تراستوزوماب


تراستوزوماب Trastuzumab^?
جسم مضاد علاجي وحيد النسيلة
الاسم النظامي (أيوپاك)
Source	zu/o
Target	HER2/neu
المعينات Identifiers
رقم CAS	180288-69-1
كود ATC	L01XC03
PubChem	?
بنك العقاقير	DB00072
بيانات كيميائية
الصيغة	₆₄₇₀₁₀₀₁₂₁₇₂₆₂₀₁₃₄₂
كتلة جزيئية	145531.5 g/mol
بيانات الحركية الدوائية Pharmacokinetic
التوافر الحيوي	?
الأيض	غير معروف، من الممكن عن طريق الجهاز الشبكي البطاني
عمر النصف	2-12 days
اخراج	?
اعتبارات علاجية
بيانات الترخيص	EU
فئة السلامة أثناء الحمل	D(الولايات المتحدة)
الوضع القانوني
المسارات	عن طريق الوريد، تحت الجلد

التراستوزوماب Trastuzumab، يُباع تحت الاسم التجاري هرسـِپتين Herceptin، وأسماء أخرى، هو يستخدم لعلاج سرطان الثدي. يستخدم بصفة خاصة لعلاج سرطان الثدي الإيجابي لمستقبل HER2. قد يستخدم بمفرده أومع علاج كيميائي آخر. يُعطى التراستوزوماب بالحقن البطيء في الوريد والحقن تحت الجلد.

من الآثار الجانبية الشائعة للتراستوزوماب الحمى، العدوى، السعال، الصداع، اضطرابات النوم والطفح الجلدي. ومن الآثار الجانبية الخطرة فشل القلب، ردود العمل التحسسية، وأمراض الرئة. استخدامه أثناء الحمل قد يضر الجنين. يعمل التراستوزوماب عن طريق الارتباط بمستقبل HER2 ويُبطيء نسخ الخلية.

أُعتمد التراستوزوماب في الولايات المتحدة عام 1998. وهوضمن قائمة الأدوية الأساسية لمنظمة الصحة العالمية، للأدوية الأكثر تأثيراً وسلامة المطلوبة ضمن المنظومة الصحية. يتراوح ثمن بيعه بالجملة في الدول النامية ما بين 1.800 و1.955 دولار لكل زجاجة 440 مگ. في المملكة المتحدة، تصل تكلفة الزجاجة 150 مگ ضمن المنظومة الصحية الوطنية 407.00 جنيه إسترليني.

الاستخدام الطبي

عبوة هرسـِپين 150 مگ.

سلامة وتأثير العلاجات التي تحتوي على التراستوزوماب (مع العلاج الكيميائي، حاصرات الهرمون hormone blockers، أو) لعلاج . وكانت نسب الخطر الكاملة للبقاء على قيد الحياة عموماً والبقاء على قيد الحياة بدون تقدم السقم 0.82 و0.61، على التوالي. كان من الصعوبة تحديد على وجه الدقة أثر التراستوزوماب على البقاء على قيد الحياة، في ثلاثة من سبعة تجارب، سُمح لأكثر من نصف السقمى في ذراع التحكم بالمرور وتلقي التراستوزوماب بعد بدء تطور السرطان. بالتالي، من المحتمل حتى يقلل هذا التحليل من الفائدة الحقيقية للبقاء على قيد الحياة والمرتبطة بعلاج التراستوزوماب في هذه العينة. في هذه التجارب، يزيد التراستوزوماب أيضاً من خطر مشكلات القلب، بما يتضمن وتراجع الضخ البطيني الأيسر left ventricular ejection fraction decline.

في الفترة المبكرة (القابلة للشفاء curable) من سرطات الثدي الإيجابي لـHER2، تحسن الأنظمة العلاجية المحتوية على التراستوزوماب مع المعدل الإجمالي للبقاء على قيد الحياة (HR = 0.66) والبقاء بلا سقم (HR = 0.60). تزيد من خطر فشل القلب (RR = 5.11) ويخفض من الضخ البطيني الأيسر (RR = 1.83) كما ظهر من التجارب أيضاً. التجربتان التي تضمنتا علاجاً قصير الأجل بالتراستوزوماب لم تختلف في فعالية التجارب ذات فترة العلاج الأطول، ولكنها أنتجت سمية أقل في القلب.

توضح الدراسات الأصلية للتراستوزوماب أنه يحسن البقاء الإجمالي على قيد الحياة في الفترة المتأخرة (فترة تفشي السقم metastatic) لسرطان الثدي الإيجابي لـHER2 من 20.3 إلى 25.1 شهر. في الفترة المبكرة من سرطان الثدي الإيجابي لـHER2، يقلل التراستوزوماب من خطر عودة السرطان بعد الجراحة. كان الانخفاض المطلق لخطر عودة السرطان في غضون ثلاثة سنوات 9.5 ٪، وانخفض الحد المطلق لخطر الوفاة في غضون ثلاثة سنوات بنسبة ثلاثة ٪. ومع ذلك، فإن التراستوزوماب يزيد من مشكلات القلب الخطرة بنسبة خطر مطلق تبلغ 2.1%، على الرغم من حتى إمكانية حل هذه المشكلات بإيقاف العلاج.

للتراستوزوماب "أثراً كبيراً في علاج سرطان الثدي النقيلي الإيجابي لـHER2" الجمع بين التراستوزوماب والعلاج الكيميائي أظهر زيادة في معدل البقاء والاستجابة، مقارنة بالعلاج بالتراستوزوماب بمفرده.

من الممكن تحديد "حالة erbB2" للورم، والتي قد تستخدم للتنبؤ بكفاءة العلاج بالتراستوزوماب. إذا تم تحديد حتى السقم يحتوي بشكل مفرط على الجين الورمي erbB2 ولم يعاني المريض من سقم قلبي ظاهر قبل العلاج، عندئذقد يكون المريض مؤهلاً للعلاج بالتراستوزوماب. من المثير للدهشة أنه على الرغم من حتى التراستوزوماب مرتبط بشكل كبير بالـ HER2 ويمكن إعطاء جرعات عالية (بسبب سُميته المنخفضة)، 70% من الحالات HER2+ لا تستجيب للعلاج. في الواقع، فإن مقاومة العلاج تتطور بشكل سريع، في جميع السقمى تقريباً. تتضمن آلية المقاومة فشل downregulate p27 (Kip1) بالإضافة لكبت نقل p27 للنوية في سرطان الثدي، مما يُمَكن cdk2 من حث الخلية على التكاثر.

مدة العلاج

المدة المثالية للعلاج بالتراستوزوماب غير معلومة حالياً. بصفة عامة، يُتفق على العلاج لمدة عام واحد بناءاً على أدلة التجارب السريرية الحالية التي أظهرت تفوق العلاج لمدة سنة واحدة. ومع ذلك، فقد أظهرت إحدى التجارب الفنلندية المحدودة أيضاً تحسناً مماثلاً بالعلاج لمدة تسعة أسابيع. لعدم وجود إمكانية للمقارنة المباشرة بين التجارب السريرية، لا يفهم ما إذا كانت مدة العلاج الأقصر تكون أكثر فعالية (مع آثار جانبية أقل) عن المدة المقبولة حاليا للعلاج والتي تصل لعام واحد. أصبح النقاش حول مدة العلاج قضية ذات صلة للعديد من صانعي سياسات الصحة العامة لأن العلاج بالتراستوزوماب لمدة عام مكلف للغاية. ونتيجة لذلك، اختارت بعض الدول التي لديها نظام صحة عامة ممول من دافعي الضرائب، مثل نيوزيلندا، تمويل العلاج المساعد المحدود. ومع ذلك، قامت نيوزيلندا بعد ذلك بتنقيح سياستها وتمول الآن علاج التراستوزوماب لمدة تصل إلى 12 شهر. أظهرت بيانات التجارة السريرة من روش حتى العلاج لمدة عام واحد يوازن بين الفعالية والآثار الجانبية الضارة.

الآثار الجانبية

بعض الآثار الجانبية الشائعة للتراستوزوماب تشبه أعراض الإنفلونزا (مثل الحمى، القشعريرة والألم الخفيف)، الغثيان والإسهال.

ومن أكثر المضاعفات خطورة للتراستوزوماب تأثيره على القلب، على الرغم من أنه نادر الحدوث. في 2-7% من الحالات، يرتبط التراستوزوماب بقصور القلب، والذي يضم . نتيجة لذلك، من الشائع إجراء تصوير القلب العادي سواء مع أو أثناء فترة العلاج بالتراستوزوماب. يظهر التراجح في الضخ البطيني الأيسر قابل للانعكاس.

يخفض التراستوزوماب neuregulin-1 (NRG-1)، والذي يعتبر أساسياً لتنشيط مسارات بقاء الخلية في الخلايا العضلية القلبية ويحافظ على وظائف القلب. ينشط NRG-1 مسار MAPK ومسار PI3K/AKT بالإضافة كيناز الالتصاق المركزي (FAK). تعتبر هذه جميعها ذات أهمية للخلايا العضلية القلبية. ومن ثم يمكن للتراستوزوماب حتى يؤدي إلى قصور القلب.

حوالي 10% من الأشخاص غير قادرين على تحمل الدواء بسبب مشكلات سابقة في القلب؛ يوازن الأطباء بين خطر عودة السرطان والخطر الأعلى للوفاة بسبب الأمراض القلبية بين هذه الحالات. يتزايد خطر اعتلال عضلة القلب عند الجمع بين التراستوزوماب والعلاج الكيميائي (والذي يرتبط هونفسه بسمية القلب).

منع الحمل

النساء الذين تأتيهن الدورة الشهرية (أومن توقفت دورتهن الشهرية بسبب العلاج الكيميائي) قد يحتاجون لاستخدام وسيلة لمنع الحمل (مثل الواقي الذكري) أثناء علاجهم بالتراستوزوماب، وبعد توقف العلاج لمدة ستة أشهر على الأقل. يرجع السبب في هذا إلى إحتمال تأثيره على تطور الجنين developing fetus.

آلية العلاج

جين HER2 (يعهد أيضاً بجين HER2/neu وErbB2)،قد يكون مضخماً بنسبة 20-30% في الفترة المبكرة من سرطان الثدي. التراستوزوماب هوجسم مضاد وحيد النسيلة يستهدف الـHER2، ويحث الاستجابة المناعية مما يتسبب في استبطان وانخفاض نسبة HER2. كما قد يؤدي إلى زيادة مثبطات الدورة الخلوية مثل .

يعزز مسار الـHER2 نموالخلية وانقسامها عندما يعمل بشكل طبيعي؛ ومع ذلك، فإنه عندما يتواجد بإفراط، يؤدي إلى تسارع نموالخلية عن حدودها الطبيعية. في بعض أنواع السرطان، يتم استغلال المسار لتعزيز النموالسريع للخلايا وانتشارها وبالتالي تكوين الورم. يضم مسار EGF المستقبلات HER1 (EGFR)، HER2، HER3، ،HER4؛ ارتباط الربيطات (أي EGF وغيرها) بمستقبلات HER مطلوباً لتنشيط المسار. يُطلق المسار مسار الكيناز المنشطة بالميتوجين بالإضافة لمسار كيناز PI3 /AKT، الذي ينشط بدوره مسار NF-κB. في الخلايا السرطانية يمكن للپروتين HER2 حتى يتواجد بنسبة تزيد 100 ضعف عن نسبته في الخلايا الطبيعية (2 مليون لقاء 20.000 لكل خلية). هذا التواجد المفرط يؤدي إلى إشارة تكاثرية قوية وثابتة وبالتالي تكون الورم. قد يسبب التواجد المفرط للپروتين HER2 أيضاً إلى إخماد نقاط التنظيم، مما يسمع بتزايد أكبر للتكاثر الخلوي.

مستقبلات HER هي پروتينات مدمجة في غشاء الخلية وتوصل الإشارات الجزيئية من خارج الخلية (جزيئات تسمى ) لداخل الخلية، وتشغل وتوقف الجينات. پروتين HER (مستقبل معامل نموالبشرة)، يرتبط بمعامل نموالبشرة المؤنسن، ويحفز تكاثر الخلية. في بعض أنواع السرطان، وأشهرها بعض أنواع سرطانات الثدي، يتواجد الپروتين HER2 بشكل مفرط ويدفع الخلايا السرطانية إلى التكاثر بشكل لا يمكن التحكم فيه.

تشير التجارب على الحيوانات إلى حتى الأجسام المضادة، ومنها التراستوزوماب، عند ارتباطها بالخلية، تحث الخلايا المناعية على اغتال الخلية، مثل هذه سمية الخلية المعتمدة على الأجسام المضادة آلية هامة أخرى للعمل.

قد تكون هناك آليات أخرى غير مكتشفة للتراستوزوماب تحفز تراجع السرطان.

تسقط الاستجابة

يثبط التراستوزوماب آثار التواجد المفرط للپروتين HER2. إذا كان سرطان الثدي لا غير مفرط الـHER2، فلنقد يكون للتراستزوماب أثراً مفيداً (وقد يحدث مضراً). يستخدم الأطباء التحاليل المعملية لاكتشاف ما إذا كان الـHER2 متواجداً بشكل مفرد أم لا. في المعمل السريري الروتيني، من أكثر الطرق المستخدمة شيوعاً الكيمياء الهيستولوجية المناعية وإما الفضة، أوالتهجين الموضعي المولد للون أوالفلوري (SISH/CISH/FISH). يمكن الكشف عن تضخيم الـHER2 عن طريق التنميط النووي الافتراضي للورم المضمن للپارافين المثبت بالفورمالين. للتنميط النووي الافتراضي ميزة إضافية لتقييم التغييرات في عدد النسخ في جميع أجزاء الجينوم، بالإضافة إلى الكشف عن تضخيم HER-2 (وليس تواجد بإفراط). المنهجيات المتعددة المعتمدة على PCR وُصفت أيضاً في الأدبيات الطبية. ومن الممكن أيضاً تقدير عدد نسخ HER2 من بيانات المصفوفة الصغروية.

هناك مجموعتين تجاريتين معتمدتين من ادارة الغذاء والدواء متاحتين لـHER2 IHC؛ Dako HercepTest and Ventana Pathway. وتعتبر معايير شبه قياسية، تقسم مستويات التواجد إلى؛ 0 (<20.000 خلية لكل مستقبل، ليس هناك تواجد مرئي)، 1+ (~100.000 مستقبل لكل خلية، صبغة غشائية جزئية، < 10% من الخلايا بها HER-2)، 2+ (~500.000 مستقبل لكل خلية، صبغة غشائية كاملة من خفيفة إلى متوسطة، > 10% من الخلايا تحتوي على HER-2 بشكل مفرط)، و3+ (~2.000.000 مستقبل لكل خلية، صبغة غشائية كاملة قوية، > 10% من الخلايا تحتوي على HER-2 بشكل مفرط). وجود التعبير السيتوپلازي مهملاً. يُنصح بالعلاج بالتراستوزوماب للحالات التي يتواجد فيها HER2 بدرجة +3. ومع ذلك، فقد ثبت حتى هناك الكثير من القيود لـIHC، سواء التقنية أوالتفسيرية، والذي وُجد أنه يؤثر على استنساخ النتائج ودقتها، لا سيما عند مقارنته بمنهجيات ISH. كما أظهرت بعض التقارير حتى IHC يوفر علاقة ممتازة بين عدد نسخ الجينات وتواجد الپروتين.

المقاومة

من التحديات التي تقابلنا في علاج المصابين بسرطان الثدي باستخدام التراستوزوماب هوفهمنا لمقاومة التراستوزوماب. في العقد الأخير، أجريت الكثير من التجارب لفهم آلية مقاومة التراستوزوماب مع/بدون الأدوية التكميلية. مؤخراً، جُمعت هذه المعلومات كلها على شكل قاعدة بيانات HerceptinR. قاعدة بيانات HerceptinR هذه هي مجموعة تجارب عُقدت لاختبار حساسية مقاومة التراستوزوماب تجاه خطوط خلايا سرطان الثدي. توفر قاعدة البيانات هذه معلومات شاملة عن أداء البيانات التجريبية لفهم العوامل الكامنة وراء مقاومة التراستوزوماب بالإضافة لتجارب أُجريت لتحسين حساسية التراستوزوماب بمساعدة الأدوية التكميلية. تم تطوير قاعدة البيانات تلك لفهم مقاومة التراستوزوماب والتي يمكن استخدامها لتصميم المؤشرات الحيوية الحساسة للتراستوزوماب.

التاريخ

ُأُكتشف الدواء لأول مرة بواسطة د. أكسد أولريخ ود. هـ. مايكل شڤارد من مركز جونسون الكامل للسرطان التابع [[جامعة كاليفورنيا، لوس أنجلس|لجامعة كاليفورنيا، لوس أنجلس. كانت الاكتشافات المبكرة عن الجين الورمي الجديد بواسطة معمل روبرت واينبرگ أما معمل مارك گرين فقد اكتشف تعهد الجسم المضاد وحيد النسيلة على مستقبل الجين الورمي كما ساهم في تأسيس العلاجات المستهدفة لـHER2. لاحقاً، عمل د. دنيس سلامون على تطوير التراستوزوماب. تم تحويل كتاب يدور عن عمل د. سالمون إلى فيلم تلفزيوني باسم Living Proof، عُرض في 2008. طورت جين‌تك التراستوزوماب بالاشتراك مع جامعة كاليفورنيا، لوس أنجلس، بدءاً بتجارب سريرية تضمنت 15 امرأة عام 1992. بحلول 1996، توسعت التجارب السريرية لتضم 900 امرأة، لكن بسبب ضغط من المدافعين بناءاً على النجاح المبكر، عملت جين‌تك مع ادارة الغذاء والداء على إنشاء نظام يناصيب يسمح بحصول 100 امرأة بصفة ربع سنوية على العلاج خارج التجارب. مُنح هرسـِپتين حالة تتبع سريع من قبل ادارة الغذاء والدواء وأُعتمد في سبتمبر 1998.

حصلت بيوكون المحدودة وشريكتها مايلان على اعتماقد منظم لبيع البديل الحيوي في 2014 لكن روش طعنت في قانونية الاعتماد؛ وانتهت القضية في 2016 وطرحت بيوكون ومايلان بدائلهما الحيوية..

المجتمع والثقافة

التكلفة

تبلغ تكلفة التراستوزوماب 70.000 يورولدورة العلاج الكاملة، حقق التراستوزوماب أرباح قيمتها 327 مليون دولار لجين‌تك في الربع الأخير من 2007.

تفاوضت أستراليا على ثمن أقل لدورة العلاج بلغت 50.000 دولار أسترالي.

منذ أكتوبر 2006 أصبح التراستزوماب متوفراً للأستراليين في الفترة المبكرة من سرطان الثدي عن طريق برنامج المستحقات الصيدلانية. تُقدر تكلفة العلاج ضمن البرنامج أكثر 470 مليون دولار أسترالي على مدار أربعة سنوات.

أعطت روش تصريحاً لشركة إموكيور في الهند لصنع نسخة مخفضة من الراستوزوماب لتوفيرها في السوق الهندي.

غيرت روش اسمها التجاري للدواء وأعادت طرح نسخة منخفضة الثمن في السوق الهندي. يحمل الدواء الجديد اسم هركلون وتبلغ تكلفته حوالي 75.000 روبية هندية (1.200 دولار أمريكي)^[] في السوق الهندي.^[]

في 16 سبتمبر 2014، أخطرت جين‌تك المستشفيات بأنه من أكتوبر، لا يمكن شراء التراستوزوماب إلا عن طريق موزعي الأدوية المختارين وليس عند طريق بائعي الأدوية بالجملة. بإجبارهم على شراء الدواء من الصيدليات المتخصصة، ستخسر المستشفيات فرق الثمن عن طريق شراء الدواء من بائعي الجملة وقدرتها على التفاوض في الحصول على خصومات منهم.

البدائل الحيوية

حوالي 20 شركة في العالم، وخاصة من الأسواق الناشئة، تعمل على تطوير بدائل حيوية من الهرسـِپين بعد انتهاء براءة اختراع روش/جين‌تك في أوروپا عام 2014، وفي الولايات المتحدة عام 2019. عام 2013، جددت روش/جين‌تك براءة اختراعها للدواء في الهند لصعوبة بيئة IP هناك. في يناير 2015، أعربت بيوكاد عن أول بديل حيوي للتراستوزوماب والمعتمد من وزارة الصحة الروسية. كما اعتمد إيران نسختها الخاصة من الجسم المضاد وحيد النسيلة في يناير 2016، وأعربت عن استعدادها لتصدير الدواء لبلدان أخرى في الشرق الأوسط وآسيا الوسطى عندما تُحمل العقوبات التجارية عنها.

أظهر البديل الحيوي الخاضع للبحث MYL-1401O فعالية وأمان مقارن بالنسبة للتراستوزوماب الذي يحمل الاسم التجاري هرسـِپتين.

أُعتمد Trastuzumab-dkst (Ogivri, Mylan GmbH) من ادارة الغذاء والدواء الأمريكية في 1 ديسمبر 2017 "لعلاج المصابين بسرطان الثدي أوالسرطان المعدي أوالسرطان الغدي المعدي ممن تحتوي أورامهم على الجين HER-2 بدرجة مفرطة."

أعربت المفوضية الأوروپية في 17 نوفمبر 2017 عن تصريح ترويج الأونتروزانت Ontruzant، بديل حيوي للتراستوزوماب من إنتاج شركة سامسونگ بيوإپيس، لعلاج سرطان الثدي المبكر، سرطان الثدي النقيلي وسرطان المعدة النقيلي. الأونتروزانت هوأول بديل حيوي للتراستوزماب يحصل على موافقة تنظيمية في أوروپا.

المصادر

^ "Trastuzumab". The American Society of Health-System Pharmacists. Archived from the original on 21 December 2016. Retrieved 8 December 2016.
^ British national formulary : BNF 69 (69 ed.). British Medical Association. 2015. p. 626. ISBN .
^ "Trastuzumab (Herceptin) Use During Pregnancy". www.drugs.com. Archived from the original on 21 December 2016. Retrieved 21 December 2016.
^ "WHO Model List of Essential Medicines (19th List)" (PDF). World Health Organization. April 2015. Archived (PDF) from the original on 13 December 2016. Retrieved 8 December 2016.
^ "Trastuzumab". International Drug Price Indicator Guide. Archived from the original onستة April 2017. Retrieved 28 November 2015.
^ Balduzzi S, Mantarro S, Guarneri V, Tagliabue L, Pistotti V, Moja L, D'Amico R (2014). "Trastuzumab-containing regimens for metastatic breast cancer" (PDF). Cochrane Database Syst Rev. 6 (6): CD006242. doi:10.1002/14651858.CD006242.pub2. PMID 24919460.
^ Wilcken, Nicholas (2014). "Treating metastatic breast cancer: The evidence for targeted therapy". The Cochrane Database of Systematic Reviews (6): ED000083. doi:10.1002/14651858.ED000083. PMID 25032250. |chapter= ignored (help)
^ Moja L, Tagliabue L, Balduzzi S, Parmelli E, Pistotti V, Guarneri V, D'Amico R (2012). "Trastuzumab containing regimens for early breast cancer". Cochrane Database Syst Rev. 4 (4): CD006243. doi:10.1002/14651858.CD006243.pub2. PMID 22513938.
^ Hudis, CA (2007). "Trastuzumab--mechanism of action and use in clinical practice". N Engl J Med. 357 (1): 39–51. doi:10.1056/NEJMra043186. PMID 17611206.
^ Moja L, Tagliabue L, Balduzzi S, et al. (2012). "Trastuzumab containing regimens for early breast cancer". Cochrane Database Syst Rev. 4: CD006243. doi:10.1002/14651858.CD006243.pub2. PMID 22513938.
^ Tan, AR; Swain SM (2002). "Ongoing adjuvant trials with trastuzumab in breast cancer". Seminars in Oncology. 30 (5 Suppl 16): 54–64. doi:10.1053/j.seminoncol.2003.08.008. PMID 14613027.
^ Nahta, R; Esteva1 FJ (2003). "HER-2-Targeted Therapy –Lessons Learned and Future Directions". Clinical Cancer Research. 9 (14): 5078–84. PMID 14613984.
^ Yu, D; Hung M (2000). "Overexpression of ErbB2 in cancer and ErbB2-targeting strategies". Oncogene. 19 (53): 6115–6121. doi:10.1038/sj.onc.1203972. PMID 11156524.
^ XF Le; Franz Pruefer; Robert Bast. (2005). "HER2-targeting antibodies modulate the cyclin-dependent kinase inhibitor p27Kip1 via multiple signaling pathways". Cell Cycle. 4 (1): 87–95. doi:10.4161/cc.4.1.1360. PMID 15611642.
^ خطأ استشهاد: وسم <ref> غير سليم؛ لا نص تم توفيره للمراجع المسماة Kute
^ Romond, EH; Perez EA; Bryant J; et al. (2005). "Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer". New England Journal of Medicine. 353 (16): 1673–1684. doi:10.1056/NEJMoa052122. PMID 16236738.
^ Piccart-Gebhart MJ, MJ; Procter M; Leyland-Jones B; et al. (2005). "Trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer". New England Journal of Medicine. 353 (16): 1659–1672. doi:10.1056/NEJMoa052306. PMID 16236737.
^ Joensuu H, Kellokumpu-Lehtinen PL, Bono P, et al. (2006). "Adjuvant docetaxel or vinorelbine with or without trastuzumab for breast cancer". N Engl J Med. 354 (8): 809–20. doi:10.1056/NEJMoa053028. PMID 16495393.
^ Metcalfe, S; Evans J; Priest G. (2007). "PHARMAC funding of 9-week concurrent trastuzumab (Herceptin) for HER2-positive early breast cancer". N Z Med J. 120 (1256): 1U2593. PMID 17589560.
^ "12-month Herceptin treatment now available". New Zealand Government. Archived from the original on 20 January 2017. Retrieved 2 May 2017.
^ "Final analysis of Phase III HERA trial confirmed one year of Herceptin treatment as standard of care in early-stage HER2-positive breast cancer". Roche. Archived from the original on 2013-09-25. Retrieved 2013-01-06.
^ "View - European Society for Medical Oncology". ESMO. Retrieved 2013-01-06.
^ "Breast Cancer Care Trastuzumab factsheet" (PDF). Breast Cancer Care. Archived (PDF) from the original on 23 October 2013. Retrieved 22 October 2013.
^ Seidman, A; et al. (2002). "Cardiac Dysfunction in the Trastuzumab Clinical Trials Experience". Journal of Clinical Oncology. 20 (5): 1215–1221. doi:10.1200/JCO.20.5.1215. PMID 11870163.
^ van Hasselt; et al. (2011). "Population pharmacokinetic-pharmacodynamic analysis of trastuzumab-associated cardiotoxicity". Clin Pharmacol Ther. 90 (1): 126–32. doi:10.1038/clpt.2011.74. PMID 21633346.
^ Zeglinski, M., Ludke, A., Jassal, D. S. & Singal, P. K. Trastuzumab-induced cardiac dysfunction: A 'dual-hit'. Exp. Clin. Cardiol. 16, 70-74 (2011)
^ "Breast Cancer Care Trastuzumab factsheet" (PDF). Archived (PDF) from the original on 23 October 2013. Retrieved 22 October 2013.
^ Bange, J; Zwick E; Ullrich A. (2001). "Molecular targets for breast cancer therapy and prevention". Nature Medicine. 7 (5): 548–552. doi:10.1038/87872. PMID 11329054.
^ "Targeted Therapies for Breast Cancer Tutorial". National Cancer Institute. Archived from the original on 29 March 2011. Retrieved 19 April 2011.
^ Feldman, A M; Koch, W J; Force, T L (28 March 2007). "Developing Strategies to Link Basic Cardiovascular Sciences with Clinical Drug Development: Another Opportunity for Translational Sciences". Clinical Pharmacology & Therapeutics. 81 (6): 887–892. doi:10.1038/sj.clpt.6100160. PMID 17392727.
^ Winer, Eric. "HER2 Disease in the Metastatic and Adjuvant Settings". Medscape Education. Archived from the original onعشرة April 2011. Retrieved 20 April 2011.
^ Clynes, RA; Towers, TL; Presta, LG; Ravetch, JV (2000). "Inhibitory Fc receptors modulate in vivo cytoxicity against tumor targets". Nat Med. 6 (4): 443–6. doi:10.1038/74704. PMID 10742152.
^ Jennings, B; Hadfield JE; Worsley SD; Girling A; Willis G. (1997). "A differential PCR assay for the detection of c-erbB 2 amplification used in a prospective study of breast cancer". Molecular Pathology. 50 (5): 254–256. doi:10.1136/mp.50.5.254. PMC 379641. PMID 9497915.
^ Curtis, C; Shah, SP; Chin, SF; Turashvili, G; Rueda, OM; Dunning, MJ; Speed, D; Lynch, AG; Samarajiwa, S; Yuan, Y; Gräf, S; Ha, G; Haffari, G; Bashashati, A; Russell, R; McKinney, S; METABRIC, Group; Langerød, A; Green, A; Provenzano, E; Wishart, G; Pinder, S; Watson, P; Markowetz, F; Murphy, L; Ellis, I; Purushotham, A; Børresen-Dale, AL; Brenton, JD; Tavaré, S; Caldas, C; Aparicio, S (18 April 2012). "The genomic and transcriptomic architecture of 2,000 breast tumours reveals novel subgroups". Nature. 486 (7403): 346–52. doi:10.1038/nature10983. PMC 3440846. PMID 22522925.
^ "Archived copy". Archived from the original on 2009-05-23. Retrieved 2008-06-24. CS1 maint: archived copy as title (link)
^ "ventanamed.com". ventanamed.com. 2012-05-25. Archived from the original on 2011-11-27. Retrieved 2013-06-16.
^ Ahmad S (2014). "Herceptin Resistance Database for Understanding Mechanism of Resistance in Breast Cancer Patients". Nature. 4. Archived from the original on 2014-03-30.
^ "cancer.ucla.edu". cancer.ucla.edu. Archived from the original on 2013-06-11. Retrieved 2013-06-16.
^ Schechter, A. L.; Stern, D. F.; Vaidyanathan, L.; Decker, S. J.; Drebin, J. A.; Greene, M. I.; Weinberg, R. A. (1984 Dec 6-12). "The neu oncogene: an erb-B-related gene encoding a 185,000-Mr tumour antigen". Nature. 312 (5994): 513–516. ISSN 0028-0836. PMID 6095109. Check date values in: |date= (help)
^ Drebin, J. A.; Link, V. C.; Weinberg, R. A.; Greene, M. I. (1986-12). "Inhibition of tumor growth by a monoclonal antibody reactive with an oncogene-encoded tumor antigen". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 83 (23): 9129–9133. ISSN 0027-8424. PMC 387088. PMID 3466178. Check date values in: |date= (help)
^ "Biotechnology Breakthrough In Breast Cancer Wins FDA Approval". Genentech. 1998-09-25. Archived from the original on 2016-07-01. Retrieved 2016-05-30.
^ Altman, Lawrence (1998-05-18). "Drug Is Shown to Shrink Tumors in Breast Cancer Characterized by Gene Defect". New York Times. Archived from the original on 2016-06-30. Retrieved 2016-05-30.
^ Palmer, Eric (March 3, 2017). "Mylan and Biocon finally win right to sell Herceptin biosim in India even as they have taken it to U.S. and EU". FiercePharma (in الإنجليزية). Archived from the original on September 8, 2017.
^ Fleck L (2006). "The costs of caring: Who pays? Who profits? Who panders?". Hastings Cent Rep. 36 (3): 13–7. doi:10.1353/hcr.2006.0040. PMID 16776017.
^ "Listing of Herceptin on PBS". Australian Government, Dept of Health and Ageing. 2006-10-01. Archived from the original on 2009-09-12.
^ Australian Government, Dept of Health and Ageing "Listing of Herceptin on PBS", 2006-10-1. "Archived copy". Archived from the original on 2013-10-23. Retrieved 2013-10-20. CS1 maint: archived copy as title (link)
^ "Emcure signs deal to manufacture Roche's anti-cancer drugs". The Times Of India. 2012-03-02.
^ Saporito, Bill (27 October 2014). "Hospitals Furious at Cancer-Drug Price Hikes". Time. Archived from the original on 20 October 2015. Retrieved 26 October 2015.
^ Cynthia A. Challener (Apr 01, 2014). Monoclonal Antibodies Key to Unlocking the Biosimilars Market Archived 2016-03-01 at the Wayback Machine.. BioPharm international.com 27 (4).
^ خطأ استشهاد: وسم <ref> غير سليم؛ لا نص تم توفيره للمراجع المسماة generic
^ Dominik Feldges (Febr. 2016). Brustkrebspräparat Herceptin im Fokus Archived 2016-03-02 at the Wayback Machine. (in German). Neue Zürcher Zeitung (Wirtschaft). Retrieved 19 February 2016.
^ Biosimilar Matches Trastuzumab in Metastatic HER2-Positive Breast Cancer. June 2016 Archived 2016-06-11 at the Wayback Machine.
^ FDA approves Ogivri, first biosimilar for certain breast, stomach cancers. Dec 2017
^ Samsung Bioepis Receives Regulatory Approval for Europe’s First Trastuzumab Biosimilar. Nov 2017

قراءات إضافية

Bazell, Robert. Her-2: the making of Herceptin, a revolutionary treatment for breast cancer. Random House, 1998. 214 pages. ISBN 0-679-45702-X.
The Guardian. "The selling of a wonder drug". 29 March 2006
Dent S, Verma S, Latreille J, Rayson D, Clemons M, Mackey J, Verma S, Lemieux J, Provencher L, Chia S, Wang B, Pritchard K (2009). "The role of her2-targeted therapies in women with her2-overexpressing metastatic breast cancer". Curr Oncol. 16 (4): 25–35. doi:10.3747/co.v16i4.469. PMC 2722050. PMID 19672422.