كولشيسين Colchicine هومنتج طبيعي سام ومتأيض ثانوي، يـُستخلص أصلاً من نباتات من جنس مبشرة الشتاء Colchicum أو"سراج الغولة" (سورنجان Autumn crocus، Colchicum autumnale, ويعهد أيضاً باسم "زعفران الغدير" و"اللحلاح"). وكان يستخدم في الأصل لعلاج شكاوى التهاب المفاصل (الروماتيزم) وخصوصاً النقرس، وكان يوصف كذلك لتأثيراته المسـْهلة ومقيئة. واستخدامه الدوائي الحالي ينحصر في علاج النقرس؛ وبالإضافة لذلك فهناك أبحاث تجري حول استخدام محتمل كدواء ضد السرطان. ويمكن استخدامه أيضاً كعلاج مبدئي لالتهاب التأمور ويمنع عودة الحالة. في النيورونات، فإن النقل عبر جبلة المحوار يعطله كولشيسين.

التاريخ

خلاصة الكولشيكم وُصِفت لأول مرة كعلاج للنقرس في كتاب De Materia Medica بقلم پدانيوس ديوسكوريدس في القرن الأول الميلادي. الكولشيسين، القلويد، عزله، لأول مرة في 1820، الكيميائيان الفرنسيان پ. س. پلتييه وج. كاڤنتون. ولاحقاً عـُرِف أنه قلويد ثلاثي الحلقات، وتم ربط تأثيراته المسكنة للألم والمضادة للالتهاب في حالة النقرس إلى قدرته على الارتباط مع تيوبيولين Tubulin.

الدوائيات وآلية التأثير

الكولسيشين يمنع تبلمر الأنيبيبات بارتباطه بالتيوبيولين، أحد المكونات الرئيسية للأنيبيبات microtubule. تواجد التيوبيولين أساسي للانقسام الفتيلي ولذلك فإن الكولشيسين عملياً يعمل كـ"سم للانقسام الفتيلي" أوسم مغزلي. ولما كان أحد السمات المميزة للخلايا السرطانية هوالارتفاع الكبير لمعدل الانقسام الفتيلي، فهذا يعني حتى الخلايا السرطانية تكون أكثر عرضة لتسمم الكولشيسين عن الخلايا العادية. إلا حتى القيمة العلاجية للكولشيسين ضد السرطان هي (كما هي العادة مع عوامل العلاج الكيماوي) محدودة بسميتها للخلايا العادية.

وعدا منع الانقسام الفتيلي (وهي عملية تعتمد بشدة على التغيرات في هيكل الخلية)، فإن الكولشيسين يمنع أيضاً حركية ونشاط الخلية العدلة، مما يؤدي إلى تأثير مضاد للالتهاب صافي. الكولشيسين يمنع أيضاً ترسب بلورات حمض البوليك (بلورات اليورات). ولما كان ترسب تلك البلورات يساعد عليه انخفاض الحامضية pH في الأنسجة، فإنه يـُظـَن حتى الكولشيسين يحمل حامضية النسيج بمنع تأكسد الگلوكوز، وبذلك يخفض انتاج حمض اللبنيك في كرات الدم البيضاء. منع بلورات حمض اليوريك هوجزء هام من آلية علاج النقرس.

الوظيفة الحيوية

الكولشيسين كدواء

الكولشيسين قلوي قابل للانحلال بالماء يغمق بالتعرض للضوء ليتحول الى مماكبات جزئية غير فعالة وهويشتق من بذور نبات colchicum autumnale يمكن إعطاء هذا المستحضر فمويا أوزرقاً. يصل هجريزه الاعظمي في البلاسما في البالغين الاصحاء بعد ساعة من تناوله ونصف العمر تقريبا 10 ساعات وان مستوياته الفعالة أعلى في الكريات البيضاء منها في البلاسما. يتداخل الكولشيسين ومشابهاته في نموالخلايا العصبية، الخلايا الهدبية, الكريات البيض والنطاف. يحددالعقار الفعالية البالعة والجذب الكيماوي للمفاويات ويثبط وظائف الكريات البيض وذلك بزيادة مستوى: The cellular cyclic adenosine monophosphate وهذه الزيادة تطلق PG E الذي هومثبط اخر لوظائف الكريات البيض. ينقص الكولشيسين هجريب طلائع الكولاجين ويعزز الفعالية الحالة للكولاجين مع زيادة إنتاج الكولاجيناز. يقترح بعضهم حتى الخاصة الأليفة للشحوم لهذا الدواء تسمح له بالدخول الى الغشاء الخلوي وانقاص التميع وبالتالي إنقاص اللزوجة والحد من وظائف الغشاء الخلوي. أخيرا يثبط الكولشيسين الاستجابة المناعية المتواسطة بالخلايا ويثبط إفراز الگلوبيولينات المناعية وتحرير الهستامين والتعبير الخلوي النسجي HLA - DR إذا للكولشيسين فعالية مضادة للانقسام ومضادة للالتهاب. يمتص الكولشيسن بسرعة عند إعطائه فمويا ويتم استقلابه في الكبد بشكل جزئي ويطرح عبر الصفراء ثم يعاد امتصاص قسم كبير منه في لمعة الأمعاء ويطرح 10-20 % منه عبر الكلية. ويمكن للكولشيسين إذا يفرز مع حليب الأم.

التخليق الحيوي

الاستخدامات النباتية

الاستطبابات العلاجية الجلدية

الصداف

الصداف هومن أول الأمراض التي عولجت بالكولشيسين. عولج ثلاثة سقمى مصابين بأكثر من 80 % من سطح الجسم فحصل تحسن متوسط بعد إعطائهم 2-3 مع كولشيسين يوميا ولكن لايمكن لسوء الحظ تحمل هذه المقادير. لوحظت استجابة لدى 22 مريض بعد العلاج بجرعات اقل من 0.02 مغ/كغ يوميا وكان التحسن أعلى من 50% لدى 11 مريض والتحسن افضل لدى السقمى بحطاطات ولويحات صغيرة. كما تمت الاستفادة من الدواء بشكل فعال في التهاب المفاصل الصدافي. وجدت دراسة ثنائية التعمية حتى 1.5 مغ كولشيسين بجرعات مقسمة يوميا ضبطت التهاب المفاصل الصدافي لكنها لم تؤثر على الآفات الجلدية.

دراسة أخرى اكبر أثبتت حتى لا دور للكولشيسين في كلا أعراض التهاب المفاصل الصدافي أوالآفات الجلدية. تحقق تحسن تام فيخمسة سقمى عولجوا ب:0.5% سائل كولشيسين موضعي مع ضماد كتيم. واخيرا وصف تقريران الكولشيسين كعلاج فعال في الصداف البثري المعمم ويعتقد ان الكولشيسين يثبط جذب الكريات البيضاء ويكبح تطور البثور. حدثت هدأة كاملة أوجزئية في الصداف الراحي الاخمصي في الجلاد البثري المزمن المتعلق بالصداف بإعطاء 32 مريض 1-2 مغ كولشيسين يوميا. يذكر حتى بعض الدراسات أشارت الى عدم فائدة الكولشيسين في الصداف ويبدوحتى له بالعمل دورا محدودا فيه.

متلازمة بهجت

الكولشيسين عامل مساعد في علاج سقمى بهجت وذلك من الممكن لتثبيطه جذب الكريات البيضاء. نسبة الاستجابة 60-70 % والآفات الفموية والتناسلية والعينية هي الأكثر استجابة. الجرعة المستخدمة 1.5 مغ يوميا وهي المفيدة في ضبط الحمامى العقدة والآلام المفصلية المرافقة. دراسة واحدة ثنائية التعمية قارنت هذا العقار مع السيكلوسبورين وأثبتت ان كلا العقارين حققا فائدة متساوية في إنقاص الأعراض. وبدراسة أخرى تحسن التهاب الأوعية النخري المرافق للسقم عند إعطاء كولشيسين 2.4 مغ/ يوم

التهاب الفم القلاعي الناكس Recurrent aphthous stomatitis

وهويصيب 20 % من الناس وان الكولشيسين 0.6 مغ ثلاث مرات يوميا يحرض وبشكل فعال هدأة السقم وذلك خلال 4-6 أسابيع وإلا يجب إيقاف الدواء. دراسة أخرى عولج 20 مريض ب 1.5 مغ/ يوميا فأدى ذلك الى تناقص الألم وعدد التقرحات ولكن نكس السقم عند إيقاف العلاج. وفي تقرير آخر منع الكولشيسين نكس الداء لدى السقمى المصابين بتقرحات قلاعية بدون تظاهرات أخرى لداء بهجت.

التهاب الأوعية الكاسر للكريات البيض والتهاب الأوعية الشروي

[التهاب الأوعية الكاسر للكريات البيض]] Leukocytoclastic vasculitis هوارتكاس التهابي يتصف برشاحة من العدلات مع تكسر نوى الكريات البيض.

وصفت عدة تقارير فوائد الكولشيسين في هذه الحالات:

عالج callen 13 مريض بجرعة بدئية 0.6 مغ مرتين يوميا مع مراقبة كاملة لدىتسعة سقمى وجزئية لدى 4 سقمى فكانت الاستجابة سريعة خلال الأسبوع الأول ولكن تم النكس بإيقاف الدواء وعاد التحسن عند استئنافه وكذلك تحسنت الآلام المفصلية المرافقة.

الكولشيسين فعال في علاج التهاب الأوعية الشروي urticarial vasculitis حيث استجاب مريضان مصابان بالتهاب أوعية شروي محرض بالغلوبولينات القرية. كذلك عولج وبنجاح التهاب الأوعية الجلدي في عوز C3 بالكولشيسين 1 مغ مرتين يوميا ولكن عادت الآفات عند إيقاف الدواء.

الأمراض الفقاعية Bullous disease

وصف تقرير طفلا بعمر 3.5 سنة مصاب بجلاد فقاعي مزمن chronic bullous dermatosis معتمد على البردنيزون مع نقص خميرةG6PD فأعطي الكولشيسين 0.5 مغ مرتين يوميا مع تخفيف جرعة البردنيزون فاستجاب الداء خلال أسبوعين بدون نكس. وصف آخرون معالجة ناجحة لمريضين لديهم انحلال بشرة فقاعي مكتسب بالكولشيسين 2 مغ يوميا فاستجابت معظم الآفات المخاطية والجلدية بعد أسبوعين أنقصت الجرعة للنصف بعدستة أشهر بدون نكس. كما وصفت مريضة لديها جلاد خطي IgA أعطيت كولشيسين 1.5 مغ يوميا بعد عدم استجابتها على الدابسون فتحسنت بشكل ملحوظ خلالخمسة أيام واستمرت الهدأة الكاملة بعدعشرة أسابيع. كما عالج بعضهم ثلاثة سقمى مصابين بالتهاب جلد حلئي الشكل DH بالكولشيسين فاستجابوا بجرعة 1.2-1.8 مغ/ يوميا.

صلابة الجلد Scleroderma

وجدت بعض الفائدة في الصلابة الموضعية أوالمعممة ولكن أنكر البعض هذه الفائدة حيث ان التحسن يتعزز بالعلاج طويل الأمد ولسقم عمره أقل منخمسة سنوات.

الورام الليفي Fibromatosis

عولج تقفع الأصابع لدوبيتران palmar fibromatosis وداء القضيب الرأبي الجاسئ peyronie بالكولشيسين مع نتائج جيدة.

متلازمة سويت Sweet’s syndrome

تتصف بحمى مع رشاحة بالعدلات وقد استجابت للكولشيسين لدى أربعة سقمى بجرعة 1.5 مغ يوميا خلال 2-5 أيام

الأدواء النشوانية Amyloidosis

تتطور الآفات الجلدية لدى 40 % من السقمى المصابين بداء نشواني جهازي وان الكولشيسين يمنع ترسب المادة النشوانية ويبطئ تطور السقم.

متنوعات

وصفت بعض التقارير بعض الفائدة للكولشيسين في التهاب الغضروف الكثير الناكس- تقيح الجلد المواتي اللقمومات المؤنفة- الكلاسات الجلدية- الجدرات. الكولشيسين موضعيا: ينحل بالماء بثبات لذلك استخدم 1% في أساس كريم في الصداف والثآليل والنتائج متغايرة. 2 منتسعة سقمى مصابين بحاصة شاملة استجابوا ل 1% محلول كولشيسين.

التأثيرات الجانبية

معظم السقمى يتحملون 0.6 مغ مرتين يوميا ولكن تبدأ التأثيرات الجانبية باستخدام الجرعة ثلاث مرات يوميا. التأثير الجانبي الرئيسي للكولشيسين هوالسمية المعدية المعوية والتي تحدث عند 80 % من السقمى المعالجين بجرعات قصوى منه: الغثيان- الاقياء- الألم البطني قد تحدث بكل الجرعات وللاقلال من التأثيرات الهضمية يفضل اعطاء العقار بعد الطعام.

التأثيرات الجانبية أكثر شيوعا بجرعة 2-3 مغ يوميا وعدم التحمل المعدي المعوي علامة انذار مفيدة لأننا نقترب عندها من الصدمة السمية التي تظهر أعراضها خلال ساعات من تناول الدواء . العلاج طويل الأمد يحرض اسهالا دهنيا مع سوء امتصاص وتغيرات في الوظائف المخاطية المعوية (متلازمة مماثلة للكوليرا)

الاختلاطات العلاجية مثل اعتلال العضلات والاعصاب تحدث بشكل أكثر شيوعا مما اعتقد. يحرض الكولشيسين ازدياد مستوى creatine kinase المصلي مع تغيرات فجوية في العضلات وتليفات غير طبيعية في العضلات الدانية مع اعتلال عصبي محوري. تتضمن الاعراض ضعفا دانيا مع اعتلال اعصاب عديد وهوينشأ بعدستة أشهر من العلاج. السقمى المتأثرين عادة كبيري السن مع عدم كفاية كلوية مزمنة. ايقاف الدواء عادة يعيد الكرياتين كيناز الى مستوياته الطبيعية مع عودة القوة العضلية خلال 1-2 شهر ولكن اعتلال الاعصاب يستمر فترة أطول. يحرض الكولشيسين كذلك تأثيرات جانبية دموية تتضمن نقص خلايا معمم pancytopenia وهويحدث عادة بعد الجرعة العالية ب 3-8 أيام وعند العلاج طويل الأمد القصور الكلوي قد يحدث مع سمية الكولشيسين الحادة مع قصور عضوي متعدد وهبوط ضغط ونقص أكسجة ومن غير الواضح ان كان انقطاع البول يحدث من عمل الدواء المباشر ام بسبب التأثيرات الجانبية. اغلب حالات الموت تحدث بسبب الصدمة وذلك خلال 72 ساعة الأولى. التأثيرات الجانبية الجلدية نادرة وهي ارتكاسات تحسسية وشرى وانحلال بشرة سمي. كما وصفت الحاصة بشكل جيد ولكن عادة هي اختلاط متأخر وتشفى بايقاف الدواء كما لوحظ نقص أشعار بعد بداية العلاج ب 2-3 اسابيع.

التداخلات الدوائية

عند مشاركته مع السيكلوسبورين تزداد امكانية حدوث انسمام كلوي لارتفاع هجريز السيكلوسبورين في البلاسما كما يفضل عدم مشاركته مع المسكنات ومضادات الالتهاب غير الستيروئيدية وينقص الكولشيسين كذلك امتصاص فيتامين B12.

التأثيرات الماسخة

رغم حتى الكولشيسين يسبب تأثيرات ماسخة خلوية في الحيوانات فان الدراسات على الحمل الإنساني لم تثبت بعد زيادة في خطورة إحداث عيوب ولادية ولكن رغم ذلك يجب تحاشيه أثناء الحمل. قد يحرض الكولشيسين على فقد النطاف ووصفت حالات عقم لدى بعض السقمى الذكور.

وبالنتيجة، رغم حتى العقار ليس خطا علاجيا أولا لكنه حقق بعض الفوائد الإشارة ويفضل إعطاءه باكرا في التهابات الأوعية الكاسرة للكريات البيض وسويت والتقرحات القلاعية

التخليق الحيوي

الاستخدامات النباتية

المصادر

وصلات خارجية

• Feature on colchicine, by Matthew J. Dowd at vcu.edu