لناليدوميد


لناليدوميد Lenalidomide
الاسم النظامي (أيوپاك)
الاسم النظامي (أيوپاك)
(RS)-3-(4-Amino-1-oxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)piperidine-2,6-dione
المعينات Identifiers
رقم CAS	191732-72-6
كود ATC	L04AX04
PubChem	216326
بنك العقاقير	DB00480
بيانات كيميائية
الصيغة	₁₃₁₃₃₃
كتلة جزيئية	259.261 g/mol
SMILES	search in eMolecules, PubChem
بيانات الحركية الدوائية Pharmacokinetic
التوافر الحيوي	غير محددة
رابط بروتيني	30%
الأيض	غير محدد
عمر النصف	3 ساعات
اخراج	البول (67% غير متغير)
اعتبارات علاجية
بيانات الترخيص	EU
فئة السلامة أثناء الحمل	X(استراليا) X(الولايات المتحدة)
الوضع القانوني	POM(المملكة المتحدة) (الولايات المتحدة)
المسارات	فموي (كپسولات)

اللناليدوميد Lenalidomide (الاسم التجاري رڤليميد Revlimid)، هودواء مشتق من أُعتمد في الولايات المتحدة عام 2005.

في البداية، كان من المفترض حتى يستخدم كعلاج ، الذي يُستخدم الثاليدوميد كعلاج مقبول له. وقد أظهر اللناليدوميد أيضاً فعالية لعلاج فئة من اضطرابات الدم المعروفة . في السنوات الأخيرة جرى تطويره مع أدوية أخرى، وقد أظهر اللناليدوميد في البقاء العام على قيد الحياة للسقمى المصابين بالورم النخاعي (الذي كان تشخيصه في السابق ضعيفاً)، على الرغم من حتى السمية تظل معضلة بالنسبة للمستخدمين. تبلغ تكلفة الدواء 163.381 دولار للحالات المتوسطة.

الاستخدامات الطبية

الورم النقوي المتعدد

هوأحد أنواع سرطان الدم، ويتميز بتراكم خلية الپلازما في النخاع العظمي. يعتبر اللناليدوميد واحداً من الأدوية الجديدة التي تستخدم لعلاج الورم النقوي المتعدد. وهونظير جزيئي أكثر قوة من الثاليدومايد، الذي يمنع تولد الأوعية الدموية في الورم، ويمنع تكون السيتوكينات التي تفرز الورم ويحول دون تكاثر الورم من خلال تحريض الاستموات.

مقارنة بالپلاسـِبوplacebo، فاللناليدوميد فعالاً في إحداث استجابة كاملة أو"جزئية جيدة جداً" وكذلك في تحسين البقاء على قيد الحياة بدون تطور السقم. الآثار الجانبية الشائعة بين السقمى المعالجين باللناليدوميد لعلاج الورم النقوي هي (انخفاض في عدد خلايا الدم البيضاء)، ، ، وزيادة خطر الإصابة الأخرى. لا تفوق مخاطر الإصابة بأورام اأنسجة الدموية الأساسية في الفترة الثانية فوائد استخدام اللنالدوميد لعلاج الورم النخاعي المتعدد المنتكس أوالحر. قد يحدث من الصعوبة استنفار الخلايا الجذعية لاستغراسها ذاتياً لدى الأشخاص الذين يستخدمون اللناليدوميد.

في 29 يونيو2006، حصل اللناليدوميد على ترخيص ادارة الغذاء والدواء الأمريكية لاستخدامه مع للسقمى المصابين بالورم النقوي المتعدد ممن خضعوا في السابق للعلاج بدواء واحد على الأقل. في 22 فبراير 2017، اعتمدت ادارة الغذاء والدواء اللناليدوميد كعلاج maintenance مستقل (بدون الدكسامثازون) للسقمى المصابين بالورم النقوي المتعدد بعد زراعة الخلايا الجذعية الذاتية.

في 23 أبريل 2009، أصدر تقدير التقييم النهائي (FAD) لاعمتاد اللناليدوميد، مع الدكستامثازون، كخيار لعلاج السقمى المصابين بالورم النقوي المتعدد ممن خضعوا للعلاج بواحد أوأكثر من العلاجات في إنگلترة وويلز.

فيخمسة يونيو2013، عينت ادارة الغذاء والدواء اللناليدوميد كعلاج تخصصي يحتاج توزيع صيدلي متخصص لاستخدامه في "علاج للحالات التي تعرضت للانتكاس أوتقدم السقم بعد خضوعهم لعلاجين، يتضمن أحدهمها البورتزوميب. الرڤليميد هوالخيار الوحيد المتوفر عن طريق الصيدلة المتخصصة، "برنامج التوزيع المحدود بالتامن مع لاحتمال كونه يمثل خطورة على الجنين."

متلازمة خلل التنسج النقوي

مع ، ظهرت أفضل النتائج للناليدوميد في الحالات المصابة Chromosome 5q deletion syndrome (متلازمة-5q). تنتج المتلازمة عن حزف الكروموسوم البشريخمسة الذي تحذف ثلاث جينات متجاورة، granulocyte-macrophage colony-stimulating factor، Platelet-derived growth factor receptor B، وColony stimulating factor 1 receptor.

اعتمدته ادارة الغذاء والدواء في 27 ديسمبر 2005، لعلاج الحالات التي لديها خطر MDS و5q منخفض أومتوسط مع أوبدون اضطرابات جينية إضافية. الفترة الثالثة المكتملة، هي دراسة متعددة المركز، فردية الذراع تقيم تأثير وسلامة استخدام بالرڤليميد كعلاج منفرد achieving haematopoietic improvement in red blood cell (RBC) transfusion dependent subjects with low- or intermediate-1-risk MDS associated with a deletion 5q cytogenetic abnormality.

أُعتمد اللناليدوميد في 17 يونيو2013 من قبل وكالة الأدوية الأوروپية لاستخدامه لعلاج متلازمة خلل التنسج النقوي ذات الخطر-1 المنخفض أوالمتوسط للسقمى الذين يعانون من التشوه الوراثي 5q ولا يعنون من تشوهات وراثية أخرى، ويعتمدون على نقل خلايا الدم الحمراء، وللحالات التي تجد الخيارات العلاجية الأخرى غير كافية أومؤثرة.

لمفومة خلية الوشاح

أُعتمد اللناليدوميد من قبل ادارة الغذاء والدواء لعلاج [[لمفومة خلية الوشاح|لمفومة خلية الوشاح mantle cell lymphoma للسقمى الذين تعرضوا لانتكاسة أوتطور السقم بعد تلقيهم لعلاجين آخرين على الأقل. ومن تلك الأدوية السابقة .

أنواع أخرى من السرطان

يخضع اللناليدوميد لتجارب سريرية جارية لاستخدام كعلاج [[لمفومة هودجكن|للمفومة هودجكن نطقب:إنج11]]، وأيضاً لعلاج [[لمفوما لاهودجكينية|اللمفوما لاهودجكينية non-Hodgkin's lymphoma، [[اللوكيميا الليمفاوية المزمنة|اللوكيميا الليمفاوية المزمنة chronic lymphocytic leukemia، وسرطانات الورم الصلب، مثل سرطانة الپنكرياس. إحدى مراحل التجربة السريرية الثلاثة قامت بها سلجين Celgene على سقمى مسنين مصابين باللوكيميا الليمفاوية المزمنة للخلايا البائية في يوليو2013، عندما لوحظ وجود عدد غير متناسب من الوفيات بالسرطان أثناء العلاج باللناليدوميد لقاء السقمى الذين عولجوا [[كلورامبوسيل|بالكلورامبوسيل {{إنج1|نطقب:Chlorambucil]].

الآثار الجانبية

يرتبط اللناليدويمد المعروف بتأثيره . أظهرت التجاربة التي أجريت على القردة حتى اللناليدوميد ذوأثر تشويهي أيضاً.. بالتالي يصنف الناليدوميد ضمن X ولا يمكن وصفه للنساء الحوامل أوالتي يتسقطن حدوث حمل أثناءا لعلاج. لهذا السبب، فهذا الدواء متاح في الولايات المتحدة (تحت العلامة التجارية رڤاليميد) ضمن نظام التوزيع المقيد المسمى رڤ‌أسيست RevAssist. وعلى النساء اللاتي من الممكن حدوث حمل لديهن استخدام وسيلتين على الأقل لمنع الحمل الموثوقة أثناء العلاج ولمدة أربعة أسابيع على الأقل بعد التوقف عن العلاج بالليناليوميد.

بالإضافة لتسمم الأجنة القاتل، يحمل اللناليدوميد أيضاً تحذيرات الصندوق الأسود لتسمم الدم (تضم [[قلة الخلايا المتعادلة|قلة الخلايا المتعادلة neutropenia الوريدي والشرياني.

الآثار الجانبية المحتملة الخطرة للناليدوميد هي [[خثار|الخثار thrombosis و. هي سمية مرتبطة بالجرعات العالية، التي تتناقض مع تجربة الثالوميد. قد يرتبط اللناليدوميد أيضاً ببعض الآثار الجانبية التي تضم الأورام الخبيثة الرئيسية الثانية، التفاعلات الجلدية الحادة، تفاعلات الحساسية المفرطة، ، تفاعل تفشي الورم، ، و[[فرط الدرقية|فرط الدرقية hyperthyroidism.

الجلطات الدموية الوريدية

اللناليدوميد، مثل الثاليدوميد، المركب المشتق منه اللناليدوميد، قد يسبب [[جلطة دموية وريدية|الجلطات الدموية الوريدية venous thromboembolism، إحدى المضاعفات الخطرة المحتملة لاستخدامه. درس بـِنـِت وزملاءه في حالات الجلطات الدموية الوريدية المرتبطة باللناليدوميد بين السقمى المصابين بالورم النقوي المتعدد. توصلوا إلى حتى هناك معدلات مرتفعة من الإصابة بالجلطات الدموية الوريدية عندم تلقي السقمى المصابين بالورم النقوي المتعدد بالثاليدوميد أواللناليدوميد مع أدوية أخرى مثل ، ، أو. عند استخدام اللناليدوميد والدكسامثازون لعلاج الورم النقوي المتعدد، أصيب 14% من السقمى بالجلطات الدموية الوريدية (من 3-75%). أما السقمى الذين عولجوا بالپروفيلاكسيس لعلاج الجلطات الدوية الوريدية المرتبطة باللناليدوميد، مثل الأسپرين، كانت معدلات الإصابة بالخثار الوريدي منخفضة عن أولئك الذين لم يعالجوا بالپروفيلاكسيس، أقل من 10%. يظهر من الواضح حتى الخثار الوريدي هوأثر جانبي خطر مرتبط باللناليدوميد، والثاليدوميد أيضاً. في الواقع، فإن تحذير الصندوق الأسود الموجودة على عبوة اللناليدوميد، يشير إلى حتى استخدام اللناليدوميد-الدكسامثازون لعلاج الورم النقوي المتعدد يرتبط بمعدلات مرتفعة للإصابة بالخثار الوريدي.

في الوقت الحالي، هناك تجارب سريرية تعقد المزيد من الاختبارات على فعالية اللناليدوميد لعلاج الورم النقوي المتعدد، ولتحديد كيفية منع الخثار الوريدي المرتبط باللناليدوميد.

متلازمة ستيڤن-جونسون

في مارس 2008، أدرجت ادارة الغذاء والدواء الأمريكية اللناليدوميد على قائمة من 20 وصفة طبية تحت التحقيق لمشكلات السلامة المحتملة. يخضع الدواء للبحث عن زيادة محتملة لخطر تطور متلازمة ستيڤن-جونسون، حالة جلدية تمثل خطر على حياة المريض.

مراجعة السلامة المستمرة من ادارة الغذاء والدواء

في 2011، بدأت ادارة الغذاء والدواء مراجعة مستمرة والتي هجرز على التجارب السريرية التي توصلت لوجود خطر متزايد لتطور السرطانات مثل اللوكيميا النقوية الحادة ولمفومة الخلايا البائية، ومع ذلك توصي ادارة الغذاء والدواء حالياً جميع الأشخاص بالاستمرار في علاجهم.

آلية العمل

أستخدم اللناليدوميد كعلاج ناجح للاضطرابات الالتهابية والسرطانات في السنوات العشر الماضية. هناك آليات عمل متعددة]]، ويمكن تبسيطها بتنظيمها كآليات عمل في المعمل وعلى الكائنات الحية.في المعمل، هناك ثلاث أنشطة رئيسية للناليدوميد: الأثر المباشر، تثبيط تولد الأوعية angiogenesis، . على الكائنات الحية، يحث اللناليدوميد الخلايا الورمية بشكل مباشر وغير مباشر عن طريق تثبيطه لدعم الخلايا الجذعية للنخاع العظمي، من خلال تأثيراته ، وعن طريق النشاط المعدل للمناعة. للناليدوميد نطاق أنشطة واسع يمكن استخدامه لعلاج الكثير من أنواع السرطانات الدموية والصلبة.

على المستوى الجزيئي، أظهر اللناليدوميد تفاعلاً مع ليگاز E3 اليوبيكويتين ويستهدف هذا الانزيم لإضعاف عاملي نسخ ،IKZF1 وIKZF3. كانت هذه الآلية غير متسقطة حيث أنها تقترح حتى العمل الرئيسي للناليدوميد هي اعادة استهداف نشاط أحد الانزيمات وليس حصر نشاط الانزيم أوعملية التأشير، ومثن فهوفهويمثل نمطاً جديداً لعمل الدواء. ومن الآثار الأكثر تخصيصية لهذه الآلية هي خصائص اللناليدوميد المضادة لتولد الأوعية والمضادة للأورام، والتي قد تكون غير موجودة في مشتقات الثاليدوميد الأخرى.

أبحاث

أبحاث الثاليدوميد على المستوى المنخفض المتواصلة، على الرغم من تاريخه المرتبط بالتشوهات، قد أظهرت بشكل غير متسقط حتى المركب يؤثر على وظيفة الجهاز المناعي. كان الدواء، على سبيل المثال، قد أُعتمد مؤخراً من قبل ادارة الغذاء والدواء لعلاج مضاعفات الجذام؛ كما بحثه كعامل مساعد لعلاج بعض الأورام الخبيثة. كشفت الدراسات الأخيرة على المركبات المتعلقة عن سلسلة من الجزيئات التي تثبط (TNF-α).^{[بحاجة لمصدر]}

الهجريب

هجريب اللناليدوميد:

الثمن

في الولايات المتحدة تبلغ تكلفة اللناليدوميد 163.381 دولار سنوياً للشخص المتوسط. Lenalidomide made almost $3.8bn for Celgene in 2012.

في 2013، رفض في المملكة المتحدة اللناليدوميد "ليستخدم كعلاج للأشخاص المصابون أحد أنواع اضطراب النخاع العظمي" في إنگلترة وإسكتلندة، زاعماً حتى سل‌جن "لم تقدم أدلة كافية لتبرير الـ3.780 جنيه إسترليني شهرياً (5746.73 دولار) ثمن اللناليدوميد عند استخدامه لعلاج الأشخاصا المصابون بمتلازمة خلل التنسج النقوي".

انظر أيضاً

تطوير نظائر الثاليدوميد

المصادر

^ REVLIMID [package insert]. Summit, NJ: Celgene Corporation; 2017. Accessed at https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/021880s055lbl.pdf on 14 September 2018.
^ McCarthy PL, Owzar K, Hofmeister CC, Hurd DD, Hassoun H, Richardson PG, Giralt S, Stadtmauer EA, Weisdorf DJ, Vij R, Moreb JS, Callander NS, Van Besien K, Gentile T, Isola L, Maziarz RT, Gabriel DA, Bashey A, Landau H, Martin T, Qazilbash MH, Levitan D, McClune B, Schlossman R, Hars V, Postiglione J, Jiang C, Bennett E, Barry S, Bressler L, Kelly M, Seiler M, Rosenbaum C, Hari P, Pasquini MC, Horowitz MM, Shea TC, Devine SM, Anderson KC, Linker C (2012). "Lenalidomide after stem-cell transplantation for multiple myeloma". N. Engl. J. Med. 366 (19): 1770–81. doi:10.1056/NEJMoa1114083. PMC 3744390. PMID 22571201.
^ Badros, Ashraf Z. Badros (May 10, 2012). "Lenalidomide in Myeloma — A High-Maintenance Friend". N Engl J Med. 366 (19): 1836–1838. doi:10.1056/NEJMe1202819. PMID 22571206.
^ Armoiry X, Aulagner G, Facon T (June 2008). "Lenalidomide in the treatment of multiple myeloma: a review". Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics. 33 (3): 219–26. doi:10.1111/j.1365-2710.2008.00920.x. PMID 18452408.
^ Li, S; Gill, N; Lentzsch, S (Nov 2010). "Recent advances of IMiDs in cancer therapy". Curr Opin Oncol. 22 (6): 579–85. doi:10.1097/CCO.0b013e32833d752c. PMID 20689431.
^ Tageja, N (Mar 2011). "Lenalidomide - current understanding of mechanistic properties". Anticancer Agents Med Chem. 11 (3): 315–26. PMID 21426296.
^ Kotla, V; Goel, S; Nischal, S; Heuck, C; Vivek, K; Das, B; Verma, A (Aug 2009). "Mechanism of action of lenalidomide in hematological malignancies". J Hematol Oncol. 2: 36. doi:10.1186/1756-8722-2-36. PMC 2736171. PMID 19674465.
^ Yang, B; Yu, RL; Chi, XH; Lu, XC (2013). "Lenalidomide treatment for multiple myeloma: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials". PLoS ONE. 8 (5): e64354. doi:10.1371/journal.pone.0064354. PMC 3653900. PMID 23691202.
^ Dimopoulos, MA; Richardson, PG; Brandenburg, N; Yu, Z; Weber, DM; Niesvizky, R; Morgan, GJ (Mar 22, 2012). "A review of second primary malignancy in patients with relapsed or refractory multiple myeloma treated with lenalidomide". Blood. 119 (12): 2764–7. doi:10.1182/blood-2011-08-373514. PMID 22323483.
^ Li, Shirong; Gill, Navkiranjit; Lentzsch, Suzanne (November 2010). "Recent advances of IMiDs in cancer therapy". Current Opinion in Oncology. 22 (6): 579–585. doi:10.1097/CCO.0b013e32833d752c. PMID 20689431.
^ "FDA approves lenalidomide oral capsules (Revlimid) for use in combination with dexamethasone in patients with multiple myeloma". FDA. 2006-06-29. Retrieved 2015-10-15.
^ https://www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/ApprovedDrugs/ucm542791.htm
^ "REVLIMID Receives Positive Final Appraisal Determination from National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) for Use in the National Health Service (NHS) in England and Wales". Reuters. April 23, 2009.
^ Ness, Stacey (13 March 2014). "New Specialty Drugs". Pharmacy Times. Retrieved 5 November 2015.
^ List A, Kurtin S, Roe DJ, et al. (February 2005). "Efficacy of lenalidomide in myelodysplastic syndromes". The New England Journal of Medicine. 352 (6): 549–57. doi:10.1056/NEJMoa041668. PMID 15703420.
^ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/5159
^ Nimer SD (2006). "Clinical management of myelodysplastic syndromes with interstitial deletion of chromosome 5q". Journal of Clinical Oncology. 24 (16): 2576–82. doi:10.1200/JCO.2005.03.6715. PMID 16735711.
^ "Revlimid Approved In Europe For Use In Myelodysplastic Syndromes". The MDS Beacon. Retrieved 2013-06-17.
^ "Phase II Study of Lenalidomide for the Treatment of Relapsed or Refractory Hodgkin's Lymphoma". ClinicalTrials.gov. US National Institutes of Health. February 2009.
^ "276 current clinical trials world-wide, both recruiting and fully enrolled, as of 27 February 2009". ClinicalTrials.gov. US National Institutes of Health. February 2009.
^ "Celgene Discontinues Phase ثلاثة Revlimid Study after 'Imbalance' of Deaths". Nasdaq. July 18, 2013.
^ "Revlimid Summary of Product Characteristics. Annex I" (PDF). European Medicines Agency. 2012. p. 6.
^ Rao KV (September 2007). "Lenalidomide in the treatment of multiple myeloma". American Journal of Health-System Pharmacy. 64 (17): 1799–807. doi:10.2146/ajhp070029. PMID 17724360.
^ Bennett CL, Angelotta C, Yarnold PR, et al. (December 2006). "Thalidomide- and lenalidomide-associated thromboembolism among patients with cancer". JAMA: the Journal of the American Medical Association. 296 (21): 2558–60. doi:10.1001/jama.296.21.2558-c. PMID 17148721.
^ "Potential Signals of Serious Risks/New Safety Information Identified from the Adverse Event Reporting System (AERS) between January - March 2008". US Department of Health & Human Services. FDA. March 2008.
^ "FDA Drug Safety Communication: Ongoing safety review of Revlimid (lenalidomide) and possible increased risk of developing new malignancies". US Food and Drug Administration. FDA. April 2011.
^ Vallet S, Palumbo A, Raje N, Boccadoro M, Anderson KC (July 2008). "Thalidomide and lenalidomide: Mechanism-based potential drug combinations". Leukemia & Lymphoma. 49 (7): 1238–45. doi:10.1080/10428190802005191. PMID 18452080.
^ Zhu, Y. X.; Braggio, E; Shi, C. X.; Bruins, L. A.; Schmidt, J. E.; Van Wier, S; Chang, X. B.; Bjorklund, C. C.; Fonseca, R; Bergsagel, P. L.; Orlowski, R. Z.; Stewart, A. K. (2011). "Cereblon expression is required for the antimyeloma activity of lenalidomide and pomalidomide". Blood. 118 (18): 4771–9. doi:10.1182/blood-2011-05-356063. PMC 3208291. PMID 21860026.
^ Stewart, A. K. (2014). "Medicine. How thalidomide works against cancer". Science. 343 (6168): 256–7. doi:10.1126/science.1249543. PMC 4084783. PMID 24436409.
^ Muller, G. W.; Chen, R.; Huang, S. Y.; Corral, L. G.; Wong, L. M.; Patterson, R. T.; Chen, Y.; Kaplan, G.; Stirling, D. I. (1999). "Amino-substituted thalidomide analogs: Potent inhibitors of TNF-α production". Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 9 (11): 1625–30. doi:10.1016/S0960-894X(99)00250-4. PMID 10386948.
^ "Revlimid faces NICE rejection for use in rare blood cancer Watchdog's draft guidance does not recommend Celgene's drug for NHS use in England and Wales". Pharma News. 11 July 2013. Retrieved 5 November 2015.

قراءات إضافية

Chang DH, Liu N, Klimek V, et al. (July 2006). "Enhancement of ligand-dependent activation of human natural killer T cells by lenalidomide: therapeutic implications". Blood. 108 (2): 618–21. doi:10.1182/blood-2005-10-4184. PMC 1895497. PMID 16569772.
Anderson KC (October 2005). "Lenalidomide and thalidomide: mechanisms of action--similarities and differences". Seminars in Hematology. 42 (4 Suppl 4): S3–8. doi:10.1053/j.seminhematol.2005.10.001. PMID 16344099.