أستايل‌كولين

الأسماء
اسم أيوپاك 2-Acetoxy-N,N,N-trimethylethanaminium
تمييز
اختصارات	ACh
رقم CAS	[51-84-3]
PubChem	187
بنك الأدوية	EXPT00412
كود ATC	S01EB09
SMILES	O=C(OCC[N+](C)(C)C)C
InChI	InChI=1/C7H16NO2/c1-7(9)10-6-5-8(2,3)4/h5-6H2,1-4H3/q+1
الخصائص
الصيغة الجزيئية	C7H16NO2
كتلة مولية	146.2 g mol-1
فارماكولوجيا
التخلص	approximately 2 minutes
ما لم يُذكر غير ذلك، البيانات المعطاة للمواد في حالاتهم العيارية (عند 25 °س [77 °ف]، 100 kPa).
Y verify (what is YN ?)
مراجع الجدول

المركب الكيميائي أستايل‌كولين acetylcholine (كثيراً ما يختصر ACh) هوناقل عصبي في جميع من الجهاز العصبي الطرفي (PNS) والجهاز العصبي المركزي (CNS) في الكثير من العضيات، بما فيها البشر. أستايل‌كولين هوأحد ناقلات عصبية عديدة في الجهاز العصبي الذاتي (ANS) وهوالناقل العصبي الوحيد المستخدم في قسم الحركة من الجهاز العصبي الجسدي. (نيورونات الإحساس تستخدم گلوتامات وپپتيدات مختلفة في مشابكها.) والأستايل‌كولين هوأيضاً الناقل العصبي الرئيسي في جميع العقد الذاتية autonomic ganglia. وهويؤدي إلى تقلص العضلات المخططة وتوسع الشُرَيِّينات وتضيق الحدقة.

عرّف أوتولوي Otto- Loewi الأستيل كولين منذ عام 1923 بأنه الوسيط الكيمياوي للألياف العصبية اللاودية parasympathique، وتبين حديثاً أنه الوسيط الكيمياوي الرئيس في الجملة العصبية الذاتية بقسميها الودي sympathique واللاودي.

التاريخ

أستايل كولين (ACh) تعهد عليه لأول في عام 1914 هنري هالت ديل لأعمال هذا المركب في أنسجة القلب. وقد أكد عمله كناقل عصبي اوتولوڤي، الذي سماه في البداية ڤاگوس‌شتوف لأن ينبعث من العصب الحائر vagus nerve. وكلاهما حصل في عام 1936 على جائزة نوبل في الفسيولوجيا أوالطب لعملهم. أستايل‌كولين كان أيضاً أول ناقل عصبي يتم التعهد عليه.

الكيمياء

أستايل‌كولين هوإستر من حمض الخليك والكولين choline صيغته الكيميائية COON⁺()₃. هذه البنية تنعكس في الاسم النظامي، 2-acetoxy-N,N,N-trimethylethanaminium. وهي أساس آزوتي يشتق من الأمونيوم الرباعي، صيغته: بيتا أسيتوكسي إتيل ثلاثي متيل الأمونيوم.

ويرمز لها أحياناً بـ Ach.

تكونه الحيوي

يتم تكوُّن الأستيل كولين في الجسم في العصبون (الخلية العصبية واستطالاتها) من الكولين والأستيل تميم الإنظيم آ (coenzyme A) وبتأثير إنظيم الكولين ترانسفيراز كما يلي:

أما الكولين: فمصدره الرئيس البلازما، إذ تبلغ نسبته 1 ميكروغرام/ 1 مل. ويهجرب القسم الأعظم منه في الكبد، ويأتي القسم الآخر بطريق الغذاء، وهويشكل هابطة cation غير قابلة للانحلال في الدسم، ويعبر الغشاء الخلوي العصبي بآلية النقل الفاعل.

وأما الأستيل تميم الأنزيم آ فيهجرب ضمن ميتوكندريات mitochondria الخلية العصبية ثم يتحول إلى سترات ليتمكن من اجتياز غشاء الميتوكندرية. وتنقلب السترات من حديث إلى أستيل تميم الإنظيم آ بتأثير الـATP (الأدينوزين الثلاثي الفسفات).

وأما إنزيم الكولين أستيل ترانسفيراز فوزنه الجزيئي نحو68000 وهويُحفِّز الطور النهائي لهجريب الأستيل كولين، بتميم الإنظيم آ.

ولا بد لإتمام عملية تكون الأستيل كولين الحيوية من توافر الأكسجين والجلوكوز وشاردة الصوديوم.

اختزان الأستيل كولين

بعد حتى يصنع الأستيل كولين في جسم الخلية العصبية تحمله السيالة العصبية حتى النهاية العصبية حيث يبقى قسم منه حراً ويدخل القسم الآخر حويصلات النهاية العصبية فيتراكم فيها.

تحرره

يخرج الأستيل كولين إلى مسافة الوصل العصبي إما بالانتشار البسيط (للقسم الحر)، وإما تلفظه حويصلات النهاية العصبية لفظاً عفوياً أومحرَّضاً. ويحدث اللفظ العفوي بتحرر الأستيل كولين حزماً صغيرة ترتبط كميتها بهجريز الكلسيوم ضمن الخلية العصبية. أما اللفظ المحرَّض فيحدث بعد تنبيه أي خلية عصبية فيؤدي إلى زوال استقطاب الغشاء الخلوي وفتح قنوات الشوارد فيه ومنها قنوات الكلسيوم، فتدخل هذه الشادرة إلى باطن الخلية مما يؤدي إلى زيادة هجريزها فيها وإلى انفكاك عدد كبير من حويصلات النهاية العصبية الحاوية على الأستيل كولين انفكاكاً آنياً، فيتحرر الأستيل كولين في مسافة الوصل العصبي.

ويتم تحرر الأستيل كولين في الجسم في الأماكن التالية:

ـ الوصل العصبي العضلي (مسافة اللوحة المحركة العضلية).

ـ المشابك العصبية بين الألياف قبل العقد والخلايا بعد العقد في الجهاز العصبي الودي واللاودي.

ـ النهايات العصبية بعد العقد في اللاودي.

ـ النهايات العصبية بعد العقد التي تعصب الغدد العرقية في الودي.

تخريبه

بعد حتى يرتبط الأستيل كولين بمستقبلاته النوعية ويقوم بتأثيره، تميِّه إنظيمات الأستيل كولين استراز (ACh E)، الموجودة في جوار النهاية العصبية الأستيل كولين على نحوآني وسريع وتحوله إلى كولين وحمض الخل تبعاً لما يلي:

ويميز في إنزيمات الأستيل كولين استراز (الكولينستراز) نوعان:

إنزيمات الكولينستراز الحقيقية: وتصنع في النسيج العصبي والعضلات، وتتوضع بنسبة عالية في جميع المشابك العصبية الكولينية العمل (المولدة لقدرة الكولين)، وفي مسافات الوصل العصبي والوصل العصبي العضلي، وفي البلازما والكريات الحمر. هذه الإنظيمات نوعية التأثير، تميِّه الأستيل كولين فقط بسرعة أقل من 0.001 من الثانية، ويمكن إيقاف عملها بمضادات الكولينستراز.

إنزيمات الكولينستراز الكاذبة (بوتيريل كولينستراز): تصنع في الدم والمعثكلة (البنكرياس) والكبد، ثم تتوزع توزعاً محدوداً في النسيج العصبي المركزي والمحيطي. هذه الإنظيمات غير نوعية التأثير تميه الأستيل كولين وإسترات أخرى للكولين. ويمكن التدخل دوائياً في إحدى المراحل السابقة (الاصطناع والخزن والتحرر والتخريب) وفق مايلي:

ـ الهيمي كوليوم hemicholium يمنع التقاط الكولين من قبل الخلية العصبية.

ـ الذيفان البوتيليني يمنع تحرر الأستيل كولين العفوي والمحرض.

ـ البروكائين يمنع تحرر الأستيل كولين من الحويصلات.

ـ مركبات الأمينوبيريدين تزيد من تحرر الأستيل كولين

ـ الثلاثي إتيل كولين triethylcholine يسلك سلوك طليعة عصبية كاذبة.

ـ مثبطات الكولينستراز تمنع إماهة الأستيل كولين، فتزيد من عمله وتطيل أمده. وهناك نوعان من مثبطات الكولينستراز تبعاً لبنيتها الكيمياوية ولثبات مركب «المثبط ـ الإنظيم» وهما:

ـ مثبطات الكولينستراز القابلة للعكس التي تكوّن مع إنظيم الكولينستراز مركباً سهل التفكك، وتستعمل لتسهيل النقل الكولينرجي في الوصل العصبي العضلي وفي الالتحامات الذاتية.

ـ مثبطات الكولينستراز غير القابلة للعكس أوالقابلة للعودة ببطء، تكوِّن مع إنظيم الكولينستراز مركباً ثابتاً يتفكك بصعوبة ويذكر منها المركبات الفوسفورية التي تستعمل مبيدات للحشرات.

آلية تأثير الأستيل كولين: يتجه الأستيل كولين بعد تحرره نحومستقبلاته النوعية الموجودة في غشاء مابعد التلاحم العصبي فينشطها ويزيل استقطابها (دخول شاردة الصوديوم بكميات كبيرة). ثم يعود الاستقطاب من حديث ويتوالى زوال الاستقطاب وعودته فتتولد تيارات كهربائية تنقل السيالة العصبية في مسافة الالتحام العصبي وتؤدي إلى النتائج الميكانيكية المعروفة. ولابد من الإشارة إلى حتى زوال الاستقطاب لايتم إلا إذا بلغت كمية الأستيل كولين حداً معيناً.

تأثيرات الأستيل كولين

يؤدي إدخال الأستيل كولين في الجسم إلى حدوث تظاهرات عدة تصنف في ثلاث مجموعات رئيسة وفق الكمية المستعملة من الأستيل كولين وتبعاً لمكان التطبيق:

ـ تأثيرات موسكارينية تنتج من تأثير الأستيل كولين في المستقبلات الموسكارينية (دعيت موسكارينية لأن تنبيهها يؤدي إلى تظاهرات تماثل التظاهرات التي تحدث نتيجة تطبيق الموسكارين، وهوالعنصر السام في الفطور من الجنس أمانيتا)، وتجمل هذه التأثيرات بما يلي:

ـ تأثير سلبي في خاصة الانتظام الزمني والتقلص في القلب، وتأثير إيجابي في وظيفة التنبيه القلبي.

ـ توسع وعائي (هبوط الضغط الشرياني).

ـ زيادة في مقوية العضلات القصبية، وزيادة في مقوية الأمعاء وحركاتها التمعجية.

ـ تضيق حدقي، وانخفاض في ضبط باطن العين وتشنج عضلات المطابقة.

ـ زيادة في جميع المفرزات.

ويعاكس الأتروبين تأثيرات الأستيل كولين الموسكارينية، فهوينافس الأستيل كولين على مستقبلاته الموسكارينية ويمنعه من القيام بعمله.

ـ تأثيرات نيكوتينية تنتج من تأثير الأستيل كولين في مستقبلاته النيكوتينية الكائنة في العقد الودية واللاودية (دعيت نيكوتينية، لأن تنبيهها يؤدي إلى أفعال تشابه أفعال النيكوتين).

تجمل هذه التأثيرات بحدوث تسرع القلب وفرط تنبهه، وارتفاع الضغط الشرياني، وتوسع الحدقة وتظاهرات تدل على فرط نشاط الودي. ولاتزول هذه التأثيرات بعمل الأتروبين وإنما تلغى بعمل شالات العقد ومثالها التريمتافان (trimetaphan).

ـ تأثيرات في اللوحة المحركة العضلية: تحدث نتيجة تأثير الأستيل كولين في مستقبلاته النوعية (النيكوتينية)، الكائنة في غشاء مابعد التلاحم العصبي العضلي. وتجمل هذه التأثيرات بزيادة مقوية العضلات المخططة وقوتها التقلصية.

وتزول تأثيرات الأستيل كولين هذه بعمل حاصرات اللوحة المحركة العضلية التي يميز منها نوعان:

ـ حاصرات اللوحة المحركة العضلية المقلدة للأستيل كولين (مزيلات الاستقطاب)، التي تقوم بالارتباط بمستقبلات الأستيل كولين على نحوفاعل وتؤدي إلى زوال استقطاب مديد غير مجد، لا يتلوه عود للاستقطاب ومثالها السكونيل كولين succonylcholine.

ـ حاصرات اللوحة المحركة العضلية المنافسة للأستيل كولين (مانعات زوال الاستقطاب)، مثل الكورار ومشابهاته التي تقوم بمنافسة الأستيل كولين على مستقبلاته فتمنعه من الارتباط بها والقيام بعمله، أي ينتج شلل العضلة المخططة.

ويمكن إيقاف عمل منافسات الأستيل كولين بمضادات الكولينستراز، التي تزيد من كمية الأستيل كولين مانعة إماهته، وتؤدي بذلك إلى تغلبه على الكورار.

أما فيما يتصل بمقلدات الأستيل كولين فلا يفيد إيقاف عملها بإعطاء مضادات الكولينستراز، بل يفيد نقل الدم الطازج لاحتوائه على إنظيمات الكولينستراز الكاذبة.

استعمالات الأستيل كولين السريرية: يشير المداوون إلى فائدة الأستيل كولين في معالجة التهاب الشرايين، وتشنج الأوعية، وتظاهرات الموات (الغنغرينا) والتهاب الشرايين الشيخي والسكري والتهاب الشرايين السادّ، ويكوِّن الأستيل كولين المعالجة الشائعة في تليّن الدماغ. ويعطى مع البابافرين (لدعم القدرة المضادة لتشنج الأوعية) ومع السبارتئين (للحصول على علاج موسع وعائي ومقوللقلب).

ولتخرب الأستيل كولين السريع في الجسم، يفضل استخدام إسترات أخرى للكولين تكون أكثر ثباتاً ويمكن إعطاؤها عن طريق الفم (كلوردرات الأستيل كولين، كربامينوكولين، أستيل بيتامتيل الكولين ومنغانوكلوروالأستيل كولين).]]..

الوظيفة

Acetylcholine has functions both in the peripheral nervous system (PNS) and in the central nervous system (CNS) as a neuromodulator.

قابل للانعكاس

The following substances reversibly inhibit the enzyme acetylcholinesterase (which breaks down acetylcholine), thereby increasing acetylcholine levels.

• الكثير من الأدوية لسقم ألزايمر
  • Donepezil
  • Galantamine
  • Rivastigmine
  • Tacrine
• Edrophonium (differs myasthenic and cholinergic crisis)
• Neostigmine (in myasthenia gravis)
• Physostigmine (in glaucoma and anticholinergic drug overdoses)
• Pyridostigmine (in myasthenia gravis
• Carbamate insecticides (e.g., Aldicarb)
• Huperzine A

غير قابل للانعكاس

يمنع بصفة شبه دائمة إنزيم acetylcholinesterase.

• Echothiophate
• Isofluorophate
• Organophosphate المبيدات الحشرية (Malathion, Parathion, Azinphos methyl, Chlorpyrifos, ضمن آخرين)
• Organophosphate-containing nerve agents (مثل سارين, VX)

Victims of organophosphate-containing nerve agents commonly die of suffocation as they cannot relax their diaphragm.

Reactivation of acetylcholine esterase

• Pralidoxime

ACh receptor antagonists

Antimuscarinic agents

• Atropine
• Ipratropium
• Scopolamine
• Tiotropium

Ganglionic blockers

• Mecamylamine
• Hexamethonium
• Nicotine (in high doses)
• Trimethaphan

Neuromuscular blockers

• Atracurium
• Cisatracurium
• Doxacurium
• Metocurine
• Mivacurium
• Pancuronium
• Rocuronium
• Succinylcholine
• Tubocurarine
• Vecuronium
• Hemicholine

Synthesis inhibitors

• Organic mercurial compounds have a high affinity for sulfhydryl groups, which causes dysfunction of the enzyme choline acetyltransferase. This inhibition may lead to acetylcholine deficiency, and can have consequences on motor function.

Release inhibitors

• Botulin acts by suppressing the release of acetylcholine; where the venom from a black widow spider (alpha-latrotoxin) has the reverse effect.

غيره/ غير مصنف/ غير معروف

• Surugatoxin

الهامش

وصلات خارجية

• Washington University (St. Louis) writeup