الحركية الدوائية للبروجستيرون

تتعلق الحركية الدوائية للبروجستيرون بالديناميكية الدوائية والحركية الدوائية وطرق الإعطاء المتنوعة للبروجستيرون.

البروجستيرون هومطابق حيوي للبروجستوجين يُنتج بشكل طبيعي، أوناهض لمستقبلات البروجستيرون، أوالمستهدف الحيوي للمركبات البروجستيرونية مثل البروجستيرون داخلي التنشؤ. يمتلك البروجستيرون أيضًا فعالية مضادة للقشرانيات المعدنية ومثبطة للستيرويدات العصبية، في حين يظهر حتى فعاليته القشرانية المعدنية أوالمضادة للأندروجين ضعيفة أومعدومة، وفعاليته الأندروجينية معدومة. بسبب فعاليته البروجيستوجينية، يمتلك البروجستيرون تأثيرات وظيفية مضادة للإستروجين في بعض الأنسجة مثل الرحم وعنق الرحم والمهبل. بالإضافة إلى ذلك، يمتلك البروجستيرون تأثيرات مضادة لموجهة الغدد التناسلية بسبب فعاليتيه البروجستيرونية ويمكنه تثبيط الخصوبة ومنع إنتاج الهرمونات التناسلية. يختلف البروجستيرون عن البروجستين (بروجستوجين صنعي) مثل أسيتات ميدروكسي بروجستيرون ونوريثيستيرون، بآثار الديناميكية الدوائية والحركية الدوائية وكذلك الفعالية، وسلامة الدواء.

يمكن أخذ البروجستيرون عن طريق الفم، أومن خلال المهبل، أوعن طريق الحقن في العضلات أوالنسيج الدهني، من بين طرق أخرى. تتوفر حلقة البروجستيرون المهبلية واللولب الرحمي البروجستيروني أيضًا كمنتجات صيدلانية.

طرق الإعطاء

تعتمد الحركية الدوائية للبروجستيرون على طريقة إعطائه. تمت الموافقة على الدواء في شكل محافظ مملوءة بالزيت تحتوي على مسحوق البروجستيرون للإعطاء عن طريق الفم، وسُميَ « مسحوق البروجستيرون الفموي » («أوإم بّي») أوببساطة «البروجستيرون الفموي». يتوفر أيضًا على شكل تحاميل تُعطى عن طريق المهبل أوعن طريق المستقيم، أوعلى شكل هلام مهبلي، أومحاليل زيتية للحقن العضلي، أومحاليل مائية للحقن تحت الجلد، من بين طرق أخرى.

تتضمن الطرق التي اسُتخدمت لإعطاء البروجستيرون الإعطاء عن طريق الفم، والأنف، عبر الأدمة، والمهبل، والمستقيم، والحقن العضلي، وتحت الجلد، والوريدي. وُجد حتى امتصاص البروجستيرون عن طريق الفمقد يكون أقل منه عند إعطائه عن طريق المهبل وبالحقن العضلي (ينخفض) ومعدل التصفية (يكون أسرع). يتوفر البروجستيرون المهبلي على شكل هلام وحلقات مهبلية وتحاميل رحمية. وتضم ميزات إعطاء البروجستيرون عن طريق المهبل على إعطائه عن طريق الفم توافرًا حيويًا كبيرًا وامتصاصًا سريعًا وتجنب تأثير المرور الأولي وهجريزات بلازمية مستديمة وتأثير موضعي على بطانة، بينما تتضمن ميزات إعطاء البروجستيرون عن طريق المهبل على إعطائه بالحقن العضلي بأنها أسهل بكثير ولا تسبب ألم الحقن الموضعي .

وُجد حتى إعطاء البروجستيرون عن طريق الأنف على شكل بخاخ أنفي فعال في تحقيق مستويات علاجية، ولم يترافق بحدوث تهييج في الأنف، ولكن ترافق بطعم كريه للبخاخ. قد تكون طرق إعطائه عبر المستقيم وبالحقن العضلي أوالوريدي غير ملائمة، خاصة بالنسبة للعلاج طويل الأمد. تكون مستويات البروجستيرون في البلازما بعد الإعطاء عن طريق المهبل وعن طريق المستقيم متماثلة على الرغم من طرق الإعطاء المتنوعة، والإعطاء عن طريق المستقيم هوبديل عن البروجستيرون المهبلي في حالات التهاب المهبل أوالتهاب المثانة أوعند الولادة الحديثة أوعند استخدام وسائل منع الحمل الحاجزة. قد يحقق الحقن العضلي للبروجستيرون مستويات أعلى بكثير من هجريز البروجستيرون في الطور الأصفري الطبيعي والمستويات المحققة عند استخدام طرق أخرى.

بهدف المقارنة مع الظروف الفيزيولوجية العادية، تتراوح مستويات البروجستيرون في الطور الأصفري من أربعة إلى 30 نانوغرام / مل (يتراوح مستواه منخمسة إلىتسعة نانوغرام / مل خلال الفترة منتصف الطور الأصفري)، في حين حتى مستويات البروجستيرون في الطور الجريبي تكون 0.02 إلى 0.9 نانوغرام / مل، ويكون مستواه عند سن اليأس 0.03 إلى 0.3 نانوغرام / مل، وتبلغ مستويات البروجستيرون لدى الرجال هي 0.12 إلى 0.3 نانوغرام / مل. خلال فترة الحمل، تكون مستويات البروجستيرون في الأسابيع الأربعة إلى الثمانية الأولى من 25 إلى 75 نانوغرام / مل، وعادة ماقد يكون مستواه 140 إلى 200 نانوغرام / مل عند موعد الولادة. يبلغ إنتاج هرمون البروجستيرون في الجسم في أواخر الحمل حوالي 250 ملغ في اليوم، 90 ٪ منه يصل إلى الدورة الدموية للأم.

الإعطاء عن طريق الفم

تأثير المرور الأول والستيرويدات العصبية

يُستقلب البروجستيرون إلى الألوبريغنانولون والبريغانانولون، وهي من الستيرويدات العصبية والمعززات القوية لمستقبلات الغابا-أ. يُحفز تحول البروجستيرون إلى هذه المستقلبات عن طريق الإنزيمات مختزلة الألفا-5 والبيتا-5 وديهيدروجيناز هيدروكسي ستيرويدألفا-3، وتحدث هذه العملية بشكل أساسي في الكبد، ولكنها تحدث أيضًا في أنسجة الغدد الصماء التناسلية والجلد والدماغ والأنسجة الأخرى. بسبب التأثير الكبير للمرور الأول على البروجستيرون عند إعطائه عن طريق الفم، يتحول نحو80 إلى 90% أوأكثر من البروجستيرون إلى هذه المستقلبات، وتتشكل بالتالي كميات هائلة من هذه الستيرويدات العصبية وتنتشر في جميع أنحاء الجسم والدماغ. ولهذا السبب، تتضمن الآثار الجانبية الشائعة للبروجستيرون المُعطى عن طريق الفم، الدوخة والنعاس والتهدئة والإعياء. يمكن حتى تؤدي الجرعات الفموية والجرعات العالية بما فيه الكفاية من البروجستيرون العضلي إلى هذه التأثيرات المهدئة. ومع ذلك، بالمقارنة مع البروجستيرون الفموي، فقد عثر حتى مستويات هذه الستيرويدات العصبية تكون منخفضة جدًا عند إعطائه حقنًا مثل البروجستيرون المهبلي والعضلي. كما هوالحال بالنسبة للتوافر الحيوي للبروجستيرون المُعطى عن طريق الفم، هناك تباين عالٍ بين الأفراد في تكوين ومستويات الألوبريغنانولون والبريغانانولون الناتجة عن أخذ البروجستيرون عن طريق الفم. نتيجة لذلك، قد يعاني بعض الأفراد من أثار اكتئاب مركزية كبيرة بسبب البروجستيرون الفموي، في حين حتى البعض الآخر قد يعاني من الحد الأدنى من هذه الآثار.

عند إعطاء البروجستيرون عن طريق الفم،قد يكون هجريز الألوبريغنانولون والبريغانانولون، في الدوران الدموي أعلى من جرعة البروجستيرون.قد يكون عمر النصف الحيوي لهذه الستيرويدات العصبية الناتجة عن استقلاب البروجستيرون قصير نسبيًا في الدوران الدموي، وبسبب ذلك، يحدث ازدياد دراماتيكي كبير فوق الحد الفيزيولوجي في تراكيز الألوبريغنانولون والبريغانانولون، يعقبه انخفاضات حادة مع جميع جرعة فموية من البروجستيرون. على هذا النحو، تتذبذب مستويات الستيرويدات العصبية بشكل كبير (على سبيل المثال، 15 مرة في حالة الألوبريغنانولون )، وبطريقة غير فيزيولوجية عند العلاج بالبروجستيرون الفموي. بالإضافة إلى ذلك، فإن تناول الطعام مع البروجستيرون الفموي يزيد معدل امتصاصه بمقدار ضعفين، وقد يزيد هذا أيضًا من التذبذب في مستويات الستيرويدات العصبية، وخاصةً طالما لم يكن تناول الطعام مع البروجستيرون ثابتًا، من جرعة إلى جرعة.

على عكس تناوله عن طريق الفم، يتجنب البروجستيرون المُعطى عن طريق الحقن، مثل الإعطاء المهبلي، تأثير المرور الأول، ولا يترافق بمستويات فوق الحد الفيزيولوجي من الستيرويدات العصبية، أوارتفاعات أوتذبذبات إشارة في مستوياتها. يمكن استعمال طرق الحقن بدلاً من الإعطاء عن طريق الفم لتجنب الآثار الضارة المرتبطة بتذبذب مستويات الستيرويدات العصبية طالما ثبت أنها تنطوي على مشاكل. يرتبط تخفيض جرعات البروجستيرون الفموية (على سبيل المثال، 100 مجم/يوم) بانخفاض تشكّل المستقلبات الستيرويدية العصبية نسبيًا، وبنفس الطريقة قد تساعد أيضًا في التخفيف من هذه الآثار الجانبية. بالإضافة إلى ذلك، عُثر على مثبط مختزلة ألفا-5 دوتاستيرايد، الذي يمنع إنتاج الألوبريغنانولون (لكنه لا يمنع انتاج البريغانانولون) من البروجستيرون، يقلل بالتالي من أعراض المتلازمة السابقة للحيض.

يُعتبر البريغنينولون، مكملًا غذائيًّا مُتاحًا بدون وصفة ومشابهًا قريبًا للبروجستيرون، يُحول بشكل مكثف إلى ستيرويدات عصبية مثل الألوبريغنانولون والبريغانانولون عند تناوله عن طريق الفم على غرار البروجستيرون. وفي اللقاء، لم يلاحظ حدوث ذلك عند حقن البريغنينولون عبر الأدمة.

المراجع

^ "Pharmacology of estrogens and progestogens: influence of different routes of administration" (PDF). Climacteric.ثمانية Suppl 1: 3–63. August 2005. doi:10.1080/13697130500148875. PMID 16112947. مؤرشف من الأصل (PDF) في 27 يناير 2020.
^ "The Use of Progesterone in Clinical Practice: Evaluation of its Efficacy in Diverse Indications Using Different Routes of Administration". Current Drug Therapy. 1 (2): 211–219. 2006. doi:10.2174/157488506776930923.
^ Whitaker A, Gilliam M (2014). . Springer. صفحة 98. ISBN . مؤرشف من الأصل في 01 مايو2020.
^ (الطبعة 7th). Elsevier India. 2007. صفحة 153. ISBN . مؤرشف من الأصل في 01 مايو2020.
^ Zutshi V, Rathore AM, Sharma K (2005). . Jaypee Brothers, Medical Publishers. صفحات 74–75. ISBN . مؤرشف من الأصل في 01 مايو2020. It has been observed that micronized progesterone has no suppressive effects on high-density lipoprotein-cholesterol (HDL-C). Jensen et al have proved that oral micronized progesterone has no adverse effect on serum lipids. These preparations have the same antiestrogenic and antimineralocorticoid effect but no androgenic action. It does not affect aldosterone synthesis, blood pressure, carbohydrate metabolism or mood changes. No side effects have been reported as far as lipid profile, coagulation factors and blood pressure are concerned.
^ , مؤرشف من الأصل في 27 مارس 2019, اطلع عليه بتاريخ 23 أغسطس 2015 CS1 maint: ref=harv (link)
^ Strauss JF, Barbieri RL (2009). . Elsevier Health Sciences. صفحات 807–. ISBN . مؤرشف من الأصل في 01 مايو2020.
^ Josimovich J (11 November 2013). . Springer Science & Business Media. صفحات 9, 25–29, 139. ISBN . مؤرشف من الأصل في 01 مايو2020.
^ Sampson, G. A. (1981). "An appraisal of the role of progesterone in the therapy of premenstrual syndrome". In Pieter A. van Keep; Wulf H. Utian (المحررون). The Premenstrual Syndrome: Proceedings of a workshop held during the Sixth International Congress of Psychosomatic Obstetrics and Gynecology, Berlin, September 1980. صفحات 51–69. doi:10.1007/978-94-011-6255-5_4. ISBN .
^ Blackburn S (14 April 2014). . Elsevier Health Sciences. صفحات 92–. ISBN . مؤرشف من الأصل في 01 مايو2020.
^ "Pharmacology of Progestogens" (PDF). Journal für Reproduktionsmedizin und Endokrinologie-Journal of Reproductive Medicine and Endocrinology. 8 (1): 157–177. 2011. مؤرشف من الأصل (PDF) في 08 ديسمبر 2019.
^ "Menopausal hormone therapy: a better and safer future". Climacteric. 21 (5): 454–461. March 2018. doi:10.1080/13697137.2018.1439915. PMID 29526116.
^ "Progesterone – promoter or inhibitor of breast cancer". Climacteric. 16 Suppl 1: 54–68. August 2013. doi:10.3109/13697137.2013.768806. PMID 23336704.
^ "Enhancing intestinal drug solubilisation using lipid-based delivery systems". Adv. Drug Deliv. Rev. 60 (6): 673–91. March 2008. doi:10.1016/j.addr.2007.10.014. PMID 18155801.
^ "Over-the-counter progesterone cream produces significant drug exposure compared to a food and drug administration-approved oral progesterone product". J Clin Pharmacol. 45 (6): 614–9. 2005. doi:10.1177/0091270005276621. PMID 15901742.