كلورامبوسيل

كلورامبوسيل (بالإنجليزية: Chlorambucil)‏ (يُباع بِالعلامَة التِّجارية ليوكيران)، هُوعلاج كيميائي يُستخَدم لِعلاج ابيضاض الدم الليمفاوي المزمن (CLL)، لمفوما هودجكين، ولمفوما لاهودجكينية. وهُوَ العِلاج الأفضَل في ابيضاض الدم الليمفاوي المزمن. ويَتِم إعطاؤه عَن طَريق الفم.

تَضم الآثار الجانبية الشائِعة للكلورامبوسيل كبت نقي العظم. أما الآثار الأخرى الخَطيرة عَلى المدى الطويل فتضم: السرطان، والعقم، والحساسية. بالإضافة إلى أنَّ استخدامَه أثناءَ فترة الحمل يُؤدي إلى إلحاق الأذى بالطفل. الكلورامبوسيل هُومِن عائِلة آلكيل مُضاد الورم في مَجموعة الأدوية. وهُوَ يَعمل عَن طريق تَقييد تَشكيل الحمض النووي الريبوزي منقوص الأكسجين والحمض النووي الريبوزي.

تَمت الموافَقة عَلى الاستخدام الطبي للكلورامبوسيل في الولايات المتحدة في عام 1957. وهُومُدرَج في قائمة الأدوية الأساسية النموذجية لمنظمة الصحة العالمية، وهي الأدوية الأكثر فَعالِية وأمناً في نظام الرعاية الصحية. تكلفة الجُملة مِنه في العالم النامي حوالي 111.87 دولار في الشهر. أما في هيئة الخدمات الصحية الوطنية (المملكة المتحدة) فيكلف حوالي 145.84 جنيه شهرياً. وهومصنوع في الأصل من خردل النيتروجين.

الاستخدامات الطبية

استخدام الكلورامبوسيل الحالي اقتصر أساساً على عِلاج سرطان الدم الليمفاوي المزمن، كما أنه جَيد مِن ناحية تَحَمل المَرضى له، على الرّغم مِن حتى الكلورامبوسيل تم استبداله في فترة من الفترات بفلودارابين كعلاج أولي للسقمى الأصغر سناً. ويمكن استخدامه لِعلاج بَعض أنواع لمفوما لاهودجكينية، وسقم فالدنشتروم، كثرة الحمر الحقيقية، أورام الأرومة الغاذية، وسرطان المبيض. عَلاوة على ذلك، تَم استخدامه كدواء لكبت المناعة لمختلف أمراض المناعة الذاتية والالتهابات، مثل المتلازمة الكلوية.

آثار جانبية

تَضم الآثار الجانبية: كبت نقي العظم (فقر الدم، قلة الخلايا المتعادلة، قلة الصفيحات) هومن أكثر الآثار الجانبية شيوعاً للكلورامبوسيل. بالإضافة إلى ارتباط الكلورامبوسيل بتطور أشكال أخرى من السرطان.

وتضم الآثار الجانبية الأقل شيوعا ما يلي:

اضطراب الجهاز الهضمي (الغثيان والتقيؤ والإسهال والتقرحات الفموية).
الجهاز العصبي المركزي: النوبات، والرعاش، والنفضة العضلية، والارتباك، والإثارة، وترنح، والهلوسة.
ردود عمل الجلد
تسمم الكبد
العقم
تساقط الشعر

فهم العقاقير

آلية العمل

يَنتج الكلورامبوسيل آثاره المضادة للسرطان عن طريق التدخل في تكرار الحمض النووي وإلحاق الضرر بالحمض النووي في الخلية. هذا الضرر يؤدي إلى موت الخلايا المُبَرمج عن طريق تَراكم p53 العصاري الخلوي وتَنشيط جين Bax المُعزِز لِلمَوت المُبرمج.

ألكيلات الكلورامبوسيل وروابط الحمض النووي خِلال جَميع مَراحل دَورة الخلية، يتضمن تَلَف الحمض النووي عَن طَريق ثَلاث طرق مُختلفة مِن تولد إضافة تساهمية مع الحمض النووي المزدوج الحلزوني:

إضافة مَجموعات ألكيل إلى قَواعد الحمض النووي، مما يؤدي إلى تجزئة الحمض النووي عن طريق الإنزيمات في محاولة لاستبدال قواعد الآلكيل، ومنع هجريب الحمض النووي ونسخ الحمض النووي الريبي من الحمض النووي المُتَضرر.
تَلف الحمض النووي عن طريق تشكيل الروابط المتقاطعة التي تمنع الحمض النووي عن التوليف أوالنسخ. وسوء فهم النيوكليوتيدات مما يؤدي إلى الطفرات.
الآليات الدقيقة التي يعمل من خلالها الكلورامبوسيل لقتل الخلايا السرطانية الغير مفهومة بشكل كامل.

القيود على التوافر البيولوجي

أظهرت دِراسة حَديثة أنَّ الكلورامبوسيل يُزيل السُّمية عَن طريق ناقِلة غلوتاثيون الإنسان (Pi (GST P1-1، وهوإنزيم غالباً ما يَتم العُثور عَليه في حالة الإفراط في الأنسجة السرطانية. تَظهر أهميّة الكلورامبوسيل، كأليف الإلكترونات، ويَنتج أقل رَد عمل عن طريق الاقتران مع الغلوتاثيون، مما يجعل الدواء أقل سمية للخلية.

يظهر في الشكل أعلاه، الكلورامبوسيل يَتفاعل مَع الغلوتاثيون، الذي يُحَفَّز بِواسطة hGSTA 1-1، مِما يُؤدي إلى تَشكيل مُشتَق مونوغلوتاثيونيل مِن الكلورامبوسيل.

كيمياء

الكلورامبوسيل يَتصف بأن لَونه أبيض إلى بيج بلوري، وقد يحدث على شكل مسحوق حبيبي مع رائحة خفيفة. وعِند تَسخينه يَتحلل وتَنبعِث أبخرة سامة جداَ مِن كلوريد الهيدروجين وأكاسيد النيتروجين.

تاريخ

نَشَأ الخَردل النتروجيني مِن اشتقاق غاز الخَردل الكبريتي بَعد حتى لوحِظ تَعرض العسكريين لَهُ خِلال الحرب العالمية الأولى، ما أسفر عن انخفاض عدد خلايا الدم البيضاء. وبما حتى غاز الخردل الكبريتي كان ساماً جداً للبشر، افترض جيلمان أنه يمكن من خلال تقليل أليف الإلكترونات للعامل، الذي يجعله شديد التفاعل الكيميائي تجاه المجموعات الغنية بالإلكترون، فمن خلال ذلك يمكن الحصول على أدوية أقل سمية. تحقيقاً لهذه الغاية، جعل نظائرها التي كانت أقل أليف الإلكترونات عن طريق تبادل الكبريت مع النيتروجين، مما أدى إلى الخردل النيتروجيني.

مع وجود مؤشر علاجي مقبول في البشر، تَمّ إدخال الخَردل النيتروجيني لأول مَرة في العيادات في عام 1946. وقد تم تطوير الخردل الآليفاتي أولاً، مثل هيدروكلوريد الميكلورثيامين (هيدروكلوريد الموستين) الذي لا يزال يستخدم في العيادة لليوم.

في الخمسينيات مِن القرن العشرين، تَمّ إدخال الخَردلات العِطرية مِثل الكلورامبوسيل كَعامل ألكيلتين أقل سُمية مِن خردل النيتروجين الأليفاتية، مما يُثبت أنه أقَل أليف الإلكترونات ويَتفاعل مَع الحمض النووي ببطء أكبر. بالإضافة إلى ذلك، يمكن حتى تدار هذه العوامل عن طريق الفم"ميزة كبيرة".

تم تصنيع الكلورامبوسيل لأول مرة على يد إيفرت وآخرون.

مراجع

^ معهد المصطلحات المرجعية بملف المخدرات الوطني: https://bioportal.bioontology.org/ontologies/NDFRT?p=classes&conceptid=N0000147072 — تاريخ الاطلاع: 13 ديسمبر 2016
^ "Al-Qamoos القاموس - English Arabic dictionary / قاموس إنجليزي عربي". www.alqamoos.org. مؤرشف من الأصل في 1 فبراير 2018. اطلع عليه بتاريخ 1 فبراير 2018.
^ "Chlorambucil". National Cancer Institute. 17 سبتمبر 2014. مؤرشف من الأصل في 21 ديسمبر 2016. اطلع عليه بتاريخ 19 ديسمبر 2016.
↑ "Chlorambucil". The American Society of Health-System Pharmacists. مؤرشف من الأصل في 21 ديسمبر 2016. اطلع عليه بتاريخثمانية ديسمبر 2016.
^ "WHO Model List of Essential Medicines (19th List)" (PDF). World Health Organization. أبريل 2015. مؤرشف من الأصل (PDF) في 13 ديسمبر 2016. اطلع عليه بتاريخثمانية ديسمبر 2016.
^ "Chlorambucil". International Drug Price Indicator Guide. مؤرشف من الأصل في 29 مارس 2019. اطلع عليه بتاريخثمانية ديسمبر 2016.
^ British national formulary : BNF 69 (الطبعة 69). British Medical Association. 2015. صفحة 580. ISBN .
^ Rai KR, Peterson BL, Appelbaum FR, Kolitz J, Elias L, Shepherd L, Hines J, Threatte GA, Larson RA, Cheson BD, Schiffer CA (2000). "Fludarabine compared with chlorambucil as primary therapy for chronic lymphocytic leukemia". N Engl J Med. 343 (24): 1750–7. doi:10.1056/NEJM200012143432402. PMID 11114313.
^ "chlorambucil – CancerConnect News". CancerConnect News (باللغة الإنجليزية). مؤرشف من الأصل في 22 ديسمبر 2015. اطلع عليه بتاريخ 21 ديسمبر 2015.
^ "Leukeran" (PDF). مؤرشف من الأصل (PDF) في 22 ديسمبر 2015.
^ "Chlorambucil". مؤرشف من الأصل في 03 يناير 2017.
^ "Chlorambucil". مؤرشف من الأصل في 20 سبتمبر 2018.
^ "chlorambucil | C14H19Cl2NO2 – PubChem". pubchem.ncbi.nlm.nih.gov. مؤرشف من الأصل في 22 ديسمبر 2015. اطلع عليه بتاريخ 21 ديسمبر 2015.
^ Parker, Lorien J.; Ciccone, Sarah; Italiano, Louis C.; Primavera, Alessandra; Oakley, Aaron J.; Morton, Craig J.; Hancock, Nancy C.; Bello, Mario Lo; Parker, Michael W. (2008-06-27). "The anti-cancer drug chlorambucil as a substrate for the human polymorphic enzyme glutathione transferase P1-1: kinetic properties and crystallographic characterisation of allelic variants". Journal of Molecular Biology. 380 (1): 131–144. doi:10.1016/j.jmb.2008.04.066. ISSN 1089-8638. PMID 18511072.
^ "chlorambucil | C14H19Cl2NO2 – PubChem". pubchem.ncbi.nlm.nih.gov. مؤرشف من الأصل في 22 ديسمبر 2015. اطلع عليه بتاريخ 21 ديسمبر 2015.
^ "Archived copy". مؤرشف من الأصل في 23 يونيو2014. اطلع عليه بتاريخ 24 نوفمبر 2016. صيانة CS1: الأرشيف كعنوان (link)
^ Gilman, A.G.; Rall, T.W.; Nies, A.S.; Taylor, P. (1990). Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics. New York: Pergamon.
^ Anslow, W. P. (1948). "The intravenous, subcutaneous and cutaneous toxicity of bis(-chloroethyl) sulfide (mustard gas) and of various derivatives". J. Pharmacol. Exp. Ther.
^ "Leukeran (Chlorambucil) Drug Information: Description, User Reviews, Drug Side Effects, Interactions – Prescribing Information at RxList". RxList. مؤرشف من الأصل في 22 ديسمبر 2015. اطلع عليه بتاريخ 21 ديسمبر 2015.