بوپرنورفين



بوپرنورفين Buprenorphine
الاسم النظامي (أيوپاك)
الاسم النظامي (أيوپاك)
(2S)-2-[(5R,6R,7R,14S)-17-cyclopropylmethyl-4,5-epoxy-6,14-ethano-3-hydroxy-6-methoxymorphinan-7-yl]-3,3-dimethylbutan-2-ol
المعينات Identifiers
رقم CAS	52485-79-7
كود ATC	N02AE01 N07BC01
PubChem	644073
بنك العقاقير	DB00921
بيانات كيميائية
الصيغة	₂₉₄₁₄
كتلة جزيئية	467.64 گ/مول
SMILES	search in eMolecules, PubChem
بيانات الحركية الدوائية Pharmacokinetic
التوافر الحيوي	تحت اللسان: 30% Intranasal: 48%
رابط بروتيني	96%
الأيض	الكبد (CYP3A4، CYP2C8)
عمر النصف	37 ساعة (20–70 ساعة)
اخراج	الصفراء والكلى
اعتبارات علاجية
بيانات الترخيص	EU
فئة السلامة أثناء الحمل	C(استراليا) C(الولايات المتحدة)
الوضع القانوني	Controlled (S8)(استراليا) Schedule I(كندا) Class C(المملكة المتحدة) Schedule III(الولايات المتحدة)
المسارات	تحت اللسان، عن طريق الصدغ، IM، عند طريق الجلد، عن طريق الأنف، rectally، عن طريق الفم

البوپرنورفين، يُباع تحت عدة أسماء تجارية، منها سوبوتكس Subutex، هوشبه أفيوني يستخدم لعلاج إدمان أشباه الأفيونيات، الآلام الحادة والمزمنة. يمكن استخدامه تحت اللسان، عن طريق الحقن، كلاصقة جلدية، أوكمزروعة. بالنسبة لإدمان أشباه الأفيونيات عادة ما يبدأ استخدامه فقد بعد بداية الأعراض الانسحابية ولأول يومين من العلاج تحت الإشراف الطبي المباشر. لعلاج الإدمان على المدى الطويل يوصى بهجريبة مجمعة من البوپرنورفين/نالكسون عن طريق الحقن للحيلولة دون سوء الاستخدام. عادة ما يبدأ مفعوله لعلاج الآلام الشديدة في غضون ساعة ويستمر تأثيره لمدة 24 ساعة.

قد تتضمن الآثار الجانبية ضيق التنفس، الأرق، القصور الكظري، متلازمة كيوتي المطولة، انخفاض ضغط الدم، ردود العمل التحسسية، وإدمان أشباه الأفيونيات. لمن تجاوز لهم الإصابة بنوبات صرعية، هناك خطر للإصابة بالمزيد من النوبات.بصفة عامة فالأعراض الانسحابية الناتجة عن توقف استخدام البوپرنورفين أقل حدة من أشباه الأفيونيات الأخرى. سلامة استخدامه أثناء الحمل غير مؤكدة ولا يوصى باستخدامه أثناء الرضاعة. يؤثر البوپرنورفين على أنواع مختلفة من مستقبلات أشباه الأفيونيات بطرق مختلفة. حسب نوع المستقبل، قد يحدث ناهضة، ناهضة جزئية أومستضد.

صدرت براءة اختراع البوپرنورفين عام 1965 واعتمد للاستخدام الطبي في الولايات المتحدة عام 1981. عام 2102، كُتبت 9.3 مليون وصفة طبية لاستخدام البوپرنورفين في الولايات المتحدة. قد يستخدم البوپرنورفين أيضاً عن طريق الحقن أوفي الأنف من أجل آثاره الابتهاجية. يستخدم أحياناً لأغراض ترفيهية بدلاً من الهروين. في الولايات المتحدة، البوپرنورفين مدرج ضمن أدوية الجدول الثالث للمواد المراقبة. عام 2017 كان ثمن الجملة للأقراص في الولايات المتحدة يتراوح بين 0.86 و1.32 دولار لجرعة اليوم الواحد.

الاستخدامات الطبية

إدمان أشباه الأفيونيات

يستخدم البوپرنورفين بشكل أساسي للعلاج الأولي لمدمني أشباه الأفيونيات. وينبغي حتى يستخدم فقط بعد بدء الأعراض الانسحابية. عند استخدامه على المدى الطويل لعلاج الإدمان عادة ما يوصى بهجريبة مجمعة من البوپرنورفين/نالكسون. هناك جرعة للحقن لمدة شهر، تباع تحت الاسم التجاري سوبلوكيد Sublocade، اعتمدت في الولايات المتحدة وتباع منذ عام 2018.

مقارنته بالمثادون

البوپرنورفين والمثادون هما دواءان يستخدمان لإزالة السمية، العلاج البديل بأشباه الأفيونيات - قصير وطويل المدى. يظهر حتى فعالية البوپرنورفين والمثادون متشابه، وكذلك الأعراض الجانبية لكل منهما.

الآلام المزمنة

لصقات البوترانز. على اليسار اللصقة المزالة.

تتوافر لصقات جلدية لعلاج الآلام المزمنة. لا تستخدم هذه اللصقات لعلاج الآلام الحادة، والآلام التي من المتسقط حتى تستمر لفترة زمنية قصيرة، أوالآلام الناتجة عن الجراحة، ولا يوصى بها لإدمان أشباه الأفيونيات.

الآثار الجانبية

تقييم 2007 للأضرار الناجمة عن الاستخدام الترفيهي (الأضرار البدنية المتوسطة والإعتياد المتوسط). احتل البوپرنورفين الترتيب التاسع في الاعتياد، والترتيب الثامن في الضرر البدنين والترتيب الحادي عشر في الضرر الاجتماعي.

تتشابه الآثار الجانبية الشائعة المرتبطة باستخدام البوپرنورفين مع الآثار الجانبية لأشباه الأفيونيات الأخرى، وتضم: الغثيان والقيء، النعاس، الدوخة، الصداع، فقدان الذاكرة، التثبيط الإدراكي والعصبي، التعرق، الحكة، جفاف الفم، انكماش حدقة العين (تقبض الحدقة)، هبوط الضغط الانتصابي، صعوبة القذف لدى الصكور، انخفاض الرغبة الجنسية، والاحتباس البولي. الإمساك والتأثير على الجهاز العصبي المركزي للبوپرنورفين أقل من المورفين.

التهاب الجلد التلامسي التحسسن من البوپرنورفين (بعد بضعة أيام من إلزالة اللصقة.)

التنفس

الأثر الجانبي الأكثر خطورة للبوپرنورفين هوضيق التنفس. عادة ما يحدث بشكل أكبر لدى الأشخاص الذين يتناولون البنزوديازپين، الإيثانول، أوالمصابين بسقم رئوي كامن. العوامل العاكسة المعتادة لأشباه الأفيونيات، مثل النالوكسون، قد تؤثر جزئياً وتحتاج لجهود داعمة أخرى للتنفس. قد يحدث ضيق التنفس الناجم عن البوپرنورفين أقل من أشباه الأفيونيات الأخرى، وخاصة مع الاستخدام المزمن. ومع ذلك، في حالة علاج الألم الحاد، يظهر حتى البوپرنورفين يسبب نفس معدل ضيق الجهاز التنفسي كبقية أشباه الأفيونيات الأخرى مثل المورفين.

الاعتياد على البوپرنورفين

يرتبط العلاج بالبوپرنورفين بخطر الاعتياد النفسي أوالبدني. يبدأ تأثير البوپرنورفين بشكل بطيء ويتمتع بعمر نصفي طويل يصل من 24 إلى 60 ساعة. بمجرد حتى يعتاد الشخص على الدواء فهناك ثلاث خيارات: الاستمرار في استخدمه، استبداله بمركب البوپرنورفين/نالكسون، أوالأعراض الانسحابية تحت الإشراف الطبي.

تسكين الآلام

من الصعوبة الحصول على مسكن شبه أفيوني للآلام الحادة الأشخاص الذين يستخدمون البوپرنورفين كعلاج بديل لأشباه الأفيونيات.

فهم الأدوية

الحركة الدوائية

البوپرنورفين
المكان	K_i (nM)	الحراك	الأنواع	المصادر
	0.21–1.5 0.081	ناهضة جزئية	البشر القردة
	2.9–6.1 0.82	ضادة	البشر القردة
	0.62–2.5 0.44	ضادة	البشر القردة
	77.4	ناهضة جزئية	البشر
	>100,000	ND	ND
	ND	ND	ND	ND
	ND	ND	ND	ND
	>10,000	ناهضة	البشر
	>100,000	ND	الجرذان
	>100,000	ND	Rat
	ND	ND	ND	ND
	33,000 ()	مثبط	الجرذان
Values are K_i (nM), unless otherwise noted. The smaller the value, the more strongly the drug binds to the site.

معدل مستقبل أشباه الأفيونيات

يتمتع البوپرنورفين النشاط الدوائي التالي:

μ-Opioid receptor (MOR): ناهضة جزئية. يرتبط بدرجة تقارب عالية، ولكن ينشط المستقبلات جزئياً فقط. تسمح هذه الخاصية للبوپرنورفين بالتصرف على نحومماثل لنهضات أشباه الأفيونيات الكاملة عند تناوله بجرعات المنخفضة (بشكل رئيسي عند الأفراد غير المتسامحين مع الدواء)، والوصول إلى السقف/القمة بجرعات أعلى وبعد ذلك لا توجد زيادة أخرى في تأثيرات أشباه الأفيونيات المعتادة (علاجية أوترفيهية). هذا السلوك مسئول عن قدرة البوپرنورفين على حصر معظم ناهضات المستقبل MOR وظاهرة الانسحاب المتسارع عند استخدامه من قبل الأشخاص الذين يعتمدون بنشاط على أشباه الأفيونيات.
κ-Opioid receptor (KOR): حاصر للمستقبلات.
δ-Opioid receptor (DOR): حاصر للمستقبلات.
Nociceptin receptor (NOP, ORL-1): تقارب ضعيف. ناهضة جزئية ضعيفة للغاية. قد يساهم في ضيق التنفس عند تناول جرعات زائدة من البوپرنورفين .

بشكل أكثر تبسيطاً، يمكن اعتبار البوپرنورفين معدل محفز-حاصر لمستقبلات أشباه الأفيونيات غير انتقائي مختلط، يعمل كناهضة جزئية للمستقبل MOR، حاصر للمستقبل DOR، وناهضة جزئية، ضعيفة للغاية، ومنخفضة التقارب نسبياً، للمستقبل ORL-1.

بالرغم من حتى البوپرنورفين هوناهضة جزئية للمستقبل MOR، فقد كشفت الدراسات البشرية أنه يعمل كناهضة كاملة فيما يتعلق بتسكين الألم لدى الأشخاص المتسامحين مع غير أشباه الأفيونيات. وعلى العكس، يعمل البوپرنورفين كناهضة جزئية للمستقبل MOR فيما يتعلق بضيق التنفس.

كما يُعهد عن البوپرنورفين ارتباطه بمستقبل أشباه الأفيونيات-ε بتقارب ومقاومة مرتفعة.

تتطلب فعالية التسكين الكاملة للبوپرنورفين ارتباط الإكسون 11- والإكسون 1 بالوصلات المتبادلة لمستقبل أشباه الأفيونيات-μ.

لا يعتقد حتى المستقلبات النشطة للبوپرنورفين ذات أهمية سريرية في تأثيراتها على الجهاز العصبي المركزي.

تأثيرات أخرى

على عكس أشباه الأفيونيات وضادات أشباه الأفيونيات الأخرى، لا يرتبط البوپرنورفين إلا بشكل ضعيف ومحدود عند حدوث أي نشاط على مستقبل سيگما.

كما يغلق البوپرنورفين قنوات الصوديوم ذات الجهد الكهربائي من خلال التخدير الموضعي لموضع الارتباط، ويفسر هذا خصائصه كمخدر موضعي قوي.

وبشكل مشابه لأشباه الأفيونيات المتنوعة الأخرى، فقد وُجد حتى البوپرنورفين يعمل كناهضة للـ toll-like receptor 4، وإن كان بتقارب ضعيف للغاية.

الكيمياء

Buprenorphine is a semi-synthetic analogue of thebaine and is fairly soluble in water, as its hydrochloride salt. It degrades in the presence of light.

الكشف في سوائل الجسم

Buprenorphine and norbuprenorphine may be quantitated in blood or urine to monitor use or abuse, confirm a diagnosis of poisoning, or assist in a medicolegal investigation. There is a significant overlap of drug concentrations in body fluids within the possible spectrum of physiological reactions ranging from asymptomatic to comatose. Therefore, it is critical to have knowledge of both the route of administration of the drug and the level of tolerance to opioids of the individual when results are interpreted.

التاريخ

In 1969, researchers at Reckitt & Colman (now Reckitt Benckiser) had spentعشرة years attempting to synthesize an opioid compound "with structures substantially more complex than morphine [that] could retain the desirable actions whilst shedding the undesirable side effects". Physical dependence and withdrawal from buprenorphine itself remain important issues since buprenorphine is a long-acting opioid. Reckitt found success when researchers synthesized RX6029 which had showed success in reducing dependence in test animals. RX6029 was named buprenorphine and began trials on humans in 1971. By 1978, buprenorphine was first launched in the UK as an injection to treat severe pain, with a sublingual formulation released in 1982.

المجتمع والثقافة

التنظيم

In the United States, buprenorphine (Subutex) and buprenorphine with naloxone (Suboxone) were approved for opioid addiction by the الولايات المتحدة Food and Drug Administration in October 2002. The FDA rescheduled buprenorphine from a Schedule V drug to a Schedule III drug just before approval of Subutex and Suboxone. The ACSCN for buprenorphine is 9064, and being a Schedule III substance it does not have an annual manufacturing quota imposed by the DEA. The salt in use is the hydrochloride, which has a free base conversion ratio of 0.928.

In the years prior to Suboxone's approval, Reckitt Benckiser had lobbied Congress to help craft the Drug Addiction Treatment Act of 2000 (DATA 2000), which gave authority to the Secretary of Health and Human Services to grant a waiver to physicians with certain training to prescribe and administer Schedule III, IV, or V narcotic drugs for the treatment of addiction or detoxification. Prior to the passage of this law, such treatment was not permitted in outpatient settings except for clinics designed specifically for drug addiction.

The waiver, which can be granted after the completion of an eight-hour course, is required for outpatient treatment of opioid addiction with Subutex and Suboxone. Initially, the number of patients each approved physician could treat was limited to ten. This was eventually modified to allow approved physicians to treat up to a hundred patients with buprenorphine for opioid addiction in an outpatient setting. This limit was recently increased by the Obama administration, raising the number of patients to which doctors can prescribe to 275. Still, due to this patient limit and the requisite eight-hour training course, many continuing patients can find it very difficult to get a prescription, despite the drug's effectiveness.

In the European Union, Subutex and Suboxone, buprenorphine's high-dose sublingual tablet preparations, were approved for opioid addiction treatment in September 2006. In the Netherlands, buprenorphine is a List II drug of the Opium Law, though special rules and guidelines apply to its prescription and dispensation.

الأسماء التجارية

Buprenorphine is available under the trade names Cizdol, Suboxone (with naloxone), Subutex (typically used for opioid addiction), Zubsolv, Bunavail, Sublocade, Probuphine, Temgesic (sublingual tablets for moderate to severe pain), Buprenex (solutions for injection often used for acute pain in primary-care settings), Norspan and Butrans (transdermal preparations used for chronic pain).

Buprenorphine has been introduced in most European countries as a transdermal formulation (marketed as Transtec) for the treatment of chronic pain not responding to non-opioids.

الطب البيطري

It has veterinary medical use for treatment of pain in dogs and cats.

الأبحاث

الاكتئاب

Some evidence supports the use of buprenorphine for depression.Buprenorphine/samidorphan, a combination product of buprenorphine and samidorphan (a preferential μ-opioid receptor antagonist), appears useful for treatment-resistant depression.

إدمان الكوكايين

In combination with samidorphan or naltrexone (μ-opioid receptor antagonists), buprenorphine is under investigation for the treatment of cocaine dependence, and recently demonstrated effectiveness for this indication in a large-scale (n = 302) clinical trial (at a high buprenorphine dose of 16 mg but not a low dose of 4 mg).

متلازمة الانسحاب الوليدي

Buprenorphine has been used in the treatment of the neonatal abstinence syndrome, a condition in which newborns exposed to opioids during pregnancy demonstrate signs of withdrawal. Use currently is limited to infants enrolled in a clinical trial conducted under an FDA approved investigational new drug (IND) application. An ethanolic formulation used in neonates is stable at room temperature for at least 30 days.

اضطراب الوسواس القهري

In one study, buprenorphine was found to be effective in a subset of individuals with treatment-refractory obsessive–compulsive disorder.

المصادر

^ Mendelson J, Upton RA, Everhart ET, Jacob P 3rd, Jones RT (1997). "Bioavailability of sublingual buprenorphine". Journal of Clinical Pharmacology. 37 (1): 31–7. doi:10.1177/009127009703700106. PMID 9048270.
^ Eriksen J, Jensen NH, Kamp-Jensen M, Bjarnø H, Friis P, Brewster D (1989). "The systemic availability of buprenorphine administered by nasal spray". J. Pharm. Pharmacol. 41 (11): 803–5. doi:10.1111/j.2042-7158.1989.tb06374.x. PMID 2576057.
^ "Buprenorphine Hydrochloride". drugs.com. American Society of Health-System Pharmacists. 26 January 2017. Retrieved 17 March 2017.
^ "Press Announcements - FDA approves first buprenorphine implant for treatment of opioid dependence". FDA (in الإنجليزية). Retrieved 12 December 2017.
^ Fischer, Jnos; Ganellin, C. Robin (2006). (in الإنجليزية). John Wiley & Sons. p. 528. ISBN .
^ Drug Enforcement Administration (July 2013). "Buprenorphine" (PDF). DEA. Retrieved 3 December 2017.
^ "NADAC as of 2017-11-29". Centers for Medicare and Medicaid Services (in الإنجليزية). Retrieved 3 December 2017.
^ "Buprenorphine". www.samhsa.gov (in الإنجليزية). 31 May 2016. Retrieved 3 December 2017.
^ "Press Announcements - FDA approves first once-monthly buprenorphine injection, a medication-assisted treatment option for opioid use disorder". www.fda.gov (in الإنجليزية). Retrieved 5 December 2017.
^ "Indivior drug to fight opioid addiction approved by U.S. FDA". Reuters. 2017. Retrieved 5 December 2017.
^ Gowing, L; Ali, R; White, JM; Mbewe, D (21 February 2017). "Buprenorphine for managing opioid withdrawal". The Cochrane Database of Systematic Reviews. 2: CD002025. doi:10.1002/14651858.CD002025.pub5. PMID 28220474.
^ "Butrans Medication Guide". Butrans Medication Guide. Purdue Pharma L.P. Retrieved 7 July 2014.
^ Nutt, D; King, LA; Saulsbury, W; Blakemore, C (24 March 2007). "Development of a rational scale to assess the harm of drugs of potential misuse". Lancet. 369 (9566): 1047–53. doi:10.1016/S0140-6736(07)60464-4. PMID 17382831.
^ Budd K, Raffa RB. (eds.) Buprenorphine – The unique opioid analgesic. Thieme, 200, ISBN 3-13-134211-0
^ White; et al. (13 December 2017). "The efficacy and adverse effects of buprenorphine in acute pain management: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials". British Journal of Anaesthesia. 120 (4): 668–678. doi:10.1016/j.bja.2017.11.086. PMID 29576108.
^ Alford, Daniel P.; Compton, Peggy; Samet, Jeffrey H. (17 January 2006). "Acute Pain Management for Patients Receiving Maintenance Methadone or Buprenorphine Therapy". Annals of Internal Medicine. 144 (2): 127–134. doi:10.7326/0003-4819-144-2-200601170-00010. ISSN 0003-4819. PMC 1892816. PMID 16418412.
^ Roth, BL; Driscol, J. Database". Psychoactive Drug Screening Program (PDSP). University of North Carolina at Chapel Hill and the United States National Institute of Mental Health. Retrieved 14 August 2017.
^ Toll L, Berzetei-Gurske IP, Polgar WE, Brandt SR, Adapa ID, Rodriguez L, Schwartz RW, Haggart D, O'Brien A, White A, Kennedy JM, Craymer K, Farrington L, Auh JS (1998). "Standard binding and functional assays related to medications development division testing for potential cocaine and opiate narcotic treatment medications". NIDA Res. Monogr. 178: 440–66. PMID 9686407.
^ Khroyan TV, Polgar WE, Jiang F, Zaveri NT, Toll L (2009). "Nociceptin/orphanin FQ receptor activation attenuates antinociception induced by mixed nociceptin/orphanin FQ/mu-opioid receptor agonists". J. Pharmacol. Exp. Ther. 331 (3): 946–53. doi:10.1124/jpet.109.156711. PMC 2784721. PMID 19713488.
^ Khroyan TV, Wu J, Polgar WE, Cami-Kobeci G, Fotaki N, Husbands SM, Toll L (2015). "BU08073 a buprenorphine analogue with partial agonist activity at μ-receptors in vitro but long-lasting opioid antagonist activity in vivo in mice". Br. J. Pharmacol. 172 (2): 668–80. doi:10.1111/bph.12796. PMC 4292977. PMID 24903063.
^ Negus SS, Bidlack JM, Mello NK, Furness MS, Rice KC, Brandt MR (2002). "Delta opioid antagonist effects of buprenorphine in rhesus monkeys". Behav Pharmacol. 13 (7): 557–70. doi:10.1097/00008877-200211000-00005. PMID 12409994.
^ Lutfy K, Cowan A (2004). "Buprenorphine: a unique drug with complex pharmacology". Curr Neuropharmacol. 2 (4): 395–402. doi:10.2174/1570159043359477. PMC 2581407. PMID 18997874.
^ Freye, Enno (1987). "Interaction of Mixed Agonist-Antagonists with Different Receptor Sites Using Nalbuphine as a Model Substance". Opioid Agonists, Antagonists and Mixed Narcotic Analgesics. pp. 67–78. doi:10.1007/978-3-642-71854-0_6. ISBN .
^ Hutchinson MR, Zhang Y, Shridhar M, Evans JH, Buchanan MM, Zhao TX, Slivka PF, Coats BD, Rezvani N, Wieseler J, Hughes TS, Landgraf KE, Chan S, Fong S, Phipps S, Falke JJ, Leinwand LA, Maier SF, Yin H, Rice KC, Watkins LR (2010). "Evidence that opioids may have toll-like receptor أربعة and MD-2 effects". Brain Behav. Immun. 24 (1): 83–95. doi:10.1016/j.bbi.2009.08.004. PMC 2788078. PMID 19679181.
^ Codd EE, Shank RP, Schupsky JJ, Raffa RB (1995). "Serotonin and norepinephrine uptake inhibiting activity of centrally acting analgesics: structural determinants and role in antinociception". J. Pharmacol. Exp. Ther. 274 (3): 1263–70. PMID 7562497.
^ Leffler A, Frank G, Kistner K, Niedermirtl F, Koppert W, Reeh PW, Nau C (2012). "Local anesthetic-like inhibition of voltage-gated Na(+) channels by the partial μ-opioid receptor agonist buprenorphine". Anesthesiology. 116 (6): 1335–46. doi:10.1097/ALN.0b013e3182557917. PMID 22504149.
^ Lutfy, K., & Cowan, A. (2004). Buprenorphine: A Unique Drug with Complex Pharmacology. Current Neuropharmacology, 2(4), 395–402. doi:10.2174/1570159043359477
^ Benzon, Honorio; Raja, Srinivasa N.; Fishman, Scott M.; Liu, Spencer S.; Cohen, Steven P. (2017). (in الإنجليزية). Elsevier Health Sciences. p. 382. ISBN .
^ Jacob JJ, Michaud GM, Tremblay EC (1979). "Mixed agonist-antagonist opiates and physical dependence". Br J Clin Pharmacol.سبعة Suppl 3: 291S–296S. doi:10.1111/j.1365-2125.1979.tb04703.x. PMC 1429306. PMID 572694.
^ Kress HG (March 2009). "Clinical update on the pharmacology, efficacy and safety of transdermal buprenorphine". Eur J Pain. 13 (3): 219–30. doi:10.1016/j.ejpain.2008.04.011. PMID 18567516.
^ Robinson SE (2002). "Buprenorphine: an analgesic with an expanding role in the treatment of opioid addiction". CNS Drug Rev. 8 (4): 377–90. doi:10.1111/j.1527-3458.2002.tb00235.x. PMID 12481193.
^ Pedro Ruiz; Eric C. Strain (2011). . Lippincott Williams & Wilkins. p. 439. ISBN .
^ Bidlack JM (2014). "Mixed kappa/mu partial opioid agonists as potential treatments for cocaine dependence". Adv. Pharmacol. Advances in Pharmacology. 69: 387–418. doi:10.1016/B978-0-12-420118-7.00010-X. ISBN . PMID 24484983.
^ Ehrich, Elliot; Turncliff, Ryan; Du, Yangchun; Leigh-Pemberton, Richard; Fernandez, Emilio; Jones, Reese; Fava, Maurizio (2014). "Evaluation of Opioid Modulation in Major Depressive Disorder". Neuropsychopharmacology. 40 (6): 1448–55. doi:10.1038/npp.2014.330. ISSN 0893-133X. PMC 4397403. PMID 25518754.
^ Coller JK, Christrup LL, Somogyi AA (2009). "Role of active metabolites in the use of opioids". Eur. J. Clin. Pharmacol. 65 (2): 121–39. doi:10.1007/s00228-008-0570-y. PMID 18958460.
^ Mizoguchi H, Wu HE, Narita M, et al. (2002). "Antagonistic property of buprenorphine for putative epsilon-opioid receptor-mediated G-protein activation by beta-endorphin in pons/medulla of the mu-opioid receptor knockout mouse". Neuroscience. 115 (3): 715–21. doi:10.1016/s0306-4522(02)00486-4. PMID 12435410.
^ Mizoguchi H, Spaulding A, Leitermann R, Wu HE, Nagase H, Tseng LF (July 2003). "Buprenorphine blocks epsilon- and micro-opioid receptor-mediated antinociception in the mouse". J. Pharmacol. Exp. Ther. 306 (1): 394–400. doi:10.1124/jpet.103.048835. PMID 12721333.
^ Xu J, Xu M, Hurd YL, Pasternak GW, Pan YX (2009). "Isolation and characterization of new exon 11-associated N-terminal splice variants of the human mu opioid receptor gene". J. Neurochem. 108 (4): 962–72. doi:10.1111/j.1471-4159.2008.05833.x. PMC 2727151. PMID 19077058.
^ Grinnell S et al. (2014): Buprenorphine analgesia requires exon 11-associated mu opioid receptor splice variants. The FASEB Journal
^ Harold E. Doweiko (14 March 2014). . Cengage Learning. pp. 149–. ISBN .
^ . United States Pharmacopeial Convention.
^ Heel RC, Brogden RN, Speight TM, Avery GS (February 1979). "Buprenorphine: a review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy". Drugs. 17 (2): 81–110. doi:10.2165/00003495-197917020-00001. PMID 378645.
^ "Buprenorphine". Martindale: The Complete Drug Reference. London, UK: Pharmaceutical Press. 14 January 2014. Retrieved 6 April 2014.
^ Baselt, R. (2008). Disposition of Toxic Drugs and Chemicals in Man (8th ed.). Foster City, CA: Biomedical Publications. pp. 190–192. ISBN .
^ "IMPORTANT SAFETY INFORMATION".
^ Campbell N. D.; Lovell A. M. (2012). "The history of the development of buprenorphine as an addiction therapeutic". Annals of the New York Academy of Sciences. 1248 (1): 124–139. Bibcode:2012NYASA1248..124C. doi:10.1111/j.1749-6632.2011.06352.x. PMID 22256949.
^ Louis S. Harris, ed. (1998). (PDF). NIDA Research Monograph 179.
^ Subutex and Suboxone Approval Letter. U.S. Food and Drug Administration (October 8, 2002). fda.gov.
^ نطقب:Federal Register,سبعة October 2002
^ Quotas – Conversion Factors for Controlled Substances. Deadiversion.usdoj.gov. Retrieved on 2016-11-07.
^ "Drug Addiction Treatment Act of 2000" Archived 2013-03-04 at the Wayback Machine.. SAMHSA, U.S. Department of Health & Human Services.
^ The National Alliance of Advocates for Buprenorphine Treatment. naabt.org. Retrieved on 2013-05-19.
^ Obama administration's change on buprenorphine policy. Business Insider (2016-07-06). Retrieved on 2016-11-07.
^ Practically a book review: Dying to be Free. Slate Star Codex. Retrieved June 2015
^ Suboxone EU Approval. Ema.europa.eu. Retrieved on 2016-11-07.
^ Claude, Andrew (June 2015). "Buprenorphine" (PDF). cliniciansbrief.com. Retrieved 25 February 2017.
^ Kukanich, Butch; Papich, Mark G. (May 14, 2013). "Opioid Analgesic Drugs". In Jim E. Riviere, Mark G. Papich (ed.). Veterinary Pharmacology and Therapeutics (9 ed.). John Wiley & Sons. pp. 323–325. ISBN .
^ Stanciu, CN; Glass, OM; Penders, TM (April 2017). "Use of Buprenorphine in treatment of refractory depression-A review of current literature". Asian Journal of Psychiatry. 26: 94–98. doi:10.1016/j.ajp.2017.01.015. PMID 28483102.
^ Ragguett, RM; Rong, C; Rosenblat, JD; Ho, RC; McIntyre, RS (April 2018). "Pharmacodynamic and pharmacokinetic evaluation of buprenorphine + samidorphan for the treatment of major depressive disorder". Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology. 14 (4): 475–482. doi:10.1080/17425255.2018.1459564. PMID 29621905.
^ Ling, Walter; Hillhouse, Maureen P.; Saxon, Andrew J.; Mooney, Larissa J.; Thomas, Christie M.; Ang, Alfonso; Matthews, Abigail G.; Hasson, Albert; Annon, Jeffrey; Sparenborg, Steve; Liu, David S.; McCormack, Jennifer; Church, Sarah; Swafford, William; Drexler, Karen; Schuman, Carolyn; Ross, Stephen; Wiest, Katharina; Korthuis, Philip; Lawson, William; Brigham, Gregory S.; Knox, Patricia C.; Dawes, Michael; Rotrosen, John (2016). "Buprenorphine + Naloxone plus Naltrexone for the Treatment of Cocaine Dependence:The Cocaine Use Reduction with Buprenorphine(CURB)Study". Addiction. 111 (8): 1416–1427. doi:10.1111/add.13375. ISSN 0965-2140. PMC 4940267. PMID 26948856.
^ Reuters (2012). "Alkermes Presents Positive Clinical Data of ALKS 5461 at 52nd Annual New Clinical Drug Evaluation Unit Meeting".
^ Kraft WK, Gibson E, Dysart K, Damle VS, Larusso JL, Greenspan JS, Moody DE, Kaltenbach K, Ehrlich ME (September 2008). "Sublingual buprenorphine for treatment of neonatal abstinence syndrome: a randomized trial". Pediatrics. 122 (3): e601–7. doi:10.1542/peds.2008-0571. PMC 2574639. PMID 18694901.
^ Kraft WK, van den Anker JN (2012). "Pharmacologic Management of the Opioid Neonatal Abstinence Syndrome". Pediatric Clinics of North America. 59 (5): 1147–1165. doi:10.1016/j.pcl.2012.07.006. PMC 4709246. PMID 23036249.
^ Buprenorphine for the Treatment of Neonatal Abstinence Syndrome. Clinicaltrials.gov. NCT00521248. Retrieved on 2013-05-19.
^ Anagnostis EA, Sadaka RE, Sailor LA, Moody DE, Dysart KC, Kraft WK (2011). "Formulation of buprenorphine for sublingual use in neonates". The Journal of Pediatric Pharmacology and Therapeutics. 16 (4): 281–284. doi:10.5863/1551-6776-16.4.281 (inactive 2019-03-15). PMC 3385042. PMID 22768012.
^ Liddell, M. B.; Aziz, V.; Briggs, P.; Kanakkehewa, N.; Rawi, O. (2012). "Buprenorphine augmentation in the treatment of refractory obsessive-compulsive disorder". Therapeutic Advances in Psychopharmacology. 3 (1): 15–19. doi:10.1177/2045125312462233. ISSN 2045-1253. PMC 3736962. PMID 23983988.

وصلات خارجية

U.S. Federal government buprenorphine program for opioid addiction
Australian national buprenorphine policy
"The bitter pill": A magazine article on Suboxone
"Subu Must Die – How a nation of junkies went cold turkey": A New Republic article on Subutex abuse in the nation of Georgia]

نطقب:Dependence treatment

[pmid9048270-1] Mendelson J, Upton RA, Everhart ET, Jacob P 3rd, Jones RT (1997). "Bioavailability of sublingual buprenorphine". Journal of Clinical Pharmacology. 37 (1): 31–7. doi:10.1177/009127009703700106. PMID 9048270.

[pmid2576057-2] Eriksen J, Jensen NH, Kamp-Jensen M, Bjarnø H, Friis P, Brewster D (1989). "The systemic availability of buprenorphine administered by nasal spray". J. Pharm. Pharmacol. 41 (11): 803–5. doi:10.1111/j.2042-7158.1989.tb06374.x. PMID 2576057.

[ASHP2017-3] "Buprenorphine Hydrochloride". drugs.com. American Society of Health-System Pharmacists. 26 January 2017. Retrieved 17 March 2017.

[4] "Press Announcements - FDA approves first buprenorphine implant for treatment of opioid dependence". FDA (in الإنجليزية). Retrieved 12 December 2017.

[Fis2006-5] Fischer, Jnos; Ganellin, C. Robin (2006). (in الإنجليزية). John Wiley & Sons. p. 528. ISBN .

[DEA2013-6] Drug Enforcement Administration (July 2013). "Buprenorphine" (PDF). DEA. Retrieved 3 December 2017.

[7] "NADAC as of 2017-11-29". Centers for Medicare and Medicaid Services (in الإنجليزية). Retrieved 3 December 2017.

[SAM2016-8] "Buprenorphine". www.samhsa.gov (in الإنجليزية). 31 May 2016. Retrieved 3 December 2017.

[9] "Press Announcements - FDA approves first once-monthly buprenorphine injection, a medication-assisted treatment option for opioid use disorder". www.fda.gov (in الإنجليزية). Retrieved 5 December 2017.

[10] "Indivior drug to fight opioid addiction approved by U.S. FDA". Reuters. 2017. Retrieved 5 December 2017.

[11] Gowing, L; Ali, R; White, JM; Mbewe, D (21 February 2017). "Buprenorphine for managing opioid withdrawal". The Cochrane Database of Systematic Reviews. 2: CD002025. doi:10.1002/14651858.CD002025.pub5. PMID 28220474.

[12] "Butrans Medication Guide". Butrans Medication Guide. Purdue Pharma L.P. Retrieved 7 July 2014.

[13] Nutt, D; King, LA; Saulsbury, W; Blakemore, C (24 March 2007). "Development of a rational scale to assess the harm of drugs of potential misuse". Lancet. 369 (9566): 1047–53. doi:10.1016/S0140-6736(07)60464-4. PMID 17382831.

[Budd-14] Budd K, Raffa RB. (eds.) Buprenorphine – The unique opioid analgesic. Thieme, 200, ISBN 3-13-134211-0

[15] White; et al. (13 December 2017). "The efficacy and adverse effects of buprenorphine in acute pain management: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials". British Journal of Anaesthesia. 120 (4): 668–678. doi:10.1016/j.bja.2017.11.086. PMID 29576108.

[16] Alford, Daniel P.; Compton, Peggy; Samet, Jeffrey H. (17 January 2006). "Acute Pain Management for Patients Receiving Maintenance Methadone or Buprenorphine Therapy". Annals of Internal Medicine. 144 (2): 127–134. doi:10.7326/0003-4819-144-2-200601170-00010. ISSN 0003-4819. PMC 1892816. PMID 16418412.

[PDSP-17] Roth, BL; Driscol, J. Database". Psychoactive Drug Screening Program (PDSP). University of North Carolina at Chapel Hill and the United States National Institute of Mental Health. Retrieved 14 August 2017.

[pmid9686407-18] Toll L, Berzetei-Gurske IP, Polgar WE, Brandt SR, Adapa ID, Rodriguez L, Schwartz RW, Haggart D, O'Brien A, White A, Kennedy JM, Craymer K, Farrington L, Auh JS (1998). "Standard binding and functional assays related to medications development division testing for potential cocaine and opiate narcotic treatment medications". NIDA Res. Monogr. 178: 440–66. PMID 9686407.

[pmid19713488-19] Khroyan TV, Polgar WE, Jiang F, Zaveri NT, Toll L (2009). "Nociceptin/orphanin FQ receptor activation attenuates antinociception induced by mixed nociceptin/orphanin FQ/mu-opioid receptor agonists". J. Pharmacol. Exp. Ther. 331 (3): 946–53. doi:10.1124/jpet.109.156711. PMC 2784721. PMID 19713488.

[pmid24903063-20] Khroyan TV, Wu J, Polgar WE, Cami-Kobeci G, Fotaki N, Husbands SM, Toll L (2015). "BU08073 a buprenorphine analogue with partial agonist activity at μ-receptors in vitro but long-lasting opioid antagonist activity in vivo in mice". Br. J. Pharmacol. 172 (2): 668–80. doi:10.1111/bph.12796. PMC 4292977. PMID 24903063.

[pmid12409994-21] Negus SS, Bidlack JM, Mello NK, Furness MS, Rice KC, Brandt MR (2002). "Delta opioid antagonist effects of buprenorphine in rhesus monkeys". Behav Pharmacol. 13 (7): 557–70. doi:10.1097/00008877-200211000-00005. PMID 12409994.

[pmid18997874-22] Lutfy K, Cowan A (2004). "Buprenorphine: a unique drug with complex pharmacology". Curr Neuropharmacol. 2 (4): 395–402. doi:10.2174/1570159043359477. PMC 2581407. PMID 18997874.

[Freye1987-23] Freye, Enno (1987). "Interaction of Mixed Agonist-Antagonists with Different Receptor Sites Using Nalbuphine as a Model Substance". Opioid Agonists, Antagonists and Mixed Narcotic Analgesics. pp. 67–78. doi:10.1007/978-3-642-71854-0_6. ISBN .

[pmid19679181-24] Hutchinson MR, Zhang Y, Shridhar M, Evans JH, Buchanan MM, Zhao TX, Slivka PF, Coats BD, Rezvani N, Wieseler J, Hughes TS, Landgraf KE, Chan S, Fong S, Phipps S, Falke JJ, Leinwand LA, Maier SF, Yin H, Rice KC, Watkins LR (2010). "Evidence that opioids may have toll-like receptor أربعة and MD-2 effects". Brain Behav. Immun. 24 (1): 83–95. doi:10.1016/j.bbi.2009.08.004. PMC 2788078. PMID 19679181.

[pmid7562497-25] Codd EE, Shank RP, Schupsky JJ, Raffa RB (1995). "Serotonin and norepinephrine uptake inhibiting activity of centrally acting analgesics: structural determinants and role in antinociception". J. Pharmacol. Exp. Ther. 274 (3): 1263–70. PMID 7562497.

[pmid22504149-26] Leffler A, Frank G, Kistner K, Niedermirtl F, Koppert W, Reeh PW, Nau C (2012). "Local anesthetic-like inhibition of voltage-gated Na(+) channels by the partial μ-opioid receptor agonist buprenorphine". Anesthesiology. 116 (6): 1335–46. doi:10.1097/ALN.0b013e3182557917. PMID 22504149.

[27] Lutfy, K., & Cowan, A. (2004). Buprenorphine: A Unique Drug with Complex Pharmacology. Current Neuropharmacology, 2(4), 395–402. doi:10.2174/1570159043359477

[Ben2017-28] Benzon, Honorio; Raja, Srinivasa N.; Fishman, Scott M.; Liu, Spencer S.; Cohen, Steven P. (2017). (in الإنجليزية). Elsevier Health Sciences. p. 382. ISBN .

[pmid572694-29] Jacob JJ, Michaud GM, Tremblay EC (1979). "Mixed agonist-antagonist opiates and physical dependence". Br J Clin Pharmacol.سبعة Suppl 3: 291S–296S. doi:10.1111/j.1365-2125.1979.tb04703.x. PMC 1429306. PMID 572694.

[pmid18567516-30] Kress HG (March 2009). "Clinical update on the pharmacology, efficacy and safety of transdermal buprenorphine". Eur J Pain. 13 (3): 219–30. doi:10.1016/j.ejpain.2008.04.011. PMID 18567516.

[pmid12481193-31] Robinson SE (2002). "Buprenorphine: an analgesic with an expanding role in the treatment of opioid addiction". CNS Drug Rev. 8 (4): 377–90. doi:10.1111/j.1527-3458.2002.tb00235.x. PMID 12481193.

[RuizStrain2011-32] Pedro Ruiz; Eric C. Strain (2011). . Lippincott Williams & Wilkins. p. 439. ISBN .

[pmid24484983-33] Bidlack JM (2014). "Mixed kappa/mu partial opioid agonists as potential treatments for cocaine dependence". Adv. Pharmacol. Advances in Pharmacology. 69: 387–418. doi:10.1016/B978-0-12-420118-7.00010-X. ISBN . PMID 24484983.

[EhrichTurncliff2014-34] Ehrich, Elliot; Turncliff, Ryan; Du, Yangchun; Leigh-Pemberton, Richard; Fernandez, Emilio; Jones, Reese; Fava, Maurizio (2014). "Evaluation of Opioid Modulation in Major Depressive Disorder". Neuropsychopharmacology. 40 (6): 1448–55. doi:10.1038/npp.2014.330. ISSN 0893-133X. PMC 4397403. PMID 25518754.

[pmid18958460-35] Coller JK, Christrup LL, Somogyi AA (2009). "Role of active metabolites in the use of opioids". Eur. J. Clin. Pharmacol. 65 (2): 121–39. doi:10.1007/s00228-008-0570-y. PMID 18958460.

[pmid12435410-36] Mizoguchi H, Wu HE, Narita M, et al. (2002). "Antagonistic property of buprenorphine for putative epsilon-opioid receptor-mediated G-protein activation by beta-endorphin in pons/medulla of the mu-opioid receptor knockout mouse". Neuroscience. 115 (3): 715–21. doi:10.1016/s0306-4522(02)00486-4. PMID 12435410.

[pmid12721333-37] Mizoguchi H, Spaulding A, Leitermann R, Wu HE, Nagase H, Tseng LF (July 2003). "Buprenorphine blocks epsilon- and micro-opioid receptor-mediated antinociception in the mouse". J. Pharmacol. Exp. Ther. 306 (1): 394–400. doi:10.1124/jpet.103.048835. PMID 12721333.

[pmid19077058-38] Xu J, Xu M, Hurd YL, Pasternak GW, Pan YX (2009). "Isolation and characterization of new exon 11-associated N-terminal splice variants of the human mu opioid receptor gene". J. Neurochem. 108 (4): 962–72. doi:10.1111/j.1471-4159.2008.05833.x. PMC 2727151. PMID 19077058.

[39] Grinnell S et al. (2014): Buprenorphine analgesia requires exon 11-associated mu opioid receptor splice variants. The FASEB Journal

[Doweiko2014-40] Harold E. Doweiko (14 March 2014). . Cengage Learning. pp. 149–. ISBN .

[41] . United States Pharmacopeial Convention.

[42] Heel RC, Brogden RN, Speight TM, Avery GS (February 1979). "Buprenorphine: a review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy". Drugs. 17 (2): 81–110. doi:10.2165/00003495-197917020-00001. PMID 378645.

[MD-43] "Buprenorphine". Martindale: The Complete Drug Reference. London, UK: Pharmaceutical Press. 14 January 2014. Retrieved 6 April 2014.

[44] Baselt, R. (2008). Disposition of Toxic Drugs and Chemicals in Man (8th ed.). Foster City, CA: Biomedical Publications. pp. 190–192. ISBN .

[45] "IMPORTANT SAFETY INFORMATION".

[46] Campbell N. D.; Lovell A. M. (2012). "The history of the development of buprenorphine as an addiction therapeutic". Annals of the New York Academy of Sciences. 1248 (1): 124–139. Bibcode:2012NYASA1248..124C. doi:10.1111/j.1749-6632.2011.06352.x. PMID 22256949.

[In_Pursuit_of_the_Holy_Grail-47] Louis S. Harris, ed. (1998). (PDF). NIDA Research Monograph 179.

[FDAApproval-48] Subutex and Suboxone Approval Letter. U.S. Food and Drug Administration (October 8, 2002). fda.gov.

[49] نطقب:Federal Register,سبعة October 2002

[50] Quotas – Conversion Factors for Controlled Substances. Deadiversion.usdoj.gov. Retrieved on 2016-11-07.

[SAMHSA-51] "Drug Addiction Treatment Act of 2000" Archived 2013-03-04 at the Wayback Machine.. SAMHSA, U.S. Department of Health & Human Services.

[52] The National Alliance of Advocates for Buprenorphine Treatment. naabt.org. Retrieved on 2013-05-19.

[53] Obama administration's change on buprenorphine policy. Business Insider (2016-07-06). Retrieved on 2016-11-07.

[54] Practically a book review: Dying to be Free. Slate Star Codex. Retrieved June 2015

[55] Suboxone EU Approval. Ema.europa.eu. Retrieved on 2016-11-07.

[Claude-56] Claude, Andrew (June 2015). "Buprenorphine" (PDF). cliniciansbrief.com. Retrieved 25 February 2017.

[Riviere_.26_Papich-57] Kukanich, Butch; Papich, Mark G. (May 14, 2013). "Opioid Analgesic Drugs". In Jim E. Riviere, Mark G. Papich (ed.). Veterinary Pharmacology and Therapeutics (9 ed.). John Wiley & Sons. pp. 323–325. ISBN .

[58] Stanciu, CN; Glass, OM; Penders, TM (April 2017). "Use of Buprenorphine in treatment of refractory depression-A review of current literature". Asian Journal of Psychiatry. 26: 94–98. doi:10.1016/j.ajp.2017.01.015. PMID 28483102.

[59] Ragguett, RM; Rong, C; Rosenblat, JD; Ho, RC; McIntyre, RS (April 2018). "Pharmacodynamic and pharmacokinetic evaluation of buprenorphine + samidorphan for the treatment of major depressive disorder". Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology. 14 (4): 475–482. doi:10.1080/17425255.2018.1459564. PMID 29621905.

[LingHillhouse2016-60] Ling, Walter; Hillhouse, Maureen P.; Saxon, Andrew J.; Mooney, Larissa J.; Thomas, Christie M.; Ang, Alfonso; Matthews, Abigail G.; Hasson, Albert; Annon, Jeffrey; Sparenborg, Steve; Liu, David S.; McCormack, Jennifer; Church, Sarah; Swafford, William; Drexler, Karen; Schuman, Carolyn; Ross, Stephen; Wiest, Katharina; Korthuis, Philip; Lawson, William; Brigham, Gregory S.; Knox, Patricia C.; Dawes, Michael; Rotrosen, John (2016). "Buprenorphine + Naloxone plus Naltrexone for the Treatment of Cocaine Dependence:The Cocaine Use Reduction with Buprenorphine(CURB)Study". Addiction. 111 (8): 1416–1427. doi:10.1111/add.13375. ISSN 0965-2140. PMC 4940267. PMID 26948856.

[Reuters2012-61] Reuters (2012). "Alkermes Presents Positive Clinical Data of ALKS 5461 at 52nd Annual New Clinical Drug Evaluation Unit Meeting".

[62] Kraft WK, Gibson E, Dysart K, Damle VS, Larusso JL, Greenspan JS, Moody DE, Kaltenbach K, Ehrlich ME (September 2008). "Sublingual buprenorphine for treatment of neonatal abstinence syndrome: a randomized trial". Pediatrics. 122 (3): e601–7. doi:10.1542/peds.2008-0571. PMC 2574639. PMID 18694901.

[63] Kraft WK, van den Anker JN (2012). "Pharmacologic Management of the Opioid Neonatal Abstinence Syndrome". Pediatric Clinics of North America. 59 (5): 1147–1165. doi:10.1016/j.pcl.2012.07.006. PMC 4709246. PMID 23036249.

[64] Buprenorphine for the Treatment of Neonatal Abstinence Syndrome. Clinicaltrials.gov. NCT00521248. Retrieved on 2013-05-19.

[65] Anagnostis EA, Sadaka RE, Sailor LA, Moody DE, Dysart KC, Kraft WK (2011). "Formulation of buprenorphine for sublingual use in neonates". The Journal of Pediatric Pharmacology and Therapeutics. 16 (4): 281–284. doi:10.5863/1551-6776-16.4.281 (inactive 2019-03-15). PMC 3385042. PMID 22768012.

[LiddellAziz2012-66] Liddell, M. B.; Aziz, V.; Briggs, P.; Kanakkehewa, N.; Rawi, O. (2012). "Buprenorphine augmentation in the treatment of refractory obsessive-compulsive disorder". Therapeutic Advances in Psychopharmacology. 3 (1): 15–19. doi:10.1177/2045125312462233. ISSN 2045-1253. PMC 3736962. PMID 23983988.