الخصائص الدوائية للسيبروتيرون أسيتات

الخصائص الدوائية للسيبروتيرون أسيتات تهتم بالحركيات الدوائية والديناميكيات الدوائية وطرق الإعطاء لدواء السيبروتيرون أسيتات الستيرويدي المضاد للأندروجين والبروجستيني.

يحجب السيبروتيرون أسيتات تأثيرات الأندروجينات مثل التستوستيرون في الجسم، ويقوم بذلك من خلال منعها من التفاعل مع مستهدفها الحيوي، مستقبلات الأندروجين، وأيضًا من خلال إنقاص إنتاجها من قبل الغدد التناسلية، ومن ثم إنقاص تراكيزها في الجسم. بالإضافة إلى ذلك، للسيبروتيرون أسيتات تأثيرات مماثلة للبروجستيرون من خلال تفعيله مستقبل البروجستيرون. وبذلك، تكون له تأثيرات مضادة للغونادوتروبين، ويمكن حتى يثبط الخصوبة، ويكبح إنتاج الهرمون الجنسي لدى الرجال والنساء على حد سواء. قد ينتج السيبروتيرون أسيتات أيضًا بالجرعات العالية وتحت ظروف معينة تأثيراتٍ جزئية ضعيفة مشابهه للكورتيزول من خلال تفعيل مستقبل الهرمون القشري السكري.

يمكن حتى يُعطى السيبروتيرون أسيتات فمويًا أوحقنًا في العضلات. له توافر حيوي فموي شبه كامل، ويرتبط بقوة وبصورة حصرية مع الألبومين بصفته بروتينًا بلازميًا ناقلًا له، ويُستقلب في الكبد من خلال الهدركسلة والاقتران، ويكون مستقلبه الوحيد الرئيسي هو15 بيتا هيدروكسي سيبروتيرون أسيتات، وله عمر نصف حيوي طويل يتراوح بين ساعتين وأربع ساعات بغض النظر عن طريقة الإعطاء، ويُطرَح في البراز بصورة رئيسية وبكمية أقل مع البول.

الديناميكيات الدوائية

للسيبروتيرون أسيتات عمل مضاد للأندروجين، وعمل بروجستيروني، وعمل قشراني سكري جزئي ضعيف، وعمل شاد لمستقبل البريغنان إكس. لا يملك أي عمل إستروجيني أوقشراني معدني مضاد. من ناحية الفاعلية الدوائية، يوصَف السيبروتيرون أسيتات بأنه بروجستيرون عالي الفاعلية، ومضاد أندروجيني متوسط الفاعلية، وهرمون قشري سكري ضعيف.

العمل المضاد للأندروجين

إن السيبروتيرون أسيتات مضاد تنافسي قوي لمستقبل الأندروجين الذي يمثل المستهدف الحيوي للأندروجينات مثل التستوستيرون والديهيدروتستوستيرون. كان في وقت ما أقوى مضاد معروف لمستقبلات الأندروجين من بين مئات المركبات الستيرويدية المضادة للأندروجين. للسيبروتيرون أسيتات أقوى فعالية مضادة للأندروجين من بين جميع البروجستينات الأخرى المستخدمة سريريًا. يحجب بصورة مباشرة ارتباطَ الأندروجينات ذات الإفراز الداخلي مثل التستوستيرون والديهيدروتستوستيرون مع مستقبل الأندروجين وتفعيله، ومن ثم يمنعها من ممارسة تأثيراتها الأندروجينية في الجسم مثل التذكير ونموغدة البروستات.

وجدت دراسة مقارنة حول الارتباط التثبيطي بمستقبل الأندروجين في سيتوزول بروستات الفئران حتى قيم هجريز المادة الموافق للتثبيط النصفي IC50 كانت ثلاثة نانومول للديهيدروتستوستيرون، و24 نانومول للسيبروتيرون أسيتات، و67 نانومول للسبيرونولاكتون.

الكفاءة والفعالية الدوائية المضادة للأندروجين

يعتمد العمل المضاد للأندروجين للسيبروتيرون أسيتات على الجرعة. رغم حتى السيبروتيرون أسيتات مضاد أندروجين فعال، فإن الجرعات العالية نسبيًا مطلوبة لإحداث تأثيرات مضادة لمستقبل الإستروجين هامة سريريًا. لا يمكن غالبًا تمييز الكفاءة المضادة للأندروجين سريريًا لحبوب منع الحمل الحاوية على السيبروتيرون أسيتات، التي تحتوي على جرعات قليلة فقط من السيبروتيرون أسيتات (2 ملغ/يوم)، عن كفاءة حبوب منح الحمل الحاوية على البروجستينات الأخرى.

من المحتمل حتى تكون التأثيرات المضادة للأندروجين لحبوب منع الحمل الحاوية على السيبروتيرون أسيتات ناجمة بشكل أساسي عن مكون الإيتينيل إستراديول و/أوكبح مستويات الأندروجين، لا عن العمل المضاد للأندروجين للجرعات الصغيرة من السيبروتيرون أسيتات الموجود فيها.

تبيّن حتى السيبروتيرون أسيتات ينقص آفات حب الشباب الالتهابية لدى الذكور بنسبة 15% تقريبًا عند جرعةخمسة ملغ/يوم، وبنسبة 45% تقريبًا عند جرعة 25 ملغ/يوم، وبنسبة 73% تقريبًا عند جرعة 100 ملغ/يوم. قد تحقق جرعة مقدارها 100 ملغ/يوم من السيبروتيرون أسيتات خفضًا نسبته 65-70% في معدل الإفراز الدهني (من الغدد الدهنية) لدى الذكور خلال أربعة أسابيع من العلاج، لكن يُنطق إذا الجرعات التي مقدارهاعشرة ملغ/يوم أوأقل تحقق تأثيرات ضئيلة. في ضوء هذه النتائج، يُقدّر حتى عتبة جرعة السيبروتيرون أسيتات التي تخفض الإنتاج الدهني قد تكونخمسة ملغ/يوم لدى الذكور. في دراسات أخرى، أدى استخدام جرعة مقدارها 25 ملغ/يوم إلى تحسن ملحوظ في حب الشباب الشديد أواختفائه كاملًا لدى جميع الذكور تقريبًا، بينما كانت جرعة 12.5 ملغ/يوم غير فعالة.

تبين حتى السيبروتيرون أسيتات يخضع لتقويض قوي لدى الذكور الشباب الأصحاء، وأنه يسبب توازنًا نيتروجينيًا سلبيًا وسطيًا بمقدار 1.2 غرام عند جرعة 50 ملغ/يوم، و1.4 غرام عند جرعة 100 ملغ/يوم، و2.5 غرام عند جرعة 200 ملغ/يوم. يعادل ذلك خسارات وسطية بالكتلة الخالية من الدهون مقدارها 780 غرامًا، و945 غرامًا، و1,515 غرامًا على الترتيب. وبالعكس، فإن التأثير التقويضي كان أقل من ذلك بكثير عند الذكور الأكبر سنًّا، ولم يُرصَد أي تأثير مماثل لدى الإناث البالغات اللواتي يستهلكن حمية غذائية حاوية على ثمنات حرارية وبروتين كافيين. وُجد حتى التأثيرات التقويضية للسيبروتيرون أسيتات أكبر من تلك التي تعطيها الستيرويدات القشرية.

رغم حتى الجرعات الأعلى من السيبروتيرون أسيتات ضرورية لإحداث عمل جهازي هام مضاد لمستقبل الأندروجين، فمن الملحوظ أنه حتى الجرعات المنخفضة من السيبروتيرون أسيتات الفموي قادرة على إحداث تأثير هام مضاد لنقل إشارة مستقبل الأندروجين في الكبد لدى النساء. قد يحدث ذلك مرتبطًا بتأثير العبور الأول في الكبد بعد الإعطاء الفموي، وتثبته الحقيقة القائلة إنه في حين تزيد حبوب منع الحمل المركبة الحاوية على السيبروتيرون أسيتات مستويات الغلوبيولين الرابط للهرمون الجنسي بنسبة 300-400% تقريبًا، تزيد حبوب منح الحمل المركبة المحتوية على بروجستينات أخرى متنوعة، ذات عمل إما أندروجيني أومضاد للأندروجين، مستويات الغلوبيولين الرابط للهرمون الجنسي بنسبة 50-300% تقريبًا فقط. أي إذا الإستروجينات تنبه الإنتاج الكبدي للغلوبيولين الرابط للهرمون الجنسي، بينما تثبط الأندروجينات هذا الإنتاج. قد يحدث العمل المضاد للأندروجين للسيبروتيرون أسيتات مسؤولًا عن الخطر الأعلى نسبيًا لحدوث الانصمام الخثاري الوريدي المرافق لحبوب منح الحمل الحاوية على السيبروتيرون أسيتات بالمقارنة مع تلك الحاوية على البروجستينات الأخرى.

لدى الفئران، أدت جرعة السيبروتيرون أسيتات التي مقدارها 25 ملغ/يوم إلى حدوث تراجع تام لنموغدة البروستات لدى الذكور ذوي الغدد التناسلية السليمة. قُدِّرت الجرعة المكافئة لدى البشر بـ أربعة ملغ/كغ/يوم أو300 ملغ/يوم تقريبًا من السيبروتيرون أسيتات لرجل وزنه 75 كيلوغرامًا (165 باوندًا). أكدت التقنيات الأخرى لتحديد جرعة السيبروتيرون أسيتات صحة هذا الاستقراء، مثل دراسات الألفة ومستويات السيبروتيرون أسيتات البروستاتي. تكون ألفة السيبروتيرون أسيتات أكبر بعشرين ضعفًا من ألفة الديهيدروتستوستيرون، ومن المتسقط حتى تؤدي زيادة في مستويات السيبروتيرون أسيتات مقدارها 20-30 ضعفَ تلك الخاصة بالديهيدروتستوستيرون إلى تحييد إشارات الأندروجين. وفقًا لذلك، نصت دراسات منشورة مختلفة بناء على تجارب ما قبل سريرية حتى زيادة مقدارها ضعفان إلىخمسة أضعاف من السيبروتيرون أسيتات يمكن حتى تثبط تأثيرات التستوستيرون بنسبة 50%، وأن الزيادة التي مقدارها 3-10 أضعاف من السيبروتيرون أسيتات يمكن حتى تقلل تأثيرات «الأندروجينات الفعالة» (التستوستيرون و/أوالديهيدروتستوستيرون افتراضيًا) بنسبة 50%، أما الزيادة التي مقدارهاعشرة أضعاف من السيبروتيرون أسيتات، فيمكن حتى تثبط تأثيرات التستوستيرون بنسبة «100% تقريبًا». تبيّن حتى الجرعات العالية من السيبروتيرون أسيتات تحقق مستويات بروستاتية تكون على الأقل 30 ضعف مستويات الديهيدروتستوستيرون. وجدت إحدى الدراسات حتى مستويات السيبروتيرون أسيتات في غدة البروستات لدى الرجال المعالجين بالسيبروتيرون أسيتات الفموي بجرعة 200 ملغ/يوم كانت أكبر من مستويات الديهيدروتستوستيرون بـ 28 ضعفًا تقريبًا.

المراجع

↑ Kuhl H (2005). "Pharmacology of estrogens and progestogens: influence of different routes of administration" (PDF). Climacteric.ثمانية Suppl 1: 3–63. doi:10.1080/13697130500148875. PMID 16112947. مؤرشف من الأصل (PDF) في 27 فبراير 2020.
↑ Huber J, Zeillinger R, Schmidt J, Täuber U, Kuhnz W, Spona J (November 1988). "Pharmacokinetics of cyproterone acetate and its main metabolite 15 beta-hydroxy-cyproterone acetate in young healthy women". Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol. 26 (11): 555–61. PMID 2977383.
^ Bińkowska M, Woroń J (June 2015). "Progestogens in menopausal hormone therapy". Przegla̜d Menopauzalny = Menopause Review. 14 (2): 134–43. doi:10.5114/pm.2015.52154. PMC 4498031. PMID 26327902.
^ Schindler AE, Campagnoli C, Druckmann R, Huber J, Pasqualini JR, Schweppe KW, Thijssen JH (December 2003). "Classification and pharmacology of progestins" (PDF). Maturitas. 46 Suppl 1: S7–S16. doi:10.1016/j.maturitas.2003.09.014. PMID 14670641. Since there is no binding of CPA to SHBG and CBG in the serum, 93% of the compound is bound to serum albumin. ^{[وصلة مكسورة]}
^ Wakelin SH, Maibach HI, Archer CB (1 June 2002). . CRC Press. صفحات 32–. ISBN . مؤرشف من الأصل في 27 فبراير 2020. It is almost exclusively bound to plasma albumin.
^ Hammond GL, Lähteenmäki PL, Lähteenmäki P, Luukkainen T (October 1982). "Distribution and percentages of non-protein bound contraceptive steroids in human serum". Journal of Steroid Biochemistry. 17 (4): 375–80. doi:10.1016/0022-4731(82)90629-X. PMID 6215538.
^ Dickman A (27 September 2012). . OUP Oxford. صفحات 137–138. ISBN . مؤرشف من الأصل في 27 فبراير 2020.
^ Boarder M, Newby D, Navti P (25 March 2010). . OUP Oxford. صفحات 632–. ISBN . مؤرشف من الأصل في 27 فبراير 2020.
↑ Weber GF (22 July 2015). . Springer. صفحات 316–. ISBN . مؤرشف من الأصل في 27 فبراير 2020. The terminal half-life is about 38 h. A portion of the drug is metabolized by hydrolysis to cyproterone and acetic acid. However, in contrast to many other steroid esters hydrolysis is not extensive, and much of the pharmacological activity is exerted by the acetate form. Excretion is about 70% in the feces, mainly in the form of glucuronidated metabolites, and about 30% in the urine, predominantly as non-conjugated metabolites.
^ Barradell LB, Faulds D (July 1994). "Cyproterone. A review of its pharmacology and therapeutic efficacy in prostate cancer". Drugs Aging. 5 (1): 59–80. doi:10.2165/00002512-199405010-00006. PMID 7919640.
↑ (PDF). The Academy. 1998. مؤرشف من الأصل (PDF) في 30 أغسطس 2017. CPA is 100% bioavailable when taken orally with a half life of 38 hours. The injectable form reaches maximum plasma levels in 82 hours and has a half life of about 72 hours.
^ Frith RG, Phillipou G (1985). "15-Hydroxycyproterone acetate and cyproterone acetate levels in plasma and urine". J. Chromatogr. 338 (1): 179–86. doi:10.1016/0378-4347(85)80082-7. PMID 3160716.
^ Neumann F (1994). "The antiandrogen cyproterone acetate: discovery, chemistry, basic pharmacology, clinical use and tool in basic research". Exp. Clin. Endocrinol. 102 (1): 1–32. doi:10.1055/s-0029-1211261. PMID 8005205.
^ Berek JS (2007). . Lippincott Williams & Wilkins. صفحة 1085. ISBN . مؤرشف من الأصل في 27 فبراير 2020.
^ Figg W, Chau CH, Small EJ (14 September 2010). . Springer. صفحة 71. ISBN . مؤرشف من الأصل في 27 فبراير 2020.
^ Honer C, Nam K, Fink C, Marshall P, Ksander G, Chatelain RE, Cornell W, Steele R, Schweitzer R, Schumacher C (May 2003). "Glucocorticoid receptor antagonism by cyproterone acetate and RU486". Molecular Pharmacology. 63 (5): 1012–20. doi:10.1124/mol.63.5.1012. PMID 12695529. مؤرشف من الأصل في 27 فبراير 2020.
^ Han C, Davis CB, Wang B (6 January 2010). . John Wiley & Sons. صفحات 92–. ISBN . مؤرشف من الأصل في 27 فبراير 2020.
^ Lehmann JM, McKee DD, Watson MA, Willson TM, Moore JT, Kliewer SA (September 1998). "The human orphan nuclear receptor PXR is activated by compounds that regulate CYP3A4 gene expression and cause drug interactions". The Journal of Clinical Investigation. 102 (5): 1016–23. doi:10.1172/JCI3703. PMC 508967. PMID 9727070.
^ Christians U, Schmitz V, Haschke M (December 2005). "Functional interactions between P-glycoprotein and CYP3A in drug metabolism". Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology. 1 (4): 641–54. doi:10.1517/17425255.1.4.641. PMID 16863430.
^ Hammerstein, J. (1990). "Antiandrogens: Clinical Aspects". Hair and Hair Diseases. صفحات 827–886. doi:10.1007/978-3-642-74612-3_35. ISBN .
^ Rittmaster RS (June 1999). "Antiandrogen treatment of polycystic ovary syndrome". Endocrinol. Metab. Clin. North Am. 28 (2): 409–21. doi:10.1016/S0889-8529(05)70077-3. PMID 10352926.
^ Diamanti-Kandarakis E (September 1999). "Current aspects of antiandrogen therapy in women". Curr. Pharm. Des. 5 (9): 707–23. PMID 10495361. مؤرشف من الأصل في 27 فبراير 2020.
^ Schröder FH (December 1993). "Cyproterone acetate--mechanism of action and clinical effectiveness in prostate cancer treatment". Cancer. 72 (12 Suppl): 3810–5. doi:10.1002/1097-0142(19931215)72:12+<3810::AID-CNCR2820721710>3.0.CO;2-O. PMID 8252496.
^ Kuhl H (2011). "Pharmacology of Progestogens" (PDF). J Reproduktionsmed Endokrinol. 8 (1): 157–177. مؤرشف من الأصل (PDF) فيثمانية ديسمبر 2019.
^ Liang T, Rasmusson GH, Brooks JR (July 1983). "12. Androgens: Pharmacodynamics and antagonists. Biochemical and biological studies with 4-aza-steroidalخمسة alpha-reductase inhibitors". J. Steroid Biochem. 19 (1A): 385–90. doi:10.1016/s0022-4731(83)80051-x. PMID 6887871.
^ Pucci E, Petraglia F (December 1997). "Treatment of androgen excess in females: yesterday, today and tomorrow". Gynecol. Endocrinol. 11 (6): 411–33. doi:10.3109/09513599709152569. PMID 9476091.
^ Marsden JR, Shuster S (1989). "The Treatment of Acne". In Malcolm Greaves MW, Shuster S (المحررون). Pharmacology of the Skin II. 87/2. صفحات 473–481. doi:10.1007/978-3-642-74054-1_35. ISBN .
^ Thomson DS (1989). "Pharmacology of Anti-androgens in the Skin". Pharmacology of the Skin II. 87 / 2. صفحات 483–493. doi:10.1007/978-3-642-74054-1_36. ISBN . ISSN 0171-2004.
^ Cormane, R. H.; van der Meeren, H. L. M. (1981). "Cyproteronacetate in the management of severe acne in males". Archives of Dermatological Research. 271 (2): 183–187. doi:10.1007/BF00412545. ISSN 0340-3696.
^ Misch, K.J.; Dolman, W.F.G.; Neild, V.; Rhodes, E.L. (1986). "Response of Male Acne to Antiandrogen Therapy with Cyproterone Acetate". Dermatology. 173 (3): 139–142. doi:10.1159/000249236. ISSN 1018-8665. PMID 2945742.
^ van Wayjen RG, van den Ende A (1971). "Clinical-pharmacological investigation of cyproterone acetate". Gynecol Invest. 2 (1): 282–9. doi:10.1159/000301868. PMID 5161488.
^ Becker KL (2001). . Lippincott Williams & Wilkins. صفحات 1152–. ISBN . مؤرشف من الأصل في 28 يونيو2014.
^ Kuhl H (April 2004). "Mechanisms of sex steroids. Future developments". Maturitas. 47 (4): 285–91. doi:10.1016/j.maturitas.2003.11.010. PMID 15063481.
^ Miller JA, Jacobs HS (May 1986). "Treatment of hirsutism and acne with cyproterone acetate". Clin Endocrinol Metab. 15 (2): 373–89. doi:10.1016/S0300-595X(86)80031-7. PMID 2941191.
^ Neumann, F; Jacobi, GH (March 1982). "Antiandrogens in tumour therapy". Clinics in Oncology. 1. صفحات 41–64.
^ Jacobi, G; Neumann, F (November 1988). "The Case for Cyproterone Acetate". Baillière's Clinical Oncology: International Practice and Research. 2 (3): 571–580. ISSN 0950-3560. مؤرشف من الأصل في 27 فبراير 2020.
^ Tunn, UW; Graff, J; Senge, Th (June 1982). "Treatment of inoperable prostatic cancer with cyproterone acetate". In Schröder, FH (المحرر). Proceedings Androgens and Anti-androgens, International Symposium, Utrecht, June 5th, 1982. Schering Nederland BV. صفحات 149–159. ISBN . OCLC 11786945.
^ Neumann, Friedmund (1996). "Pharmacology of Cyproterone Acetate — A Short Review". Antiandrogens in Prostate Cancer. صفحات 31–44. doi:10.1007/978-3-642-45745-6_3. ISBN .