كينين

الكينين أوالكوينين (بالإنجليزية: Quinine)‏ هومركب شبه قلوي أبيض بلوري ذوخصائص عديدة منها: خافض للحرارة، علاج للملاريا، مسكن، مضاد للالتهاب، وذوطعم مر. وهومتصاوغ فراغي (متصاوغ من مجموعة متصاوغات لها نفس الصيغة الجزيئية مع اختلاف الترتيب الفراغي للذرات) للكوينيدين الذي يستخدم لعلاج اضطراب نظم القلب، وهي صفة مميزة له غير موجودة في الكينين. الكينين يحتوي على نظام مكون من الحلقات المدمجة: الكينولين الأروماتي، والكوينوكليدين ثنائي الحلقات. الكينين موجود في الطبيعة في لحاء شجرة الكينا، بالإضافة إلى أنه يتم تصنيعه في المختبرات. الصفات الطبية لشجرة الكينا اكتشفت من قِبَل قبائل الكيشوا، وهم السكان الأصليون لبيرووبوليفيا. ولاحقاً كان اليسوعيون هم أول من قام بإدخال الكينا إلى أوروبا.

كان الكينين أول علاج فعال في الغرب لعلاج سقم الملاريا، والذي يسببها كائن حي يسمى البلازمود المنجلي (Plasmodium falciparum)، وقد بدأ استعمال الكينين لعلاجه في القرن السابع عشر. بقي الكينين العلاج الأمثل للملاريا حتى 1940، في ذلك الوقت ظهرت أدوية أخرى مثل الكلوروكوين، وكان لهذه الأدوية أعراض جانبية أقل وبالتالي استبدلت مادة الكينين. ومنذ ذلك الوقت تم اكتشاف الكثير من الأدوية الفعالة لعلاج الملاريا، ولكن الكينين ما زال يستعمل حتى اليوم لعلاج الملاريا في الحالات الحرجة، مثل حالات الملاريا الشديدة أوالحادة، وديستخدم في المناطق الفقيرة بسبب تكلفته القليلة. الكينين يباع بوصفة طبية في الولايات المتحدة، ويباع بدون وصفة طبية (بكميات قليلة) على شكل ماء التونيك ( وهومشروب غازي مكربن تذوب فيه مادة الكينين) (مشروب الكينا الفوار). الكينين يستخدم أيضاً لعلاج سقم الذّئبة، والتهاب المفاصل. وكان يوصف أيضاً في الولايات المتحدة لاستعمالات غير موافق عليه أوليس مُصرحاً بها من إدراة الغذاء والدواء وذلك لعلاج التشنجات العضلية التي تحدث ليلاً، ولكن قل استعماله لهذا الغرض بسبب تحذير إدارة الغذاء والدواء من هذا الاستعمال الخاطئ.

الكينين مركب ذوفلورية عالية (الحاصل الكمي 0.58) عند وضعه في 0.1 مولار (0.1 مول في لتر من المحلول) من محلول حامض الكبريت، ويستخدم بشكل واسع كمقياس أومرجع لحساب الحاصل الكمي الفلوري.

وهوموجود على لائحة منظمة الصحة العالمية للأدوية الأساسية، وهي تعبير عن لائحة تضم أبرز الأدوية التي يحتاجها النظام الصحي الأساسي (منظومة الصحة).

آلية التأثير

نظرة تاريخية

الكينين علاج فعال للمساعدة في إرخاء العضلات، وتم استعماله لوقت طويل من قِبَل قبائل الكيشوا، وهم السكان الأصليون لبيرو، وذلك لوقف الرعشة التي سببها درجات الحرارة المنخفضة (القشعريرة). سكان البيروكانوا يقومون بخلط اللحاء الأرضي لشجر الكينا مع ماء مُحلّى وذلك لتخفيف طعم اللحاء المر، وبالتالي ينتج ماء التونيك.

توضيح من القرن التاسع عشر لنبات الكينا Chinchona calisaya

تم استعمال الكينين بالشكل غير المستأصل (غير المنزوع) من قِبَل الأوروبيين، وذلك منذ بدايات القرن السابع عشر على الأقل. في البداية تم استعماله لعلاج الملاريا في روما عام 1631. أثناء القرن السابع عشر، كانت الملاريا سقماً منتشراً على مستوى المستقعات المحيطة بمدينة روما. وكانت الملاريا سبباً في موت الكثير من البابوات، الكثير من الكرادلة، وعدد لا يحصى من المواطنين في روما. معظم الكهنة الذين تدربوا في روما كانوا قد شاهدوا ضحايا الملاريا، وكان مألوفاً لديهم الرعشة التي تصيبهم والتي سببها فترة الحُمّى للسقم. الأخ اليسوعي أغوستينوسالمبرينوAgostino Salumbrino (من 1561 إلى 1642)، وهوصيدلي بالتدريب وعاش في ليما، كان قد شاهد قبائل الكيشوا يستعملون لحاء شجرة الكينا لهذا الغرض. على الرغم من حتى كيفية تأثير الكينين الموجود في لحاء الكينالعلاج الملاريا ( وبالتالي الرعشة الناتجة عن الملاريا) كانت مختلفة عن طريق تأثيره لعلاج الرعشة الناتجة عن انخاض درجات الحرارة (القشعريرة)، إلا أنه بقي كعلاج فعال للملاريا. عند أول فرصة أُتيحت له، أوفد سالمبرينوكمية صغيرة من لحاء الكينا إلى روما لتجربتها كعلاج للملاريا. في السنين اللاحقة، أصبح لحاء الكينا، الذي يعهد أيضاً بلحاء اليسوعيين أولحاء بيرو، أحد أبرز السلع التي تُشحن من بيروإلى أوروبا. وعندما شُفي الملك تشارلز الثاني من الملاريا في نهاية القرن السابع عشر باستخدام الكينين، أصبح الكينين مشهوراً في لندن. بقي لحاء الكينا العلاج الأفضل للملاريا حتى 1940، وفي ذلك الوقت ظهرت أدوية أخرى أخذت محله.

الشكل الأمثل للكينين والأكثر فاعلية لعلاج الملاريا تم اكتشافه من قِبَل شارل ماري دي لا كوندامين في عام 1737. الكينين تم عزله وتسميته في عام 1820 من قِبَل الباحث الفرنسي بيير جوزيف بلاتير (Pierre Joseph Pelletier) وجوزيف بينامي كافينتو(Joseph BienaimeCaventou) . الاسم كان مستمداً من الحدثة الأصلية المستخدمة عند قبائل الكيشوا (إنكا) وهي كينا (quina) أوكينا-كينا (quina-quina) والتي تعني "لحاء اللحاء" أو"اللحاء المقدس". قبل عام 1820 اللحاء كان يجفف أولاً، ثم يطحن إلى مسحوق ناعم، ثم يخلط لعمل سائل (غالباً نبيذ) ثم يتم تناوله كمشروب. الاستخدام الكبير للكينين كدواء للوقاية من الملاريا بدأ في عام 1850 تقريباً.

الكينين كان له دور مهم في استعمار إفريقيا من قِبَل الأوروبيين. وكان يُنطق حتى الكينين هوالسبب الرئيسي الذي بسببه لم تعد إفريقيا تسمى ب " مقبرة الرجل الأبيض". وقدصرّح أحد المؤرخين قائلاً " إذا فعالية الكينين هي التي أعطت المستعمرين فرصاً جديدة للاندفاع نحوغولد كوست، نيجيريا، وأجزاء أخرى من غرب إفريقيا".

للحفاظ على الاحتكار المطلق للحاء الكينا، قامت بيرووالدول المجاورة بحظر تصدير بذور وشتلات الكينا وذلك في بداية القرن التاسع عشر. الحكومة الهولندية استمرت بمحاولتها لتهريب البذور، ومع حلول 1930 كانت المشاتل الهولندية في جزيرة جاوا تنتج 22 مليون باوند من لحاء الكينا، أو97% من الإنتاج العالمي للكينين. أثناء الحرب العالمية الثانية، توقف إمداد قوات التحالف بالكينين عندما غزا الألمان هولندا، وسيطر اليابان على الفليبين وأندونيسيا. وقد تمكنت الولايات المتحدة آنذاك من تحصيل أربعة مليون من بذور الكينا من الفليبين، وبدأت بتشغيل مشاتل الكينا في كوستا ريكا. ولكن هذه الإمدادات اتىت متأخرة جداً، ومات عشرات الآلاف من القوات العسكرية الأمريكية التي كانت في إفريقيا وجنوب المحيط الهادئ وذلك بسبب عدم توفر الكينين. وعلى الرغم من تحكم اليابانيين بالإمدادات، إلا أنهم لم يستخدموا الكينين على الوجه الأمثل، ونتيجة لذلك توفي الآلاف من القوات العسكرية اليابانية الموجودة في الجنوب الغربي من المحيط الهادئ.

الكينين المصنّع

روبرت ب. وود وارد

بقيت أشجار الكينا المصدر الوحيد للكينين المُجدي من الناحية الاقتصادية. ولكن بسبب الضغط الناتج عن الحروب، بدأ البحث عن طرق لتصنيعه. تم تحقيق طريقة كيميائية منهجية لتصنيع الكينين في عام 1944 من قِبَل الكيميائيين الأمريكيين R.B. Woodward وW.B. Doering.[45]ومنذ ذلك الوقت، تم الوصول إلى عدة طرق فعالة للتصنيع الكلي للكينين، ولكن لا تستطيع أي من هذه الطرق، من الناحية الاقتصادية، حتى تنافس الكيفية التقليدية بعزل القلويد (الكينين) من مصادره الطبيعية. ومن الجدير بالذكر حتى أول صباغ عضوي هجريبي، الموفينmauveine، تم اكتشافه من قِبَل وليام هنري بيركن (William Henry Perkin) في عام 1856 عندما كان يحاول حتى يصنع الكينين.

الاستعمالات الطبية

ابتداءً من عام 2006، الكينين لم يعد موصىً به من منظمة الصحة العالمية(WHO) كالخيار الأول لعلاج الملاريا، ويتم استعماله فقط عندما تكون مركبات الأرتيميسينين(Artemisinins)غير متوافرة.

الكينين هو حمض أميني قاعدي وعادةقد يكون على شكل ملح. وهناك الكثير من التحضيرات التي تحتوي على أملاح مختلفة، مثل الهيدروكلوريد، ثنائي الهيدروكلوريد(dihydrochloride)، السلفات أوالكبريتات (sulfate) ، بيكبريتات (bisulfate) ، والغلوكونات(gluconate) . وهذا يجعل تحديد جرعة الكينين أمراً صعباً، وذلك لأن كلاً من هذه الأملاح له وزن مختلف.

كل أملاح الكينين يمكن حتى تُعطى عن طريق الفم أوبالحقن الوريدي، وغلوكونات الكينين يمكن حتى يُعطى على شكل حقن عضلي أوعن طريق الشرج. المشكلة الأساسية بإعطائه عن طريق الشرج هوحتى جزء من الجرعة قد ينسكب خارج الجسم قبل حتى يحصل لها امتصاص كلياً. ويتم تسليم ذلك بإعطاء نصف جرعة إضافية.

في الولايات المتحدة، كبريتات الكينين يتواجد على شكل حبوب 324 ملليغرام تحت الاسم التجاري كوالاكين (Qualaquin). الجرعة للبالغين هي حبتان جميعثمانية ساعات. لا يوجد في الولايات المتحدة مستحضر مرخص للكينين على شكل حقن، ويتم استعمال الكينيدين بدلاً منه.

الأملاح التالية بكمياتها (أوزانها) المتنوعة تحتوي على نفس الكمية من الكينين:

الاسم	كميتها واوزانها
الكينين القاعدي	100 ملليغرام
بيكبريتات الكينين	169 ملليغرام
ثنائي هيدروكلوريد الكينين	122 ملليغرام
غلوكونات الكينين	160 ملليغرام
هيدروكلوريد الكينين	111 ملليغرام
كبريتات الكينين[(quinine)₂H₂SO₄∙2H₂O]	121 ملليغرام

الآثار الجانبية

الكينين يمكن حتى يسبب ما يسمى بالتسمم بالكينا (cinchonism) عند استخدامه بالجرعات العلاجية المسموحة، وفي حالات نادرة يمكن حتى يسبب الموت (عادة بسبب استسقاء أووَذَمَة الرئة). عند إصابة المريض الذي يستخدم الكينين بحالات طفيفة من التسمم بالكينا فإن ذلك لا يعني ضرورة وقف العلاج كلياً أوجزئياً، ويجب طمأنة المريض والتأكيد على ذلك.

عند إعطاء الكينين على شكل حقن يجب مراقبة مستوى سكر الدم (الغلوكوز) وهجريز الشوارد الكهربائية (الإلكتروليت). ويجب حتىقد يكون قلب المريض تحت المراقبة والمتابعة عندإعطائه أول حقنة من الكينين (هذه الاحتياطات تكون غالباً غير متوافرة في الدول النامية التي يعد فيها الملاريا سقماً متوطناً (سقم منتشر على مستوى الوطن)).

احتمال حدوث التسمم بالكيناقد يكون أقل بكثير عند إعطاء الكينين عن طريق الفم، ولكن المشكلة أنه لا يلاقي قبولاً من السقمى ( الكينين طعمه مرّ جداً وفي حالات كثيرة يتقيأالمريض بعد حتى يتناول حبة الدواء عن طريق الفم). الأدوية الأخرى مثل فانسيدار(Fansidar) (يحتوي على سَلفادوكسين وبَيرِيميثامين) أومالارون (Malarone)(يحتوي على بروغوانيل مع أتوفاكون) تستعمل عادةً عند الحاجة لتقديم العلاج عن طريق الفم.

المركب المكون من كربونات الإيثيل للكينين ليس له طعم ولا رائحة، ولكنه متوافر فقط في اليابان. مراقبة مستوى سكر الدم والشوارد الكهربائية ومراقبة قلب المريض لا تعتبر ضرورية عند إعطاء الكينين عن طريق الفم. الكينين قد يسبب الشلل إذا تم حقنه بشكل خاطئ في عصب معين. وهوسام جداً إذا تم تناوله بجرعات زائدة، ويجب استشارة اختصاصي السموم على الفور في حالة حدوث مثل هذه الحالة.

الكينين قد يؤدي في بعض الحالات إلى الإمساك، أوالضعف الجنسي عند الرجل، أوالإسهال. مجلة نيويورك تايمز (The New York Times Magazine) وصفت إحدى الحالاتالتيتمثلت فيها أعراض مثل الحُمّى، انخفاض ضغط الدم، واضطرابات في الدم، والتي تشابه أعراض الصدمة الإنتانية (septic shock)، وبالتالي تم اعتبار الصدمة الإنتانية كأحد الآثار الجانبية للكينين.

لا يسبب الإجهاض

على عكس المعتقدات السائدة، الكينين لا يسبب الإجهاض ( في الولايات المتحدة الكينين مصنف ضمن الفئة D في فئة السلامة أثناء الحمل). النساء الحوامل اللواتي يتناولن جرعات سامة من الكينين سيعانون من الفشل الكلوي قبل حتى يعانوا أي نوع من الإجهاض بسبب الكينين. الجدير بالذكر حتى الكينين هوالدواء الوحيد الموصى به من منظمة الصحة العالمية (WHO) كالخيار الأول لحالات الملاريا البسيطة أثناء الحمل.

التداخلات الدّائية (المَرَضيّة)

الكينين يمكن حتى يسبب تكسر كريات الدم الحمراء (hemolysis) في سقمى الفوال ( فقر الدم الناجم عن عوز سداسي فوسفات الجلوكوز النازع للهيدروجين) وهوسقم وراثي، ولكن هولا يشكل خطراً كبيراً وبالتالي لا يجب حتى يتردد الطبيب في إعطاء الكينين لهؤلاء السقمى عندما لاقد يكون هناك أي بديل. الكينين يمكن حتى يؤدي أيضاً إلى فرفريةٌ قليلة الصُّفَيحات الدموية الناتجة عن تناول الدواء. الأعراض قد تكون شديدة وتتطلب العلاج بالمستشفى ونقل صفائح دموية للمريض، وفي بعض الحالات كانت النتيجة فيها الموت.

الكينين قد يسبب عدم انتظام في دقات القلب، ويجب تجنبه، إذا أمكن، في السقم الذين يعانون من الرجفان الأذيني، عيوب في التوصيل الكهربائي في القلب، أوالإحصار القلبي.

ضعف (اختلال) في السمع

بعض الدراسات ربطت بين استعمال الكينين وحدوث ضعف في السمع، وخاصة في نطاق السمع ذي التردد العالي. بعض الدراسات تقترح حتى هذا النوع من الضعف في السمع هومرحلي (غير دائم ويمكن حتى يعود إلى طبيعته)، إلا أنه لم يتم التثبت بشكل مؤكدإذا كان هذا الضعف هودائم أومؤقت.

آلية التأثير

آلية تأثير الكينين ليست مفهومة كلياً، كما هوالحال مع مركبات الكينولين الأخرى التي تستخدم لعلاج الملاريا. من أبرز الفرضيات المقبولة عن طريقة عمله تستند إلى دواء الكلوروكين وهومركب كينولين أجريت عليه عدة دراسات ويشبه الكينين إلى حد كبير. وتتمثل طريق عمله في تثبيط بَلْوَرة الهيموزوين(hemozoinbiocrystallization) في مسار نزع السميّة للهيم، وهذا يؤدي إلى تجمع (تكتل) الهيم السام لخلايا الملاريا. الهيم الحر السام يتراكم في الطفيليات المسببة للملاريا، وهذا يؤدي إلى موتها.

التنظيمات (رقابة الجهات التظيمية)

الولايات المتحدة

منذ عام 1969 وحتى 1992، تلقت إدارة الغذاء والدواء FDA)) 157 تقريراً متعلقاً بالمشاكل الصحية المرتبطة باستعمال الكينين، من بينها 23 كان نتيجتها الموت. في عام 1994، منعت إدارة الغذاء والدواء ترويج الكينين بدون وصفة طبية كعلاج لتشنجات الساق التي تحدث ليلاً. قبل ذلك كانت شركة فايزر (Pfizer) الصيدلانية تبيع المنتج التجاري ليغاترين (Legatrin) لهذا الغرض. وكان أيضاً يباع كحبوب جيلاتينية تحت الاسم التجاري كيو-فيل (Q-vel by (SmithKline Beecham.وما زال الأطباء يقومون بوصف الكينين، ولكن إدارة الغذاء والدواء قامت بإصدار أمر للشركات لتوقف ترويج الأدوية غير المصرح بها التي تحتوي على الكينين. وتقوم إدارة الغذاء والدواء أيضاً بتحذير المستهلكين من الاستعمال غير المصرح به للكينين لعلاج تشنجات الساق. الكينين مصرح به لعلاج الملاريا، ولكنه أيضاً يوصف لعلاج تشنجات الساق وحالات أخرى مماثلة. لأن الملاريا هوسقم خطير ومهدد لحياة الإنسان، فإن مخاطر استعمال الكينين تعتبر مقبولة عندما يستعمل لعلاج هذا السقم.

مع حتى دواء ليغاترين (Legatrin) كان قد مُنع من قِبل إدارة الغذاء والدواء لعلاج تشنجات الساق، إلا حتى الشركة المصنعة للدواء URL Mutual قامت بلإطلاق دواء يحتوي على الكينين ويسمى كوالاكين (Qualaquin). هذا الدواء تم ترويجه كعلاج للملاريا ويباع في الولايات المتحدة بوصفة طبية فقط. في عام 2004، قامت مراكز مكافحة الأمراض والوقاية منها (CDC)بالتبليغ فقط عن 1347 حالة مؤكدة للإصابة بالملاريا في الولايات المتحدة.

الاستعمالات غير الطبية

في بعض المناطق، الاستعمالات غير الطبية للكينين خاضعة لرقابة الجهات التظيمية. فمثلاً في الولايات المتحدة وألمانيا، يسمح باستعمال الكينين بهجريز 83 و85 جزء في المليون.

المشروبات

الكينين هوأحد المنكهات في ماء التونيك (مشروب الكينا الفوار) والليمون المر( مشروب غازي مُكَربن يحتوي على الكينا والليمون). على بندقية الصودا في الكثير من الحانات، يرمز لماء التونيك بحرف “Q” والذي يشير إلى الكينين (quinine). وفقاً للتنطقيد، الطعم المر للكينين الذي يستخدم لعلاج الملاريا جعلت المستعمرين البريطانيين في الهند يخلطونه مع الجنّ، وبالتالي ظهر كوكتيل الجن مع التونيك، والذي ما زال مشهوراً في هذه الأيام في عدة مناطق من العالم، وخاصة في بريطانيا، الولايات المتحدة، كندا، أستراليا، ونيوزلندا. أما في فرنسا، فإن الكينين هوأحد المكونات في مشروب فاتح للشهية يُعهد بالكينا (quinaquina) أو"كاب كورس" (Cap Corse). وفي إسبانيا، الكينين (لحاء البيرو) يخلط أحياناً لعمل نبيذ مالقة الحلو(sweet Malaga wine)، والذي يسمى "كينا مالقة" (Malaga Quina).

في إيطاليا، مشروب بارولوكيناتو(Barolo Chinato) التقليدي المنكّه، يتم دمجه مع الكينين وأعشاب محلية ويتم استعماله للمساعدة في الهضم. في كندا وإيطاليا، الكينين هومكون في المشروب الغازي المكربن كينوتو(chinotto) ، مثل بريو(Briochinotto) وسان بيليغرينو(San Pellegrinochinotto). في اسكوتلندا، شركة آي جي بار A.G.Barr)) تستعمل الكينين كمُكوّن في المشروب المكربن الذي يحتوي على الكافيين والمسمى بارز آيرون برو(Barr’s Irn-Bru). في المملكة المتحدة، أستراليا، نيوزلندا، جنوب إفريقيا، ومصر، الكينين هومكون في مشروب شويبس (Schweppes)وعلامات تجارية أخرى من مشروب ماء التونيك الهندي ويسمى "الليمون الجاف". شويبس وعدد قليل من صانعي المشروبات الآخرين يقومون أيضاً بصنع الليمون المر، وهومشروب لونه أخضر باهت يحتوي على الكينين. في الأروغواي والأرجنتين، الكينين هومكون في ماء التونيك المسمى باسودي لوس توروس (Paso de losToros) وهوإنتاج شركة بيبسيكو(Pepsico Inc.). في الدنمارك، يستعمل الكينين كمكون في المشروب الرياضي الغازي فاكس كوندي (Faxe Kondi) الذي تنتجه شركة رويال يوني برو(Royal Unibrew). في الولايات المتحدة، الكينين مُدرَج كمكون في بعض أنواع مشروب دايت سنابل (Diet Snapple)، بما في ذلك التوت البري وتوت العليق.

من الناحية العِلمية

ماء التونيك، في الضوء العادي والأشعة فوق البنفسجية "الضوء الأسود"

لأن الحاصل الكمي الفلوري للكينين ثابت نسبياً ومعروف، فهويستخدم في الكيمياء الضوئية كمرجع فلوري معروف. ذروة الامتصاص للأشعة فوق البنفسجية (UV) هي تقريباً 350 نانومتر ( في نطاق (UVA. وذروة الانبعاث الفلوري هي تقريباً 460 نانومتر ( أزرق فاتح/ سماوي). الكينين ( والكينيدين) يستعملان كجزء مرآوي (لا انطباقي) للربيطة المستخدمة في تفاعل شاربلس الكيميائي asymmetric dihydroxylation)(Sharpless، وكذلك يستخدم للعديد من العوامل المحفزة اللانطباقية التي تحفز التفاعلات الكيميائية. لحاء نبتة رميجية (Remijia) يحتوي على 0.5-2 % من الكينينن. اللحاء يعتبر أرخص من لحاء الكينا، وله طعم حاد ويستعمل لتحضير ماء التونيك.

أخرى

الكينين يستخدمأحياناً لتخفيف هجريز المخدرات مثل الكوكايين والهيروين. الكينين يستخدم كعلاج لسقم Cryptocaryonirritans ( يسمى عادةً بالبقعة البيضاء، crypto، أوداء البقعة البيضاء البحري) الذي يصيب أسماك الحوض البحري.

انظر أيضا

فهم الصيدلة

مراجع

^ معهد المصطلحات المرجعية بملف المخدرات الوطني: https://bioportal.bioontology.org/ontologies/NDFRT?p=classes&conceptid=N0000148011 — تاريخ الاطلاع: 13 ديسمبر 2016
^ ترجمة Quinine حسب بنك باسم للمصطلحات الفهمية؛ مدينة الملك عبد العزيز للعلوم والتقنية، تاريخ الوصول: 10-02-2017..
^ ترجمة Quinine حسب قاموس مخطة لبنان ناشرون. نسخة محفوظة أربعة فبراير 2020 على مسقط واي باك مشين.
^ ترجمة Quinine حسب قاموس المعاني. نسخة محفوظة 11 فبراير 2017 على مسقط واي باك مشين.
^ فهم الأحياء بواسطة بيتر هـ. ريفن،جورج ب. جونسون،جوناثان ب.لوسوس،كينيث أ. ماسون،سوزان ر. سنجر، صفحة 793. نسخة محفوظة 17 ديسمبر 2019 على مسقط واي باك مشين.
^ الطبي. نسخة محفوظة 17 ديسمبر 2019 على مسقط واي باك مشين.
↑ "Quinine Sulfate". The American Society of Health-System Pharmacists. مؤرشف من الأصل في 11 ديسمبر 2018. اطلع عليه بتاريخ Jan 2016.
^ Esu, E; Effa, EE; Opie, ON; Uwaoma, A; Meremikwu, MM (11 September 2014). "Artemether for severe malaria". The Cochrane database of systematic reviews. 9: CD010678. PMID 25209020.
↑ History of quinine: Friedrich A. Flückiger and Daniel Hanbury, Pharmacographia: A history of the principal drugs of vegetable origin, met with in Great Britain and British India (London, England: Macmillan and Co., 1874), pages 302-331: Cortex Cinchonæ. نسخة محفوظة 11 نوفمبر 2014 على مسقط واي باك مشين.
^ Loren, Humphrey (2000). Quinine and Quarantine.
^ de la Condamine (1738) "Sur l'arbre du quinquina" (On the quinquina tree) Histoire de l'Académie royale des Sciences, pages 226-243. نسخة محفوظة 07 مايو2016 على مسقط واي باك مشين.
^ See also: Joseph de Jussieu, (Description of the quinquina tree: unpublished memoir of Joseph de Jussieu (1737)). De Jussieu accompanied de la Condamine on the latter's expedition to Peru. نسخة محفوظة 09 سبتمبر 2017 على مسقط واي باك مشين.
^ Pelletier and Caventou (1820) "Suite: Des recherches chimiques sur les quinquinas" (Continuation: Chemical research on quinquinas), Annales de Chimie et de Physique, vol. 15, pages 337-365. The authors name quinine on page 348: " … , nous avons cru devoir la nommer quinine, pour la distinguer de la cinchonine par un nom qui indique également son origine." ( … , we thought that we should name it "quinine" in order to distinguish it from cinchonine by means of a name that also indicates its origin.) نسخة محفوظة 26 يناير 2017 على مسقط واي باك مشين.
↑ Conner, Clifford D. (2005). A People's History of Science: Miners, Midwives, and 'Low Mechanicks'. New York: Nation Books. صفحات 95–96. ISBN . Also cites Porter, Roy (1998). The Greatest Benefit to Mankind: A Medical History of Humanity. New York: W. W. Norton. صفحات 465–466. ISBN .
^ Louis Morton (1953). "29". . Washington, D.C.: United States Army. صفحة 524. مؤرشف من الأصل في 21 يونيو2019.
^ Alan Hawk. "Remembering the war in New Guinea: Japanese Medical Corps -- malaria". مؤرشف من الأصل في 18 نوفمبر 2018.
^ Lt. Gen. Leonard D. Heaton, المحرر (1963). "8". . Washington, D.C.: Department of the Army. صفحات 401 and 434. مؤرشف من الأصل في 04 يونيو2018.
^ "Notes on Japanese Medical Services". Tactical and Technical Trends. U.S. War Department (36). 1943. مؤرشف من الأصل في 09 سبتمبر 2017.
↑ "FDA Orders Stop to Marketing Of Quinine for Night Leg Cramps". FDA Consumer Magazine. إدارة الغذاء والدواء. July–August 1995. مؤرشف من الأصل في 15 يناير 2008. اطلع عليه بتاريخ 31 يوليو2009.
^ World Health Organization (2006). "Guidelines for the treatment of malaria" (PDF). World Health Organization. مؤرشف من الأصل (PDF) في 12 نوفمبر 2009. اطلع عليه بتاريخعشرة أغسطس 2009.
^ Dorndorp A, Nosten F, Stepniewska K, et al. (2005). "Artesunate verus quinine for treatment of severe falciparum malaria: a randomised trial". Lancet. 366 (9487): 717–25. doi:10.1016/S0140-6736(05)67176-0. PMID 16125588.
^ Reyburn, H; Mtove, G; Hendriksen, I; Von Seidlein, L (2009). "Oral quinine for the treatment of uncomplicated malaria". Brit J Med. 339: b2066. doi:10.1136/bmj.b2066. PMID 19622550.
^ Achan J, Tibenderana JK, Kyabayinze D, et al. (2009). "Effectiveness of quinine versus artemether-lumefantrine for treating uncomplicated falciparum malaria in Ugandan children: randomised trial". المجلة الطبية البريطانية. 338: b2763. doi:10.1136/bmj.b2763.
^ Barennes H, et al. (1996). "Efficacy and pharmacokinetics of a new intrarectal quinine formulation in children with Plasmodium falciparum malaria". Brit J Clin Pharmacol. 41 (5): 389. doi:10.1046/j.1365-2125.1996.03246.x.
^ Barennes, H.; Balima-Koussoubé, T; Nagot, N; Charpentier, JC; Pussard, E (2006). "Safety and efficacy of rectal compared with intramuscular quinine for the early treatment of moderately severe malaria in children: randomised clinical trial". Brit Med J. 332 (7549): 1055–57. doi:10.1136/bmj.332.7549.1055. PMC 1458599. PMID 16675812.
^ Center for Disease Control (1991). Infection: Discontinuation of Parenteral Quinine". Morb Mort Weekly Rep. 40 (RR–4): 21–23. مؤرشف من الأصل في 15 ديسمبر 2018. اطلع عليه بتاريخ 06 مايو2006.
^ Magill, A; Panosian, C (2005). "Making Antimalarial Agents Available in the United States". نيوإنغلاند جورنال أوف ميديسين. 353 (4): 335–337. doi:10.1056/NEJMp058167. PMID 16000347.
^ "FDA Drug Safety Communication: New risk management plan and patient Medication Guide for Qualaquin (quinine sulfate)". إدارة الغذاء والدواء. 2010-08-07. مؤرشف من الأصل فيثمانية فبراير 2019. اطلع عليه بتاريخ 21 فبراير 2011.
^ Optically active isomers of quinine and quinidine and their respective biological action Accessed 26/1/2009 نسخة محفوظة 03 مارس 2016 على مسقط واي باك مشين.
^ Sanders, L. "Poison Pill", The New York Times Magazine, 4/13/2008. نسخة محفوظة 06 يناير 2018 على مسقط واي باك مشين.
^ "NPS warns on quinine". Auspharm e News,ستة January 2010.
^ Jamaludin A, Mohamad M, Navaratnam V, et al. (1988). "Relative bioavailability of the hydrochloride, sulphate and ethyl carbonate salts of quinine". Br J Clin Pharmacol. 25 (2): 261–3. doi:10.1111/j.1365-2125.1988.tb03299.x. PMC 1386482. PMID 3358888.
^ "Basic Concepts in Fluorescence". مؤرشف من الأصل في 23 سبتمبر 2017. PSybuLNxcAC&printsec=frontcover&source=gbs_ge_summary_r&cad=0#v=onepage&q&f=false Principles of Fluorescence Spectroscopy] 3rd edition. سبرنجر (2006). ISBN 978-0-387-31278-1. Chapter 2. page 54.
^ Quinine sulfate ogi.edu. Retrieved 16 August 2013 نسخة محفوظة 26 ديسمبر 2017 على مسقط واي باك مشين.
^ "FDA Orders Unapproved Quinine Drugs from the Market and Cautions Consumers About Off-Label Use of Quinine to Treat Leg Cramps". United States Food and Drug Administration. 2006-12-11. مؤرشف من الأصل في 18 يناير 2017. اطلع عليه بتاريخ 31 يوليو2009.
^ "Malaria Surveillance - United States, 2004". Center for Disease Control. 2006-11-22. مؤرشف من الأصل في 26 يونيو2017. اطلع عليه بتاريخ 22 نوفمبر 2009.
^ Microgram Bulletin, Volume 42, Number 10, October 2009, Page 79. Retrieved 22 September 2012. نسخة محفوظة 08 أكتوبر 2013 على مسقط واي باك مشين.
↑ Porritt, M., Cryptocaryon irritans, Reef Culture Magazine, 1. Retrieved 9th Jul 2009 نسخة محفوظةثمانية أكتوبر 2011 على مسقط واي باك مشين.
^ Charming, Cheryl (2006). Miss Charming's Guide for Hip Bartenders and Wayout Wannabes. USA: Sourcebooks, Inc. صفحة 189. ISBN .
^ Ballestero, JA; Plazas, PV; Kracun, S; Gómez-Casati, ME; Taranda, J; Rothlin, CV; Katz, E; Millar, NS; et al. (2005). "Effects of Quinine, Quinidine, and Chloroquine on α9α10 Nicotinic Cholinergic Receptors". Molecular Pharmacology. 68 (3): 822–829. doi:10.1124/mol.105.014431. PMID 15955868.