كبس المضغوطات

نسرين حسون

ساهم بشكل رئيسي في تحرير هذا الموضوع

المضغوطات على شكل أقراص

المضغوطات هي أشكال صيدلانية صلبة تحوي مقدار معين من المادة الفعالة active substance مجزأة لجرعات فردية، وتعتبر المضغوطات من أكثر الأشكال الصيدلانية ملاءمة لتناول الدواء لسهولة إدخالها عن طريق الفم orally، وغالباًدون تدابير إضافية أوإزعاج للمريض، وتحضيرها صناعياً بإنتاجية كبيرة يقلل من كلفتها، وإن ثبات مكوناتها وميزاتها المتعددة التي تنفرد بها عن باقي الأشكال الصيدلانية الأخرى أدت إلى إدخالها بطرق مختلفة للجسم لأغراض علاجية متعددة واستعمالها في مجالات أخرى. للمضغوطات أشكال وأوزان مختلفة: منها ما يحضر بالنطقب mold (فتسمى أقراص)، ومنها ما يحضر بالضغط compression (فتسمى مضغوطات compressed tablets).

أنواع المضغوطات

مضغوطات الاستعمال الداخلي

الفوارة effervescent tab.
الشدقية وتحت اللسان buccal and sublingual tab.
المضغ chewable tab.

تحت الجلد (الغروسات) hypodermic tab.

مضغوطات الاستعمال الخارجي

المهبلية vaginal
المستخدمة لتحضير المحاليل.

المضغوطات الملبّسة

الملبسة سكرياً sugar coated tab.
الملبسة بالفلم film coated tab.
الملبسة معوياً enteric tab.

طرق تحضير المضغوطات

الضغط المباشر Direct compression
الضغط بعد التحثير الرطب After wet granulation‏ وتضم أضافة سائل التحثير إلى مجموعة المواد الدوائية والسواغات.
الضغط بعد التحثير الجاف ‏After dry granulationوهي تضم ضغط مجموع المواد بإمرارها عبر مسننين لتكوين بتر كبيرة تكسر فيما بعد.

أنواع آلات الضغط

عملية ضغط القرص

مكبس أقراص دوار Cadmach قديم

آلات الضغط وحيدة المكبس Single Punch Press: تستخدم لتطوير الصيغ وإنتاج عدد قليل من المضغوطات للتجارب السريرية حيث تنتج (150 – 200) مضغوطة \ د.
آلات الضغط ذات المكبس الدوّار Rotary Press: تنتج (000 10) مضغوطة \ د.
آلات الضغط الهيدروليكية المؤتمتة Computerized Hydrolic Press

أدوات المضغوطة table tooling

أدوات المضغوطة مختلفة تماما عن آلات الضغط Instrumentation of tablet press، حيث يقصد بأدوات المضغوطة هي :

حجرة الضغط die
زوجي المكابس punch

هذه المكابس يمكن ان تأخذ اشكال واحجام مختلفة، حيث يمكن ان تكون المكابس مقعرة اومحدبة اومستوية , حتى ان مقدار التحدب يمكن انقد يكون مختلفا، ولكن هذه المكابس تكون ضمن مقاييس عالمية معيارية . والمعدن المكون لهذه المكابس يجب انقد يكون من الستانلس ستيل حيث يجب انقد يكون له أصغر تشوه مرن elastic deformation، أي يجب ان تقاوم التشوه المرن، أي حتى تكون متينة tough.

سواغات المضغوطات

يجب حتى تتمتع سواغات المضغوطات بالمواصفات التالية: عديمة السمية non-toxic وغير متنافرة compatible مع المواد الفعالة ولا تؤثر فعالية المادة الفعالة ولا تسرع تخربها ولا تؤثر على شكل المضغوطة من هذه السواغات:

الممدّدات Diluents
العوامل الرابطة Binders مثل: الصمغ العربي والجيلاتين وCMC.
المزلقات Lubricants وتقسم لـ (ممضادة للاحتكاك lubricant، مانعة للالتصاق antiadherent، منظمة للانسيابية glidants).
المفتتاتDisintegrating مثل النشاء
سواغات مختلفة (مبللة وملونة و....)

أهمية المزلقات في عملية كبس المضغوطات

تقريبا جميع مكونات المضغوطات لا تسبب مشاكل كثيرة الا ان المشكلة الاساسية تكمن في العامل المزلق lubricant , وكيفية تعفيره , اوطريقة مزجه مع الحثيرات المعدة للضغط. حيث ان اكثر المشاكل الصيدلانية التي نقابلها اثناء التصنيع تتعلق بعملية التزليق , هل كانت كافية , اوكان التزليق فوق اوتحت الحد الكافي , حيث ان اضافة كمية كبيرة من العامل المزلق اوكمية قليلة يفترض أن يسبب مشاكل اثناء التصنيع . عندما تكون كمية العامل المزلق قليلة: سوف يتولد احتكاك كبير بين الاجزاء مع بعضها البعض , وما بين الاجزاء والة الضغط , وخلال ازالة الضغط يفترض أن يتسبب بعدة مشاكل منها :

تكسر المضغوطة اثناء لفظ المضغوطة .
يحدث تخريش على سطح المضغوطة (تحث خدوش)
قد يحدث للمضغوطة تفلع (تقبعcapping ) أي انفصال الجزء العلوي من المضغوطة

والسبب يعود الى الاحتكاك الشديد مع حجرة الضغط , لذلك يجب انقد يكون اضافة العامل المزلق بكميات مدروسة . عندما تكون كمية العامل المزلق كبيرة : سوف نحصل على مضغوطات ذات خواص ميكانيكية سيئة مثل :

تصبح المضغوطة اقل مقاومة للتكسر tensile sterns
ينقص تفتت المضغوطة , وتنقص الانحلالية , وبالتالي فان التوافر الحيوي ينقص .

وهذه التاثيرات السيئة السابقة تنتج :

اما عن زيادة العامل المزلق
اواطالة زمن المزج , حيث حتى ولوكانت كميةالعامل المزلق كافية اوكانت قليلة , وقمنا باطالة زمن المزج فسوف تنتج لدينا مضغوطات سهلة التكسر .
شدة المزج , حيث ان شدة المزج لها دور كبير في الحصول على مزيج متجانس بشكل اسر عا وحتى الحصول على مزيج مثالي (كما قلنا سابقا ان الوصول الى حالة المزيج المثالي عند اضافة العامل المزلق مع الحثيرات غير مرغوب بها وذكرنا الاسباب)

ملاحظة : ان جميع التاثيرات السيئة الناتجة عن العامل المزلق تكون ناتجة عن سبب رئيسي وهو ان العامل المزلق كاره للماء بشدة , لذلكقد يكون التفتت والانحلال صعبين , كما ان الارتباطقد يكون ضعيف (مضغوطة هشة) , والحل يكمن في استبدال العامل المزلق الكاره للماء بعامل مزلق محب للماء مثل بولي ايتلين غليكول 6000 peg , حيث انه يستخدم في صناعة المضغوطات الفوارة , والتي كما تفهمون يفضل ان لا تهجر بقع زيتية فوق الماء الذي يتم فيه الفوران , ولكن العامل المزلق المحب للماءقد يكون اقل قدرة تزليقية من العامل المزلق الكاره للماء , حيث تكون كمية صغيرة من العامل المزلق الكاره للماء حوالي 0,25% كافية , بينما العامل المزلق المحب للماء قد تصل نسبة اضافته على الاقل 4% , كما ان العامل المزلق المحب للماء له عدة مشاكل لذلك يفضل المشاركة بين النوعين , المحب والكاره للماء .

هذا المخطط يبين الفرق في سرعة المزج , حيث ان احدهماقد يكون 20 دورة في الدقيقية , والثاني حوالي 2000 دورة في الدقيقة . على محور العيناتقد يكون هومقاومة المضغوطة للكسر , وعلى محور السينات هومعامل الاحتكاك , حيث ان معامل الاحتكاك يشير على القدرة التزليقية , حدثا زدنا العامل المزلق يفترض أن ينقص الاحتكاك , كذلك نلاحظ ان طبيعة العامل المزلق الذي هوشمعات المغنزيوم هي كارهة للماء , لذلك تكون قدرته التزليقية كبيرة , أي تستطيع انقاص معامل الاحتكاك لاعلى حد .

نلاحظ من المخطط : ان معامل الاحتكاك في السرعتين هونفسهقد يكون لحد 80 % , ولكن تناقص مقاومة المضغوطة للكسر في 20 دورة قد وصل الى 60% , اما في 2000 دورة قد وصل الى 80 % , نستنتج من ذلك : انه بزيادة سرعة المازج يمكن ان تؤدي الى اضعاف مقاومة المضغوطة للكسر , من دون زيادة الفائدة من تقليل معامل الاحتكاك . وبالتالي اذا ما زدنا المزج بشكل دقيق , سيتشكل فلم حول الاجزاء لانه في البداية تكون هناك اكثر من طبقة من شمعات المغنزيوم فوق بعضها البغض , وعند القيام بزيادة المزج يفترض أن تتباعد هذه الطبقات وتتوضع على السطح بشكل اكبر .

ملاحظة : مما تجاوز نكون قد حصلنا على نتائج سيئة من غير ما نغير الانسيابية , وهذا الأمر ممكن ليس دائما ,

الحساسية للعامل المزلق lubricant sensvity والمقصود بالحساسية للعامل المزلق , هومقدار تناقص مقاومة المضغوطة للكسر بوجود العامل المزلق , أي عندما نقول عن مادة انها حساسة للعامل المزلق بشدة , أي انه عند اضافة كمية قليلة من العامل المزلق وبزمن مزج قليل سيؤدي ذلك الى اضعاف المقاومة للكسر بشكل شديد . حيث ان جميع صيغة لها حساسية للعامل المزلق مختلفة عن حساسية الصيغة الاخرى , ولحساب حساسية الصيغة formulation للعامل المزلق , نقوم بقياس مقاومة المضغوطة للتكسر من دون اضافة عامل مزلق , ثم نقوم بقياس مقاومة المضغوطة للتكسر بوجود عامل مزلق , ثم نقوم نسبهما الى بعض فنحصل على نسبة تعبر عن الحساسية للعامل المزلق . ان الحساسية للعامل المزلق تتعلق بعدة امور منها :

نوع المزلق
كمية المزلق
الصيغة نفسها formulation
زمن المزج
نوع المازج حسب شدته

ان التاثير السلبي لحساسية العامل المزلق تؤدي الى نتائج سيئة في خواص المضغوطة , مثل التفتت والانحلال البطيئان , ومقاومة الكسر الضعيفة . وهذا التاثير السلبي للعامل المزلق يحدث نتيجة تشكل ما يسمى نموذج النطقب المتماسك coherent matrix model حيث تبدوالمادة عند الوصول الى هذه الدرجة وكأنها محاطة بنطقب من العامل المزلق وبالتالي يصبح الكسر سهل والتفتت والانحلال بالماء امر قاسي , حيث لا تعود هناك سطوح نظيفة (أي سطوح خالية من العامل المزلق) تلتقي عبرها اجزاء المواد المعدة للضغط , فالذي يهمنا هوانه لا يغطى تام السطح بالعامل المزلق , حيث يجب ان تكون هناك سطوح نظيفة خالية من العامل المزلق لكي تتيح ارتباطات قوية , وتتيح ايضا فرصة لعبور الماء . نستطيع تقليل الحساسية للعامل المزلق ب:

زيادة فرصة إحداث سطوح خالية من العامل المزلق , حيث نتيح فرصة لارتباط الاجزاء المعدة للضغط , فمثلا عندماقد يكون العامل المزلق مغطيا لسطح جميع الاجزاء , وكانت المادة المعدة للضغط هي مادة قابلة للتكسر brittle , فعندما تتكسر الاجزاء يفترض أن تتولد سطوح جديدة خالية من العامل المزلق , يمكن من خلالها ان ترتبط المواد مع بعضها البعض بارتباطات قوية وتتيح فرصة لدخول الماء , أي ان المادة اذا كانت قابلة للتكسر brittle تحت الضغط المطبق يمكن ان نقلل من الحساسية للعامل المزلق .
اذا كانت الاجزاء ذات سطح غير منتظم irregulars , بحيث انها تحوي على نتوءات لا يمكن للعامل المزلق الدخول ضمنها , فتبقى هذه الاماكن خالية من العامل المزلق , وتتيح فرصة لدخول الماء عبرها .
من خلال التشوه البلاستيكي الذي يحدث للاجزاء خلال تطبيق ضغط , حيث يتم احداث اماكن ارتباط خالية من العامل المزلق

الضغط المباشر (ض م)

وهي العملية التي تضغط فيها المواد الفعالة والمساعدة مباشرةً دون معالجة مبدئية ( مثل التحيثر- - - - ) وهناك شروط هامة للقيام بعملية الضغط المباشر:

أن تكون المساحيق ذات إنسيابية جيّدة ولا بحاجة إلى تحثير لتحسين الانسيابية.
أن ترتبط الأجزاء مع بعضها بشكل جيّد عند الضغط دون الحاجة إلى التحيثر (رطب أوجاف) أوإلى استخدام أوإضافة عامل ربط لربط الأجزاء.

وقد وجدت مجموعة من المواد في أوائل الستينيات والتي توافق هذه الشروط (من تماسكية cohesion وانسياب حر) مثل: كلوريد الصوديوم وكلوريد البوتاسيوم وكلوريد الأمونيوم والهكسامين فلهذه المواد خواص تسمح لها بالانضغاط بدون أي شكل من أشكال المعالجة التحضيرية. وفي نفس الوقت تم إيجاد مادتين كانتا تستخدما كعوامل ممددة للمضغوطات ولا تحتاجا لمعالجة تحضيرية هما (اللاكتوز المجفف بالإرذاذ) و(السللوز دقيق التبلور).

ومعظم الأقراص يضاف لها سواغات ثمّ تضغط ومن هذه السواغات نذكر:

السواغات المالئة: كاللاكتوز والسللوز دقيق التبلور
السواغات المفتتة: مثل كاربوكسي متيل سللوز ( CMC)
المزلقة (lubricants) مثل سترات المغنسيوم.

محاسن ومساوئ الضغط المباشر

تنويعات من تصميم القرص الدوائي الشائع، حيث يمكن تمييزه باللون والشكل

المحاسن

أسرع من طرق التحضير الأخرى.
أقل تكلفة (قلة الأدوات- قلة الأيدي العاملة - - -إلخ).
تتحمل فترات حفظ أطول لعدم استخدام الماء أوالحرارة.
ذات مقاومة ميكانيكية عالية فتعطي مضغوطات أكثر ثباتاً من التحثير الرطب.

المساوئ

ارتفاع ثمن الكثير من المواد المالئة في الضغط المباشر.
صعوبة انتقاء السواغات حيث يجب حتى تكون ذات صفات جيّدة من حيث الانسيابية والتجانس في حجم الأجزاء مع المادة الفعّالة.

الصعوبات اللقاءة أثناء الضغط (المشاكل)

الانزلاق السيّء لبعض المواد في قمع التغذية ويؤثّر ذلك على تجانس وزن المضغوطة
القدرة الرابطة السّيّئة التي يمكن حتى تعالج عن طريق إضافة عوامل رابطة جافة دون تحثير مثل (الأفيسيل وMCC ).
التفلع (التشقق) splitting والاصطفاح laminating بسبب احتجاز الهواء
فصل الرأس capping بسبب : المكابس غير المصقولة أوغير النظيفة

التحضير

يتم تنعيم المواد الفعالة والسواغات ثم توزن الكميات المطلوبة وتمزج وتجانس وتضغط.

وغالباً ما نحتاج إلى سواغات رابطة جافة لتحسين الضغط وجعلها ذات قدرة ربط عالية لإعطاء مضغوطات ذات قساوة مناسبة عند استعمال ضغط قليل.

معايير الجودة والمتطلبات الدستورية

يتم التحقق من المعايير التالية بعد إنتاج جميع وجبة لضمان حتى معايير المنتوج المصنع قد تم الإيفاء بها وهي:

فحص خصائص المضغوطة physical features وهي شكل المضغوطة سواء كانت مستديرة أومستطيلة، ثخينة أورقيقة إضافة إلى اللمعان، اللون والملمس.

فحص سماكة المضغوطات tablet thickness ( تختلف السماكة حسب الضغط المطبق وتحدد بقطر النطقب وكمية المادة المالئة التي تدخل في النطقب وقابلية التصاقها وقوة الضغط المطبق.

ولتوحيد سماكة المضغوطات يجب استخدام نفس المواد المالئة ونفس النطقب وقوة الضغط نفسها والتي تؤثر بدورها على السماكة والقساوة هوالمعيار الأهم ويؤثر على التفتت والذوبان.

فحص تجانس الوزن: (weight uniformity) نزن (10) مضغوطات ونحسب المتوسّط ثمّ نحسب فرق جميع مضغوطة عن المتوسّط الحسابي.
فحص تجانس المحتوى:((content uniformity تتم مقايسة (10) وحدات جرعية إفرادياً ويتم الإقرار بتجانس المحتوى إذا كان مقدار المادة الفعالة في جميع وحدة جرعية (85-115)%من المقدار المعلن عنه في اللصاقة ويجب حتى تحتوي جميع مضغوطة على نفس الكمية من المواد الفعالة.
فحص المقاومة الميكانيكية (tablet hardness & friability): أي قساوة أوهشاشة المضغوطات وتتم آلية الاختبار بأن نطبق على المضغوطات قوة ضغط مقدارها(3000-40000) باوند وحدثا كان الضغط المطبق أكبر حدثا كانت المضغوطات أقسى، وتعد جميع من أقراص المص والأقراص الشدقية أقراص قاسية بينما تعتبر الأقراص التي تطلق الدواء فوراً لينة.

وبشكل عام يجب حتى تكون الأقراص قاسية بكفاية لمقاومة التكسر أثناء التداول ولينة بكفاية لتتفتت بشكل تام بعد البلع.

فحص الرطوبة: نعاير المحتوى المائي بالمضغوطات.
مراقبة التفتت: تغمر في الماء الحافظ في درجة حرارة 37 ْ م . يجب حتى تتفتت الأقراص خلال الزمن المحدد في الأفرودة الفردية عادة 30 دقيقة ولكن تتراوح من حوالي دقيقتين لأقراص النتروغليسرين وأربعة ساعات للأقراص الشدقية إذا لم يجتاز قرص واحد أوأكثر اختبار التفتت فيجب إجراء اختبارات إضافية.
سرعة الذوبان: خصائص الذوبان تعتبر هامّة لأنّها تؤثر على امتصاص الدّواء وتوافره الحيوي.

الممدّدات المستخدمة بالضغط المباشر

هي مواد تم تعديل خواصها الفيزيائية لتعطي درجة مناسبة من الانسياب وقابلية الضغط compressibilit وتصنف وفقاً لمصدرها إلى:

السللوز مشتقاته.
مواد لا عضوية (فوسفات الكالسيوم)
متعددت الأغوال (السوربيتول والمانيتول) تعد بديلة عن اللاكتوز طالما التنافر.
السكاكر (السكاروز واللاكتوز والدكستروز).
مزائج أخرى مناسبة.

اللاكتوز

يتواجد بشكلين متصاوغين :ألفا لاكتوز وبيتا لاكتوز وممكن حتى يتواجد بشكل بلوري أولا بلوري. الألفا لاكتوز البلوريقد يكون بأحد شكلين إما وحيد الماء وإما لا مائي..أما البتالاكتوز فيتواجد بشكل لامائي فقط. يعتبر الألفا لاكتوز البلوري وحيد الماء هوالعامل الممدد الأكثر استخداماً بالمضغوطات ذات التحثير لكنه قليل الاستخدام بصيغ الضغط المباشر بسبب خواصه الانسيابية والرابطة السيئة. أما أول نوع لاكتوز استخدم كممدد بصيغ الضغط المباشر فهواللاكتوز المجفف بالإرذاذ فهويظهر خواص انسيابية ممتازة بسبب شكله الكروي لكن قدرته على تشكيل مضغوطات قوية محدودة لذلك يوضع بالمضغوطات التي يشكل فيها العامل الفعال. واللاكتوز اللامائي من نوع بيتا لاكتوز مع 25% ألفا لاكتوز لامائي. انسيابيته جيدة ويشكل مضغوطات أكثر تماسكاً من أنواع اللاكتوز الأخرى وهوأكثر انحلالاً من المصاوغ ألفا. ويصنع الالفا لاكتوز اللامائي بالتجفيف الحراري أوالكيميائي للألفا لاكتوز وحيد الماء. وهوذوخواص انسيابية ورابطة جيدة لكن حدّ من استخدامه القدرة المحدودة للمضغوطة المحتوية عليه على الانحلال.

بشكل عام يستخدم كعامل ممدد ومالئ بالكبسولات الفموية وفي تصنيع المضغوطات.
تتجلى الآثار العكسية بعد تحمل اللاكتوز lactose intolerance الذي يظهر عند بعض الأشخاص الذين لديهم عوز بأنزيم اللاكتاز المعوي والذي يظهر عند ابتلاع كميات كبيرة من هذه الأشكال الجرعية.

Lactopress®:

مسحوق أبيض من اللاكتوز جيد التدفق. ويتوفر بشكلين: المجفف بالإرذاذ واللامائي مع اختلاف بحجم الجزيئات. وبسبب انسيابيتها الجيدة وتوافقها مع المواد كان الـ Lactopress هوالممدد المثالي في مضغوطات الضغط المباشر. وهي مناسبة في التطبيقات التي بحاجة لانسيابية جيدة.

الأڤيسل (Avicel)

هي تعبير عن سللوز فائق التبلور (microcrystslline cellulose) يستحصل من سللوز الخشب ولا يحتوي على ألياف ولا على أجزاء غير متبلورة، وزنه الجزيئي بين 3000-5000، رطوبته تتراوح بين 1-5 %، تتمتع بقوة رابطة تفوق جميع العوامل الرابطة الجافة الموجودة في التجارة والمستعمَلة في الضغط المباشر. زيادة نسبة الآفيسيل في المضغوطة تزيد من قساوتها وتخفض من زمن تفتتها وهشاشتها فهذه المواد لها تأثير رابط ومفكك في نفس الوقت حيث حتى لها القدرة على امتصاص الماء والانتباج. ويمكن استعماله في تقنية التحثير الرطب وعندها يفضَّل قسم الكمية المضافة إلى قسمين، قسم يضاف أثناء التحثير الرطب والقسم الآخر يضاف أثناء عملية تعفير الحثيرات مع المفككات والمزلقات.

السكروز

يشتق من مصدر نباتي وهوسواغ صيدلاني رائج الاستخدام. ولكن من سيئاته أنه أكثر حساسية للرطوبة من اللاكتوز مما حد من استخدامه بالأشكال الجرعية الصلبة. كما حتى توافقه ضعيف بشكله النقي ولكن وجدت أشكال معدلة منه للاستخدام بالضغط المباشر. تستخدم عادة السكاكر القابلة للضغط (كالسكروز) بالأقراص السكرية والقابلة للمضغ بسبب انحلاليتها العالية وطعمها الحلو.

مزائج من الممددات Mixtures

على الرغم من تعدد أنواع ممدات الضغط المباشر فإننا لم نحصل على عامل ممدد مثال. فاللاكتوز المجفف بالإرذاذ يتمتع بخواص انسيابية جيدة لكنه يشكل مضغوطات ضعيفة التماسك، بينما يشكل السللوز دقيق التبلور مضغوطات قوية متماسكة على الرغم من انسيابيته الضعيفة. لذلك نلجأ لتوليف عدة ممددات ضمن الصيغة لجمع مزايا جميع نوع والتغلب على سيئاته.

فمؤخراً تم مزج (اللاكتوز والبوفيدون) Ludipress® أو(السللوز واللاكتوز) Cellactose أو(اللاكتوز اللامائي ولاستيلول اللامائي)