفون (link)
- ^ Chuang YJ, Swanson R., et al. (2001). "Heparin enhances the specificity of antithrombin for thrombin and factor Xa independent of the reactive center loop sequence. Evidence for an exosite determinant of factor Xa specificity in heparin-activated antithrombin". J. Biol. Chem. 276 (18): 14961–14971. doi:10.1074/jbc.M011550200. PMID 11278930.
- ^ Bjork I, Lindahl U.; Lindahl (1982). "Mechanism of the anticoagulant action of heparin". Mol. Cell. Biochem. 48 (3): 161–182. doi:10.1007/BF00421226. PMID 6757715. مؤرشف من الأصل في 11 أبريل 2020.
- ^ Herbert, Jean-Marc; Petitou, Maurice; Hérault, Jean-Pascal; Bernat, André; et al. (1999). "Synthesis of Thrombin inhibiting Heparin mimetics without side effects". Nature. 398 (6726): 417–422. doi:10.1038/18877. ISSN 0028-0836. PMID 10201371.
- ^ Shalansky, Karen. DANAPAROID (Orgaran) for Heparin-Induced Thrombocytopenia. Vancouver Hospital & Health Sciences Centre, February 1998 Drug & Therapeutics Newsletter. Retrieved onثمانية January 2007. نسخة محفوظة 22 يونيو2017 على مسقط واي باك مشين.
- ^ Edward F. Goljan (2011). . Mosby/Elsevier. صفحة 251. ISBN . مؤرشف من الأصل في 20 مايو2016. اطلع عليه بتاريخ 24 أغسطس 2014.
- ^ Francis CW, Kaplan KL (2006). "Chapter 21. Principles of Antithrombotic Therapy". In Lichtman MA, Beutler E, Kipps TJ; et al. (المحررون). (الطبعة 7th). ISBN . مؤرشف من الأصل فيسبعة يوليو2011. صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المحررون (link)
- ^ Bentolila, A.; et al. "Synthesis and heparin-like biological activity of amino acid-based polymers". Wiley InterScience. مؤرشف من الأصل في 11 أبريل 2020. اطلع عليه بتاريخعشرة مارس 2008.
- ^ Gatti, G.; Casu, B.; Hamer, G. K.; Perlin, A. S. (1979). "Studies on the Conformation of Heparin by1H and13C NMR Spectroscopy". Macromolecules. 12 (5): 1001–1007. doi:10.1021/ma60071a044. ISSN 0024-9297.
- ^ "Online Medical Dictionary". Centre for Cancer Education. 2000. اطلع عليه بتاريخ 11 يوليو2008. [وصلة مكسورة]
- ^ Ferro D, Provasoli A; et al. (1990). "Conformer populations of L-iduronic acid residues in glycosaminoglycan sequences". Carbohydr. Res. 195 (2): 157–167. doi:10.1016/0008-6215(90)84164-P. PMID 2331699.
- ^ Mulloy B, Forster MJ, Jones C, Davies DB.; Forster; Jones; Davies (1 January 1993). "N.m.r. and molecular-modelling studies of the solution conformation of heparin". Biochem. J. 293 (Pt 3): 849–858. PMC 1134446. PMID 8352752. صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفون (link)
- ↑ Eikelboom JW, Hankey GJ; Hankey (2002). "Low molecular weight heparins and heparinoids". The Medical Journal of Australia. 177 (7): 379–383. PMID 12358583. مؤرشف من الأصل فيتسعة سبتمبر 2011.
- ^ Weitz JI (2004). "New anticoagulants for treatment of venous thromboembolism". Circulation. 110 (9 Suppl 1): I19–26. doi:10.1161/01.CIR.0000140901.04538.ae. PMID 15339877. مؤرشف من الأصل في 29 يونيو2018.
- ^ Hirsh J, Raschke R; Raschke (2004). "Heparin and low-molecular-weight heparin: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy". Chest. 126 (3 Suppl): 188S–203S. doi:10.1378/chest.126.3_suppl.188S. PMID 15383472.
- ^ Linhardt RJ, Gunay NS.; Gunay (1999). "Production and Chemical Processing of Low Molecular Weight Heparins". Sem. Thromb. Hem. 3: 5–16. PMID 10549711.
- ^ Bhattacharya, Ananyo (August 2008). "Flask synthesis promises untainted heparin". Chemistry World. Royal Society of Chemistry. مؤرشف من الأصل في ثلاثة مارس 2016. اطلع عليه بتاريخ 06 فبراير 2011.
- ^ Xu, Y.; Masuko, S.; Takieddin, M.; Xu, H.; Liu, R.; Jing, J.; Mousa, S. A.; Linhardt, R. J.; Liu, J. (2011). "Chemoenzymatic Synthesis of Homogeneous Ultralow Molecular Weight Heparins". Science. 334 (6055): 498–501. doi:10.1126/science.1207478. PMC 3425363. PMID 22034431.
- ^ Linhardt RJ. (1991). "Heparin: An important drug enters its seventh decade". Chem. Indust. 2: 45–50.
- ^ "Heparin used as an anticoagulant". AnimalResearch.info. مؤرشف من الأصل في 23 أكتوبر 2013.
- ^ MCLEAN, J. (1 January 1959). "The Discovery of Heparin". Circulation. 19 (1): 75–78. doi:10.1161/01.CIR.19.1.75. PMID 13619023.
- ^ Jorpes E (August 1935). "The chemistry of heparin". The Biochemical Journal. 29 (8): 1817–30. PMC 1266692. PMID 16745848.
- ^ Rutty, CJ. "Miracle Blood Lubricant: Connaught and the Story of Heparin, 1928–1937". Health Heritage Research Services. مؤرشف من الأصل في 23 أغسطس 2007. اطلع عليه بتاريخ 21 مايو2007.
- ↑ Lever R. and Page C.P. (2002). "Novel drug opportunities for heparin". Nature Reviews Drug Discovery. 1 (2): 140–148. doi:10.1038/nrd724. PMID 12120095.
- ^ Coombe D.R. and Kett W.C. (2005). "Heparan sulfate-protein interactions: therapeutic potential through structure-function insights". Cell. Mol. Life Sci. 62 (4): 410–424. doi:10.1007/s00018-004-4293-7. PMID 15719168.
- ^ Baba M, Pauwels R, Balzarini J, Arnout J, Desmyter J, De Clercq E; Pauwels; Balzarini; Arnout; Desmyter; De Clercq (1988). "Mechanism of inhibitory effect of dextran sulfate and heparin on replication of human immunodeficiency virus in vitro". PNAS. 85 (16): 6132–6. Bibcode:1988PNAS...85.6132B. doi:10.1073/pnas.85.16.6132. PMC 281919. PMID 2457906. صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفون (link)
- ^ Weitz DS, Weitz JI; Weitz (2010). "Update on heparin: what do we need to know?". Journal of Thrombosis and Thrombolysis. 29 (2): 199–207. doi:10.1007/s11239-009-0411-6. PMID 19882363.
- ^ Shaya D, Tocilj A., et al. (2006). "Crystal structure of heparinase II from Pedobacter heparinus and its complex with a disaccharide product". J. Biol. Chem. 281 (22): 15525–15535. doi:10.1074/jbc.M512055200. PMID 16565082.
- ^ Galliher PM, Cooney CL., et al. (1981). "Heparinase production by Flavobacterium heparinum". Appl. Environ. Microbiol. 41 (2): 360–365. PMC 243699. PMID 7235692.
- ^ Linhardt RJ, Turnbull JE., et al. (1990). "Examination of the substrate specificity of heparin and heparan sulfate lyases". Biochemistry. 29 (10): 2611–2617. doi:10.1021/bi00462a026. PMID 2334685.
- ^ Desai UR, Wang HM. and Linhardt RJ. (1993). "Specificity studies on the heparin lyases from Flavobacterium heparinum". Biochemistry. 32 (32): 8140–8145. doi:10.1021/bi00083a012. PMID 8347612.
- ^ Linker A, Hovingh P.; Hovingh (1972). "Isolation and characterization of oligosaccharides obtained from heparin by the action of heparinase". Biochemistry. 11 (4): 563–568. doi:10.1021/bi00754a013. PMID 5062409.
- ^ Linhardt RJ, Rice KG., et al. (1988). "Mapping and quantification of the major oligosaccharide components of heparin". Biochem. J. 254 (3): 781–787. PMC 1135151. PMID 3196292.
- ^ Shively JE, Conrad HE.; Conrad (1976). "Formation of anhydrosugars in the chemical depolymerization of heparin". Biochemistry. 15 (18): 3932–3942. doi:10.1021/bi00663a005. PMID 9127.
- ^ Warda M, Mao W., et al. (2003). "Turkey intestine as a commercial source of heparin? Comparative structural studies of intestinal avian and mammalian glycosaminoglycans". Comp. Biochem. Physiol. B Biochem. Mol. Biol. 134 (1): 189–197. doi:10.1016/S1096-4959(02)00250-6. PMID 12524047.
- ^ Ototani N, Kikuchi M, Yosizawa Z.; Kikuchi; Yosizawa (1981). "Comparative studies on the structures of highly active and relatively inactive forms of whale heparin". J Biochem (Tokyo). 90 (1): 241–246. PMID 7287679. صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفون (link)
- ^ Warda M, Gouda EM., et al. (2003). "Isolation and characterization of raw heparin from dromedary intestine: evaluation of a new source of pharmaceutical heparin". Comp. Biochem. Physiol. C Toxicol. Pharmacol. 136 (4): 357–365. doi:10.1016/j.cca.2003.10.009. PMID 15012907.
- ^ Bland CE, Ginsburg H., et al. (1982). "Mouse heparin proteoglycan. Synthesis by mast cell-fibroblast monolayers during lymphocyte-dependent mast cell proliferation". J. Biol. Chem. 257 (15): 8661–8666. PMID 6807978.
- ^ Linhardt RJ, Ampofo SA., et al. (1992). "Isolation and characterization of human heparin". Biochemistry. 31 (49): 12441–12445. doi:10.1021/bi00164a020. PMID 1463730.
- ^ Hovingh P, Linker A.; Linker (1982). "An unusual heparan sulfate isolated from lobsters (Homarus americanus)". J. Biol. Chem. 257 (16): 9840–9844. PMID 6213614.
- ^ Hovingh P, Linker A.; Linker (1993). , a freshwater mussel". Biol. Bull. 185 (2): 263–276. doi:10.2307/1542006. JSTOR 1542006. مؤرشف من الأصل في 16 يونيو2011.
- ^ Pejler G, Danielsson A., et al. (1987). "Structure and antithrombin-binding properties of heparin isolated from the clams Anomalocardia brasiliana and Tivela mactroides". J. Biol. Chem. 262 (24): 11413–11421. PMID 3624220.
- ^ Dietrich CP, Paiva JF., et al. (1999). "Structural features and anticoagulant activities of a novel natural low-molecular-weight heparin from the shrimp Penaeus brasiliensis". Biochim. Biophys. Acta. 1428 (2–3): 273–283. doi:10.1016/S0304-4165(99)00087-2. PMID 10434045.
- ↑ Medeiros GF, Mendes, A., et al. (2000). "Distribution of sulfated glycosaminoglycans in the animal kingdom: widespread occurrence of heparin-like compounds in invertebrates". Biochim. Biophys. Acta. 1475 (3): 287–294. doi:10.1016/S0304-4165(00)00079-9. PMID 10913828.
- ^ Chuang W, Christ MD, Peng J, Rabenstein DL.; Christ; Peng; Rabenstein (2000). "An NMR and molecular modeling study of the site-specific binding of histamine by heparin, chemically modified heparin, and heparin-derived oligosacchrides". Biochemistry. 39 (13): 3542–3555. doi:10.1021/bi9926025. PMID 10736153. صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفون (link)
- ^ Alessandri, G. Raju, K. and Gullino, PM. (1983). "Mobilization of capillary endothelium in-vitro induced by effectors of angiogenesis in-vivo". Cancer. Res. 43 (4): 1790–1797. PMID 6187439. صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفون (link)
- ^ Raju, K. Alessandri, G. Ziche, M. and Gullino, PM. (1982). "Ceruloplasmin, copper ions, and angiogenesis". J. Natl. Cancer. Inst. 69 (5): 1183–1188. PMID 6182332. صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفون (link)
- ^ Folkman J. (1985). "Regulation of angiogenesis: a new function of heparin". Biochem. Pharmacol. 34 (7): 905–909. doi:10.1016/0006-2952(85)90588-X. PMID 2580535.
- ^ Folkman J. and Ingber DE. (1987). "Angiostatic steroids. Method of discovery and mechanism of action". Ann. Surg. 206 (3): 374–383. doi:10.1097/00000658-198709000-00016. PMC 1493178. PMID 2443088.
- ^ Higgins, C. (October 2007). "The use of heparin in preparing samples for blood-gas analysis" (PDF). Medical Laboratory Observer. مؤرشف من الأصل (PDF) في 24 مارس 2012.
- ^ Yokota M, Tatsumi N, Nathalang O, Yamada T, Tsuda I.; Tatsumi; Nathalang; Yamada; Tsuda (1999). "Effects of Heparin on Polymerase Chain Reaction for Blood White Cells". J. Clin. Lab. Anal. 13 (3): 133–140. doi:10.1002/(SICI)1098-2825(1999)13:3<133::AID-JCLA8>3.0.CO;2-0. PMID 10323479. صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفون (link)
- ^ Szabolcs Beni, John F. K. Limtiaco, Cynthia K. Larive; Limtiaco; Larive (September 2011). "Analysis and characterization of heparin impurities". Analytical and Bioanalytical Chemistry. 399 (2): 527–539. doi:10.1007/s00216-010-4121-x. PMC 3015169. PMID 20814668. صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفون (link)
- ^ CBS News, Blood-thinning drug under suspicion نسخة محفوظة 17 مايو2013 على مسقط واي باك مشين.
- ^ FDA informational page with information and links about FDA investigation. نسخة محفوظة 25 أبريل 2018 على مسقط واي باك مشين.
- ^ Zawisza, Julie (29 March 2008). "FDA Media Briefing on Heparin" (PDF). إدارة الغذاء والدواء (الولايات المتحدة). مؤرشف من الأصل (PDF) فيثمانية مايو2017. اطلع عليه بتاريخ 23 أبريل 2008.
- ^ New York Times, March 6, 2008 Drug Tied to China Had Contaminant, F.D.A. Says, retrieved 2008-03-07
- ^ New York Times, March 7, 2008 German Authorities Report Problems With Blood Thinner, retrieved 2008-03-07
- ^ Blossom, DB; Kallen, AJ; Patel, PR; Elward, A; Robinson, L; Gao, G; Langer, R; Perkins, KM; et al. (2008). "Outbreak of adverse reactions associated with contaminated heparin". N Engl J Med. 359 (25): 2674–84. doi:10.1056/NEJMoa0806450. PMID 19052120.
- ^ Nurse committed murders to "test" doctors, Radio Praha, May 12, 2006 نسخة محفوظةعشرة أبريل 2010 على مسقط واي باك مشين.
- ^ Ornstein, Charles; Gorman, Anna. (November 21, 2007) لوس أنجلوس تايمز Report: Dennis Quaid's twins get accidental overdose. تم أرشفته مارس 7, 2008 بواسطة آلة واي باك نسخة محفوظة 28 أغسطس 2008 على مسقط واي باك مشين.
- ^ Dennis Quaid and wife sue drug maker, USA Today, December 4, 2007 نسخة محفوظة 28 يونيو2010 على مسقط واي باك مشين.
- ^ Dennis Quaid files suit over drug mishap, Los Angeles Times, December 5, 2007 نسخة محفوظة 19 فبراير 2012 على مسقط واي باك مشين.
- ^ Quaid Awarded $750,000 Over Hospital Negligence, SFGate.com, December 16, 2008 نسخة محفوظة 15 أبريل 2009 على مسقط واي باك مشين.
- ^ WTHR story about Methodist Hospital overdose نسخة محفوظة 03 مارس 2016 على مسقط واي باك مشين.
- ^ At a Glance Heparin Overdose at Hospital, Dallas Morning News, July 11. 2008 نسخة محفوظة 25 أكتوبر 2008 على مسقط واي باك مشين.
- ^ "Officials Investigate Infants' Heparin OD at Texas Hospital." إيه بي سي نيوز. July 11, 2008. Retrieved on July 24, 2008. نسخة محفوظة 11 سبتمبر 2017 على مسقط واي باك مشين.
- ^ "Heparin Overdose Kills Toddler At Hospital, Staff Investigated." "KETV Omaha." March 31, 2010. نسخة محفوظة 20 سبتمبر 2018 على مسقط واي باك مشين.
- ^ Hansen R, Koster A, Kukucka M, Mertzlufft F, Kuppe H (2000). "A quick anti-Xa-activity-based whole blood coagulation assay for monitoring unfractionated heparin during cardiopulmonary bypass: a pilot investigation". Anesth. Analg. 91 (3): 533–8. doi:10.1213/00000539-200009000-00006. PMID 10960371.
- ^ R. Baselt, Disposition of Toxic Drugs and Chemicals in Man, 8th edition, Biomedical Publications, Foster City, CA, 2008, pp. 728-729.
ملاحظات
وصلات خارجية
- تاريخ الهيبارين
التصنيفات: هيبارينات, أدوية أساسية حسب منظمة الصحة العالمية, غليكوز أمينوغليكانات, مواد كيميائية تستخدم في طب الطوارئ, صفحات بها بيانات ويكي بيانات, قالب أرشيف الإنترنت بوصلات واي باك, CS1 maint: ref=harv, صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفون, صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المحررون, جميع المقالات ذات الوصلات الخارجية المكسورة, مقالات ذات وصلات خارجية مكسورة منذ مارس 2010, مقالات للتدقيق العلمي منذ أبريل 2019, جميع المقالات التي تحتاج لتدقيق علمي, جميع المقالات التي بحاجة لصيانة, صور كما في ويكي بيانات, صفحات بها مراجع ويكي بيانات, صفحات تستخدم خاصية P2175, صفحات تستخدم خاصية P2566, صفحات تستخدم خاصية P665, صفحات تستخدم قالب:معلومات دواء مع وسائط غير معروفة, صفحات تستخدم خاصية P662, صفحات تستخدم خاصية P592, صفحات تستخدم خاصية P715, صفحات تستخدم خاصية P3117, صفحات تستخدم خاصية P3073, صفحات تستخدم خاصية P4168, صفحات تستخدم خاصية P2057, صفحات تستخدم خاصية P661, صفحات تستخدم خاصية P683, صفحات تستخدم خاصية P3350, صفحات تستخدم خاصية P232, صفحات تستخدم خاصية P267, صفحات تستخدم خاصية P231, صفحات تستخدم خاصية P652, معرفات مركب كيميائي, بوابة الكيمياء/مقالات متعلقة, بوابة طب/مقالات متعلقة, بوابة صيدلة/مقالات متعلقة, جميع المقالات التي تستخدم شريط بوابات, قالب تصنيف كومنز بوصلة كما في ويكي بيانات
