تيتراسايكلن

التيتراسايكلن هومجموعة من المُضادات الحيوية واسعةِ الطَّيف، التي إنخفضت فائدتها العامَّة مع بداية ظهور المقاومة لها من قبل الكائنات الحية الدَقيقةْ وعلى الرُغمِ من هذا إلا أنها تظل العلاجَ الأمثل لبعض الاستطبابات. سميت هذه المضادات الحيويَة بهذا الاسم لاحتوائها على أربعة حلقات هيدروكربونيّة.

بشكلٍ أدق؛ يتمُّ تعريفها على أنها فئة فرعيَّة من مركبات عضوية معقدة تعهد ب Polyketides تمتلك هيكل من الـ octahydro tetracene-2-carboxamide. جميعها تُعهد بمشتقّات متعدد الحلقات نافثاسين كاربوكسامايد " polycyclic naphthacene carboxamide"

الاستخدامات الطبّية

تستخدم التتراسايكلن عادة في علاج الالتهابات التي تصيب الجهاز البولي، الجهاز التنفسي، والأمعاء. كما أنها تستخدم أيضًا في علاج الكلاميديا، خاصة عند السقمى الذين يعانون حساسية من المضادات الأخرى مثل البيتالاكتام (B-lactam) ومن المايكروليدات (macrolides). ومع ذلك فإنَّ استخدامَ هذهِ المضادات الحيوية أصبح أقل مما كانت عليه بسبب انتشار وتطوُّرِ ظاهرةِ المقاومةِ من قبلِ الكائناتِ الحيَّة المسببة للعدوى.

أما الاستخدام الحالي لهذه المضادات الحيوية يدخلُ في علاجِ حبِّ الشبابِ الحاد وفي علاج العد الوردي (من الأمثلة على هذه المضادات؛ تيتراسايكلن، أوكسيتتراسايكلن، دوكسيتتراسايكلن، أومينوتتراسايكلن).

يستخدم دوكسيتتراسايكلن أيضًا كعلاج وقائي للالتهاب الذي يسببه Baeillus anthracis كما أنها فعالة ضد الطاعون الدبلي (الدملي). يستخدم أيضًا لعلاج الملاريا والوقاية منها. كما يُستخدمُ في علاجِ داءِ الفيل (وهوورمٌ يحدثُ في الساق).^[]

يعتبر التتراسايكلن العلاجُ الأمثلُ للالتهابات التي تسببها الكلاميديا (من أمثلتها الخثر (التهاب الملتحمة الحبيبي)، الببغائية (حمى الببغاء)، التهاب البوق (التهاب قناة فالوب)، التهاب الإحليل، والورم الحبيبي اللمفي المنقول جنسيًا)، والالتهابات التي تسببها الجرثومة الريكتيسية (جُرثومة تسبب حمى التايفوس)، سقم البروسيلات والالتهابات التي تُصيب الملتوية (داء البورليات، سقم الزهري وسقم اللايم) بالإضافة إلى ذلك من الممكن استخدامها لعلاج الجمرة الخبيثة، سقم الطاعون وسقم التولاريمية (سقم معدي من مصدر حيواني) كما استخدمت أيضًا في الطب البيطري.

قد يحدث لها دور في تقليل فترة سقم الالكوليرا وشدته، على الرغم من حتى مقاومة الدواء باتت تتزايد حيثُ أصبح تأثيرها على العدد الإجمالي للوفيات موضعا للسؤال.

تجري حاليًا بعض التحقيقات حول استخدام مشتقات التتراسايكلن لعلاج بعض الأمراض الالتهابية.

الآثار الجانبية

الآثار الجانبية للتتراسايكلن ليست شائعة، ولكن من الجدير بالملاحظة حدوث التسمم الضوئي. بحيث يزيد من خطر حروق الشمس عند التعرض لضوء الشمس أولضوء من مصادر أخرى. قد يحدث هذا ذوأهمية خاصة بالنسبة للذين يأخذون الدوكسيسلن على مدى طويل في الإجازات للوقاية من الملاريا.

وقد تسبب أيضًا اضطرابات في المعدة والأمعاء وفي حالات نادرة قد تسبب الحساسية. وقد يحدث أيضًا صداع حاد ومشاكل في الرؤية بشكل نادرٍ جداً، التي تُعتبرُ هذهِ الأعراض علامات خطيرة لارتفاع الضغط داخل الجمجمة الذي يعهد بالورم المخي الكاذب.

تعتبر التتراسايكلن من المشوهات الجينية نظرًا لاحتمالية تسببها بتغير لون الأسنان عند الجنين وعند الطفل الرضيع. ولهذا السبب أيضًا يمنع استخدام التتراسايكلن للأطفال الأصغر منثمانية أعوام. وفي بعض الأحيان قد يحدث تغير على لون الأسنان عند البالغين أيضًا. ولكن يعتبر استخدام التتراسايكلن في ال8 أسابيع الأولى من الحمل آمنًا.

بعض السقمى الذين يأخذون التتراسايكلن يحتاجون لمتابعة طبية، وذلك لان التتراسايكلن من الممكن حتى يسبب تشحم الكبد وتسممه

الاحتياطات

يستخدام التتراسايكلن بحذر مع الأشخاص الذين يعانون من ضعف في الكبد، حيث حتى الأدوية التي تذوب في الماء والبول تُفاقِمُ مشكلةَ الفشل الكلوي (وهذا لا ينطبق على الدوكسياسايكلن والمينوسايكلن التي تذوب في الدهون). يُمكن لهذه الأدوية حتى تزيد من ضعف العضلات في حالات الوهن العضلي، وتفاقم معضلة "الذئبة الحمامية الجهازية" (سقم تهاجم فيه خلايا جهاز المناعة خلايا الجسم السليمة).

المضادات الحيوية التي تحتوي على أيونات الكالسيوم والألمنيوم تقللُ من امتصاص جميع أنواع التتراسايكلن، والمنتجات اليومية أيضًا تقلل من الامتصاص. تعتبر نواتج تحطيم التتراسايكلن مواد سامة، كما أنها تسبب متلازمة "فانكوني" (وهوخلل يصيب الأنبوب الكلوي القريب في الكلية بحيث يحدث خروج الجلوكوز، الأحماض الأمينية، حمض اليوريك، الفوسفات والبيكربونات مع البول بدلًا من إعادة امتصاصها). كما يجب التخلص من هذه الأدوية طالما انتهاء صلاحيتها لأنه من الممكن حتى تسبب تسمم في الكبد.

كان يُعتقد سابقا حتى التتراسايكلن يُضعِفُ مفعول أنواع كثيرة من موانع الحمل. وقد أظهرت الأبحاث حديثًا حتى موانع الحمل التي تعطى عبر الفم لا تفقد مفعولها أثناء استخدام معظم أنواع التتراسايكلن.

وعلى الرغم من هذه الدراسات، لا يزال الكثير من الأطباء ينصح باستخدام مانع الحمل الحائل (حاجز منع الحمل) عند الأشخاص الذين يستخدمون التتراسايكلن، لمنع حدوث الحمل غير المرغوب فيه.

موانع الاستعمال

يمنع استخدام التيتراسيكلين عند الحامل أوالسقمع والاطفال في فترة نموالاسنان، لأنها قد تتسبب ضعف في أسنانهم بشكل دائم (أسنان بلون أصفر- رمادي غامق مع وجود تفرقة أفقيّة عبر الصف العلوي والسفلي من الأسنان)، ومن الممكن حتى تُؤثر التتراسايكلن على نموالعظم والأسنان.

استخدام التتراسايكلن خلال 12 أسبوع من الحمل لا يزيد من خطر العيوب الخلقية الرئيسية عند الجنين

وقد يحدث هنالك زيادة في خطر حدوث العيوب الخلقية الصغيرة أوالثانوية. منها الفتق الأُربي (فتق في التجويف البطني)، ولكن التقارير التي تؤكد وجود مثل هذه المخاطر قليلة جداً.

عندَ تحضير التتراسايكلن يجب الأخذ بعين الاعتبار استقرارية الدواء بهدف تَجَنُّب تكوّن ال epi-anhydrotetracycline السامة.

آلية العمل

تُعتبر التتراسايكلن كمضاد حيوي مثبطةً لتصنيع البروتينات، تمنع ارتباط الـ aminoacyl-tRNA بالمركب المكون من الرايبوسوم المُرتبط مع جزيء (mRNA-المُرسل) (mRNA-رايبوسوم). حيث تقومُ هذه المضادات الحيوية بهذا من خلال ارتباطها بوحدة 30S الرايبوسومية الموجودة في مركب ال m-RNA المُترجم.

وَوُجِدَ أيضاً حتى التتراسايكلن تُثبط ما يُعهد بمصفوفة الmetalloproteinase، هذه الآلية لا تَضيفُ تأثيراً على عمل التتراسايكلن كمُضاد حيوي. لكنها أدت إلى إجراء أبحاث مكثَّفة حول التتراسايكلن المُعدَّلة كيميائيَّاً (CMTs) مثل الانسايكلند (incyclinide) لاستخدامها في علاج العُد الوردي، حب الشباب، سقم السكري ومختلف أنواع الأورام. وقد أُعلنَ في سبتمبر عام 2007 أنَّ مٌركب انسايكلند (incyclinide) غير فعال لعلاج العُد الوردي.

كما دُرست الكثير من التجارب حول التتراسايكلن المُعدَّلة وغير المُعدَّلة لاستخدامها في علاج سقم السرطان عند الإنسان. حيثُ وُجدت نتائجَ واعدةً مع CMT-3 عندَ السقمى الذين يُعانون من الورم المعروف بالورم الكابوسي.

آلية المقاومة

يمنع التتراسايكلن نموالخلايا عن طريق تثبيط عملية التَّرجمة (وهي عملية حيوية ينتج فيها الرايبوسوم البروتينات). حيث يرتبط بجزء 16s من وحدة ال 30s الرايبوسومية ويمنع جزيء ال t-RNA المشحون بحمض أميني من الارتباط بالمسقط A من الرايبوسوم، هذا الارتباط منعكساً (ذووجهين) بطبيعته.

تصبح الخلايا مقاومة للتتراسايكلن -على الأقل- من خلال ثلاثة آليات: التعطيل الإنزيمي للتتراسايكلن، إخراج المركب خارج الخلية، والحماية الرايبوسومية. التعطيل الإنزيمي للتتراسايكلن هوأقل أنواع المقاومة حدوثاً، بحيث يُضاف جزيْ أسيتل إلى جزيْ التتراسايكلن مما يؤدي إلى تعطيل الدواء. وفي آلية إخراج الدواء خارج الخلية، يوجد ما يعهد بالجين المقاوم وهوجين يحتوي على شيفرة وراثيَّة تُعطي بروتينات لتكون موجودة داخل الغشاء البلازمي تعمل على إخراج التتراسايكلن بعمليَّة النقل النشط خارج الخلية. وهذه ذاتها آلية الجين المقاوم للتتراسايكلن في البلازميد Pbr322 الصناعي.

في آلية الحماية الرايبوسومية، يوجَد جين مقاوم يحتوي على شيفرة وراثيَّة لبروتينات تمتلك تأثيرات متعددة، حسب الجين الذي تتم ترجمته. هناك ستّة فئاتٍ من الجينات/البروتينات لحماية الرايبوسومات، تملِكُ تماثلاً عالياً في تسلسلها، مما يشير إلى وجود سلف تطوري مشهجر لها.

من آليات العمل المُحتملة لهذه البروتينات:

منع التتراسايكلن من الارتباط بالرايبوسوم.
الارتباط بالرايبوسوم وتشويه شكله لإبقاء جزيء ال t-RNA مُرتبطاً عند ارتباط التتراسايكلن.
الارتباط إلى الرايبوسوم وإزاحة التتراسايكلن.

كلُّ هذه التَّغيرات التي تحدثُ في الرايبوسوم منعكسة (ممكن حتى تسير بالأتجاه الآخر) . وذلك لأنَّ الرايبوسومات المأخوذة من الكائنات المُقاومة وغير المُقاومة ترتبط بشكلٍ غير متساوٍ مع التتراسايكلن عند إجراء التجربة في المختبر.

طريقة الاستخدام

عند إعطاء الدواء عبر الفم، ينصح عادةً حتى يتمَّ استهلك كأس تام من الماء في حالة استخدام التتراسايكلن التي تذوبُ في الماء وذات التأثير قصير المدى، (منها؛ التتراسايكلن، كلوروتتراسيكلن، أوكسيتتراسايكلن، ديميكلوسايكلن، والميثاسايكلن) وذلك إما قبل الأكل بساعتين أوبعده بساعتين، لأن التتراسايكلن ترتبط بالطعام، الحديد، الكالسيوم، كما ترتبط بسهولة مع المغنيسيوم. مما يقللُ من امتصاص الجسم لها بالكامل. كما يجبُ تجنُّب تناول المنتجات اليوميَّة، مضادات الحموضة والمستحضرات التي تحتوي على الحديد في وقتٍ قريب من تناول الدواء. هناك بعض الاستثناءات لهذه القاعدة وخاصة طالما الدوكساسايكلن والمينوسايكلن التي تُأخَذُ مع الطعام (من غير الحديد، مضادات الحموضة أومكملات الكالسيوم). كما يُمكنُ أخذ المينوسايكلن مع المنتجات اليومية وذلك لأنها لا تُمسكُ بالكالسيوم بسرعة، على الرَّغم حتى امتصاص المينوسايكلن يقل بشكل طفيف مع المنتجات اليومية.

تاريخيَّاً

أول عضواكتُشفَ في المجموعة هوالكلورتتراسايكلن (الأوريومايسن) وذلك في أواخر عام 1940 على يد العالم "بنيامين مينج سياناميد" وهوعالم تم تعينيه من قِبَل سياناميد الأمريكية-مختبرات ليديرل بقيادة Yellapragada Subbarow الذي قام باشتقاق المادة من بكتيريا شبيهة بالفطريَّات تعيش في التراب تمتلك لونًا مضىياً، سُميت بستريبتومايسز أوريوفاسسنز (Streptomyces aureofaciens) اكتُشف الأكوسيتتراسايكلن (تيرامايسين) (Oxytetracycline) بعدَ فترة وجيزة من قِبَل AC Finlay et al الذي يأتي من بكتيريا مُشابهه تعيش في التربة سميت ستربتومايسنز ريموسس (Streptomyces rimosus). قام Robert Burns Woodward بتحديد الشكل البنائي للأوكسيتتراسايكلن مما مكَّن العالم LIoyd H.conover من إنتاج التتراسايكلن الصناعي بنجاح. غيَّر التطور الكيميائي الكثير من المضادات الحيوية التي شكَّلت هذه المجموعة. في شهر يونيوعام 2005 سُميَ التيغيسايكلن (وهوأول عضوفي المجموعة الفرعية الجديدة من التتراسايكلن) بجلايسايكلن، وأُدخِلَ لعلاجِ الالتهابات التي تُقاومُ غيرها من مضادات الميكروبات المألوفة. وهوأول أنواع التتراسيكلين التي تمَّ اعتمادها على فترة 20 عاماً، ظهرت صيغ أخرى جديدة من التتراسايكلن عبر التجارب السريرية. أظهَر درس أجراه " George J.Armelagos" وهوعالمٌ في أصل الإنسان، وفريقه في جامعة ايموري، حتى النوبيانيون الذين وجدوا بعد فترة الميروتك، حدثَ ترسيب التتراسايكلن في عظامهم. ويمكن الكشف عنه من خلال تحليل مبتر عرضي باستخدام الضوء فوق البنفسجيَّ حيثُ أنَّ الراسبقد يكون لونه أخضر مُصفر تمامًا كما يحدث في النماذج الحديثة. كما اقترح أرميلاغوس Armelagos)) حتى هذا نتيجة هضم بيرة قديمة (تشبه كثيرًا البيرة المصريّة) صُنعت من حبوب مخزنة وملوثة.

الأمثلة

حسب المصدر

مضادات حيوية طبيعيَّة:
- تتراسايكلن.
- كلورتتراسايكلن
- أوكسيتتراسايكلن
- ديميكلوتتراسايكلن
مضادات حيوية شبه صناعية:
- ليميسايكلن
- ميلوسايكلن
- مينوسايكلن
- روليتتراسايلكن

حسب مدَّة العمل:-

قصيرة المفعول (عمر النصف من 6-8 ساعات):
- تتراسايكلن
- كلورتتراسايكلن
- أوكسيتتراسايكلن
متوسطة المفعول (عمر النصف لها يساوي 12 ساعة تقريباً):
- ديموسايكلن
- ميثاسايكلن
طويلة المفعول (عمر النصف يساوي 16 ساعة أوأكثر) يُسمح باستخدامه مرة أومرتين في اليوم فقط:
- دوكسيسايكلن
- مينوسايكلن
- تيغيسايكلن

يُعتير التيغيسايكلن مضاد حيوي من نوع تتراسايكلن على الرغم من أنّه يُصَنّف كمضاد حيوي من نوع غلايكيسايكلن.

التتراسيكلين التجريبية في التجارب السريرية

في الحمل. PTK 0796 c/I

المراجع

^ معهد المصطلحات المرجعية بملف المخدرات الوطني: https://bioportal.bioontology.org/ontologies/NDFRT?p=classes&conceptid=N0000146005 — تاريخ الاطلاع: 13 ديسمبر 2016
^ الاتحاد الدولي للكيمياء البحتة والتطبيقية. "tetracyclines". Compendium of Chemical Terminology Internet edition.
^ Bhattacharya SK, National Institute of Cholera and Enteric Diseases (2003). "An evaluation of current cholera treatment". Expert Opin Pharmacother. 4 (2): 141–6. doi:10.1517/14656566.4.2.141. PMID 12562304.
^ Parsi VK (2001). "Cholera". Prim. Care Update Ob Gyns. 8 (3): 106–109. doi:10.1016/S1068-607X(00)00086-X. PMID 11378428.
^ "Drugs and their categories in pregnancy and breastfeeding". مؤرشف من الأصل في 11 مارس 2014.
^ https://web.archive.org/web/20200316022517/https://docs.google.com/viewer?a=v&q=cache:pirPMTK4diYJ:www.aspenpharma.com.au/product_info/pi/PI_Achromycin.pdf+&hl=tr&gl=tr&pid=bl&srcid=ADGEESglhms2KnMNxqTQggqA1NFIZ5bCPuVLdnVkcqcQBZHQ7GvUg6eP_aE3BuPXrboyT3ww9GhDSuuuDWSY9l81b0HjWhxqheQ6K3oQVWtigcxfcKKhVfC7K-qDg-o_jKhPoG0DDjVj&sig=AHIEtbShF40Ty8nx5wadZwoCT_gqW8Ycww. مؤرشف من الأصل في 16 مارس 2020. مفقود أوفارغ |title= (مساعدة)
^ Deboyser D, Goethals F, Krack G, Roberfroid M. (1989). "Investigation into the mechanism of tetracycline-induced steatosis: study in isolated hepatocytes". Toxicology and Applied Pharmacology. 97 (3): 473–9. doi:10.1016/0041-008X(89)90252-4. PMID 2609344. صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفون (link)
^ Amacher DE, Martin BA. (1997). "Tetracycline-induced steatosis in primary canine hepatocyte cultures". Fundamental and Applied Toxicology. 40 (2): 256–63. doi:10.1006/faat.1997.2389. PMID 9441722.
^ Ekwall B, Acosta D. (1982). "In vitro comparative toxicity of selected drugs and chemicals in HeLa cells, Chang liver cells, and rat hepatocytes". Drug and Chemical Toxicology. 5 (3): 219–31. doi:10.3109/01480548209041054. PMID 7151717.
^ Archer JS, Archer DF (يونيو2002). "Oral contraceptive efficacy and antibiotic interaction: a myth debunked". Journal of the American Academy of Dermatology. 46 (6): 917–23. doi:10.1067/mjd.2002.120448. PMID 12063491. مؤرشف من الأصل في 03 يونيو2018.
^ Dréno B, Bettoli V, Ochsendorf F, Layton A, Mobacken H, Degreef H (2004). "European recommendations on the use of oral antibiotics for acne". European Journal of Dermatology. 14 (6): 391–9. PMID 15564203. مؤرشف من الأصل في 07 نوفمبر 2009. صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفون (link)
^ DeRossi SS, Hersh EV (أكتوبر 2002). "Antibiotics and oral contraceptives". Dental clinics of North America. 46 (4): 653–64. doi:10.1016/S0011-8532(02)00017-4. PMID 12436822.
↑ Tetracycline and Pregnancy from Organization of Teratology Information Specialists. July 2010.^{[وصلة مكسورة]}نسخة محفوظة 18 يوليو2012 على مسقط واي باك مشين.
^ Mechanism of Action of Tetracyclines نسخة محفوظة 17 ديسمبر 2017 على مسقط واي باك مشين.
^ H. Spreitzer (July 2, 2007). "Neue Wirkstoffe - Incyclinid". Österreichische Apothekerzeitung (باللغة الألمانية) (14/2007): 655.
^ Viera, MH, Perez, OA, Berman, B (2007). "Incyclinide". Drugs of the Future. 32 (3): 209–214. doi:10.1358/dof.2007.032.03.1083308. مؤرشف من الأصل في 15 ديسمبر 2019. صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفون (link)
^ Ryan, M. E.; Usman, A.; Ramamurthy, N. S.; Golub, L. M.; Greenwald, R. A. (2001). "Excessive matrix metalloproteinase activity in diabetes: Inhibition by tetracycline analogues with zinc reactivity". Current medicinal chemistry. 8 (3): 305–316. doi:10.2174/0929867013373598. PMID 11172685.
^ Reuters: CollaGenex says incyclinide ineffective for rosacea نسخة محفوظة 20 فبراير 2009 على مسقط واي باك مشين.
^ Richards, C.; Pantanowitz, L.; Dezube, B. J. (2011). "Antimicrobial and non-antimicrobial tetracyclines in human cancer trials". Pharmacological Research. 63 (2): 151–156. doi:10.1016/j.phrs.2010.10.008. PMID 20951804.
^ Piscitelli, Stephen C.; Keith Rodvold (2005). Drug Interactions in Infectious Diseases. Humana Press. ISBN .
^ The Pharmaceutical Century نسخة محفوظة 19 فبراير 2002 على مسقط واي باك مشين.
^ SAO/NASA ADS نسخة محفوظة 18 سبتمبر 2019 على مسقط واي باك مشين.
^ Inventor of the Week: Lloyd Conover نسخة محفوظة 09 يونيو2014 على مسقط واي باك مشين.
^ Olson MW, Ruzin A, Feyfant E, Rush TS, O'Connell J, Bradford PA (يونيو2006). "Functional, biophysical, and structural bases for antibacterial activity of tigecycline". Antimicrobial agents and chemotherapy. 50 (6): 2156–66. doi:10.1128/AAC.01499-05. PMC 1479133. PMID 16723578. صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفون (link)
^ SAMUEL, D. Archaeology of ancient Egypt beer. Journal of the American Society of Brewing Chemists, v. 54, n. 1, p. 3-12, 1996. نسخة محفوظة 08 ديسمبر 2017 على مسقط واي باك مشين.
^ Bassett, E. J., Keith, M. S., Armelagos, G. J., Martin, D. L., & Villanueva, A. R. (1980). Tetracycline-labeled human bone from ancient Sudanese Nubia (AD 350). Science, 209(4464), 1532-1534. نسخة محفوظة 04 مارس 2016 على مسقط واي باك مشين.
^ Search of: PTK 0796 - List Results - ClinicalTrials.gov نسخة محفوظة 05 مارس 2016 على مسقط واي باك مشين.
^ Paratek Reports Positive Phase 2 Clinical Data on its New Antibiotic PTK 0796 in Late Breaker Presentation at the 48th Annual Interscience Conference on Antimicrobial Agents a... نسخة محفوظة 03 مارس 2016 على مسقط واي باك مشين.