سـِتوكسي‌ماب


سـِتوكسي‌ماب Cetuximab^?
جسم مضاد علاجي وحيد النسيلة
الاسم النظامي (أيوپاك)
Source	xi/o
Target	مستقبل عامل نموالبشرة
المعينات Identifiers
رقم CAS	205923-56-4
كود ATC	L01XC06
PubChem	?
بنك العقاقير	DB00002
بيانات كيميائية
الصيغة	₆₄₈₄₁₀₀₄₂₁₇₃₂₂₀₂₃₃₆
كتلة جزيئية	145781.6 g/mol
بيانات الحركية الدوائية Pharmacokinetic
التوافر الحيوي	?
الأيض	?
عمر النصف	114 ساعة
اخراج	?
اعتبارات علاجية
بيانات الترخيص	EU US
فئة السلامة أثناء الحمل	D(استراليا) C(الولايات المتحدة)
الوضع القانوني	Prescription Only (S4)(استراليا) ?(كندا) POM(المملكة المتحدة) (الولايات المتحدة)
المسارات	عن طريق الوريد

سـِتوكسي‌ماب Cetuximab، هومثبط مستقبلات عامل نموالبشرة يستخدم لعلاج سرطان القولون والمستقيم النقيلي، سرطان الرئة ذوالخلايا غير الصغيرة النقيلي. الستوكسيماب هوجسم مضاد وحيد النسيلة كميري يؤخذ بالحقن الوريدي ويباع تحت الاسم التجاري إربيتوكس Erbitux في الولايات المتحدة وكندا من شركة بريستول-مايرز سكويب وخارج الولايات المتحدة وكندا من قبل شركة مرك. في اليابان، تتشارك مرك، بريستول-مايرز سكويب وإلي ليلي توزيعه.

في يوليو2009، اعتمدت وزارة الغداء والدواء الستوكسيماب (إربيتوكس) لعلاج سرطان القولون من نوع KRAS من النوع البري، حيث أنه له تأثير محدود أومعدوم على أورام القولون والمستقيم التي تحوي طفرة KRAS (ينطبق هذا أيضاً على ). كان هذا أول اختبار وراثي لعلاج موجه للسرطان. في يوليو2012 وافقت ادارة الغذاء والدواء على اختبار تشخيصي مصحاب وقتي لـPCR companion diagnostic لـKRAS, واختبار therascreen KRAS.

الاستخدامات الطبية

يمكن استعمال فحص الكيمياء الهيستولوجية المناعية التشخيصي للتحقق من تعبير مستقبلات عامل نموالبشرة في عينة الورم. حوالي 75% من المصابين بسرطان القولون والمستقيم النقيلي لديهم ورم بتعبير مستقبلات عامل نموالبشرة ومن ثم فهم مؤهلون للعلاج بالستوكسيماب أو، تبعاً لدليل ادارة الغذاء والدواء. لسوء الحظ، هناك مرشد على حتى الاختبار الكيميائي الهيستولجي المناعي لمستقبلات عامل نموالبشرة ليس من المتسقط حتى يستجيب للستوكسيماب أوالپانيتوموماب، لذلك أطلق عليه "المؤشر المضلل" لكن مع ذلك أدى هذا إلى رفض شركات التأمين وحتى الأنظمة الصحية الدفع للعلاج بالجسم المضاد لمستقبلات عامل نموالبشرة للسقمى الذين يتمتعون باختبار كيميائي هيستولوجي مناعي إيجابي لمستقبلات عامل نموالبشرة.

سرطان الرأس والعنق

في مارس 2006 اعتمدت منظمة الغذاء والدواء الستوكسيماب ليستخدم مع العلاج الإشعاعي لعلاج في الرأس والعنق ( أوكعلاج منفرد للسقمى الذين تجاوز علاجهم بالپلاتنيوم.

الآثار الجانبية

من أكثر الآثار الجانبية خطورة للستوكسيماب تسببه في حدوث الطفح الشبيه بحب الشباب. نادراً ما يؤدي هذا الطفح إلى تقليل الجرعة أوإيقاف العلاج.

ومن الآثار الجانبية الخطرة الأخرى: الحمى، النافض، ، ، ، الطفح الجلدي، ازدياد ضغط الدم، الغثيان، القيء، الصداع، ضيق التنفس، الأزيزي، الوذمة الوعائية angioedema، الدوخة dizziness، ، وتوقف القلب. ومن ثم، فإن العلاج المسبق (30 إلى 60 دقيقة قبل تلقي الستوكسيماب يعتبر مثالياً للرعاية. ومن الآثار الجانبية الشائعة الأخرى الحساسية للضوء، بسبب فقد المغنسيوم، ومن الآثار الأقل شيوعاً التسمم الرئوي والقلبي.

آلية عمل الدواء

الستوكسيماب هوجسم مضاد وحيد الخليلة (مؤنسن/حيواني) كيميري الذي يرتبط وبمستقبلات عامل نموالبشرة ويثبطها.

اختبار مستقبل عامل نموالبشرة

يقوم الجين KRAS بتشفير پروتين G الصغير على مسار مستقبل عامل نموالبشرة. يعمل الستوكسيماب ومستقبلات عامل نموالبشرة الأخرى فقط على الأورام التي لا تحتوي على طفرة KRAS.

تحليل طفرة KRAS متوافر تجارياً في عدد من المعامل.

في يوليو2009، قامت ادارة الغذاء والدواء بتحديث ملصقي دوائي الأجسام المضادة وحيدة النسيلة المضادة لمستقبلات عامل نموالبشرة ( والستوكسيماب (الإربيتوكس)) التي تشير إلى أنه دواء لعلاج سرطان القولون والمستقيم النقيلي أوتضم معلومات عن طفرات KRAS.

أشارت الدراسات إلى حتى التحقق من طفرات جين KRAS تساعد الأطباء في التعهد على السقمى الذين لا يرجح استجابتهم للعلاج بمثبطات مستقبلات عامل نموالبشرة، وتضم الستوكسيماب والپانيتوموماب. وفقاً لذلك، فإن الاختبار الوراثي للتأكد من غياب طفرات KRAS (ومن ثم وجود جين KRAS البري)، تعد الآن قاعدة سريرية قبل بدء العلاج بمستقبلات عامل نموالبشرة. سقمى سرطان القولون والمستقيم النقيلي المصابين بأورام KRAS البري أظهروا معدل استجابة أكثر من 60% وانخفض لديهم معدل تقدم السقم بأكثر من 40% عند علاجهم بالإربيتكوس كعلاج من الخط الأول.نطقب:Mcn حوالي 60% من السقمى المصابين بسرطان القولون والمستقيم لديهم جين KRAS البري.نطقب:Mcn

التاريخ

عام 1988 نشر مايكل سلا، إستر هورويتز وآكرون ملاحظات على تثبين مستقبلات عامل نموالبشرة. يدا للأبحاث، بتكليف من معهد وايزمان للعلوم في إسرائيل]]، طعنت في براءة الاختراع المملوكة لأڤنتيس، بتصريح من إمكلون، لاستخدام الأجسام المضادة لمستقبل عامل نموالبشرة مع العلاج الكيميائي، لإبطاء نموأورام معينة والتي حصل عليها رون-پولنك-رورير عام 1989. حكمت المحكمة بأن يدا هي المالك الوحيد لبراءة الاختراع في الولايات المتحدة، بينما تتشارك يدا وسانوفي-أڤنتيس في ملكية براءة الاختراع في البلدان الأجنبية.

المجتمع والثقافة

التصنيع

شركة إلاي لـِلي هي المسئولة عن تصنيع وتوريد إربيتوكس كمكون صيدلاني نشط بالجملة للاستخدام السريري والتجاري في الولايات المتحدة وكندا، وتشتري بريستول-مايرز سكويب هذا المكون الصيدلاني من إلاي لـِلي للاستخدام التجاري.
تقوم مرك بتصنيع الإربيتوكس لتوريده في أراضيها (خارج الولايات المتحدة وكندا) وكذلك في اليابان.

التوزيع

يُسوق إربيتوكس في الولايات المتحدة وكندا بواسطة بريستول-مايرز سكويب. لإلاي لـِلي خيار المشاركة في ترويج الإربيتوكس في الولايات المتحدة وكندا. تحصل إلاي لـِلي على عائدات من بريستول-مايرز سكويب.
خارج الولايات المتحدة وكندا، يسوق الإربيتوكس تجارياً بواسطة مرك، وتحصل إلاي لـِلي على عائدات من مرك.
توجد اتفاقية منفصلة تمنح مرك وبريستول-مايرز بريستول وإلاي لـِلي الحقوق الحصرية في اليابان وتنتهي في 2032.

المبيعات

يُعطى الستوكسيماب بالتسريب الوريدي وتبلغ تكلفة العلاج للمريض مدة ثلاثة أسابيع 30.000 دولار.

في 2012 حققت مرك 887 مليون يورو(1.15 بليون دولار من مبيعات الإربيتوكس، بينما حققت بريستول-مايرز سكويب 702 مليون يورومن مبيعات الدواء.

كان الإربيتوكس ثامن أدوية السرطان الأكثر مبيعاً في 2013، بمبيعات وصلت 1.87 بليون دولار.

البدائل الحيوية

في 2013 وصلت مبيعات الإربيتوكس عالمياً إلى 1.9 بليون يورومما جعله هدفاً مربحا حقيقياً لمطوري البدائل الحيوية. بالإضافة إلى ذلك، فقد انتهت حماية براءة اختراع الإربيتوكس في أوروپا في يونيو2014، وفي الولايات المتحدة واليابان انتهت في 2016. إلا أنه ليس من المتسقط حتى تُطرح البدائل الحيوية للإربيتوكس حتى 2018.

في 2014 بدأت مختلف الشركات بتطوير البدائل الحيوية للستوكسيماب.

الأبحاث

عام 2013، نُشرت تجربة سريرية حول فعالية الستوكسيماب لعلاج سرطان المعدة؛ أظهرت التجربة عدم وجود فائدة من الستوكسيماب على بقاء المريض على قيد الحياة.

المصادر

^ "Class Labeling Changes to anti-EGFR monoclonal antibodies, cetuximab (Erbitux) and panitumumab (Vectibix): KRAS Mutations". U.S. Food and Drug Administration. 2010-01-11.
^ Messersmith WA, Ahnen DJ (October 2008). "Targeting EGFR in colorectal cancer". N. Engl. J. Med. 359 (17): 1834–36. doi:10.1056/NEJMe0806778. PMID 18946069.
^ "Therascreen KRAS RGQ PCR Kit – P110030". Device Approvals and Clearances. U.S. Food and Drug Administration. 2012-07-06.
^ "Cetuximab Beneficial in Head and Neck Cancer". Cancer.gov National Cancer Institute. Retrieved 2013-04-13.
^ Nguyen A, Hoang V, Laquer V, Kelly KM (December 2009). "Angiogenesis in cutaneous disease: part I". J. Am. Acad. Dermatol. 61 (6): 921–42, quiz 943–4. doi:10.1016/j.jaad.2009.05.052. PMID 19925924.
^ 8. Micromedex Healthcare Series [Internet database]. Greenwood Village, Colo: Thomson Healthcare. Updated periodically
^ Chung, Christine H.; Mirakhur, Beloo; Chan, Emily; Le, Quynh-Thu; Berlin, Jordan; Morse, Michael; Murphy, Barbara A.; Satinover, Shama M.; Hosen, Jacob; Mauro, David; Slebos, Robbert J.; Zhou, Qinwei; Gold, Diane; Hatley, Tina; Hicklin, Daniel J.; Platts-Mills, Thomas A.E. (13 March 2008). "Cetuximab-Induced Anaphylaxis and IgE Specific for Galactose-α-1,3-Galactose". The New England Journal of Medicine. 358 (11): 1109–17. doi:10.1056/NEJMoa074943. ISSN 0028-4793. PMC 2361129. PMID 18337601.
^ Van Cutsem E, et al. (April 2009). "Cetuximab and chemotherapy as initial treatment for metastatic colorectal cancer". N. Engl. J. Med. 360 (14): 1408–17. doi:10.1056/NEJMoa0805019. PMID 19339720.
^ Bokemeyer C, Van Cutsem E, Rougier P, Ciardiello F, Heeger S, Schlichting M, Celik I, Köhne CH (July 2012). "Addition of cetuximab to chemotherapy as first-line treatment for KRAS wild-type metastatic colorectal cancer: pooled analysis of the CRYSTAL and OPUS randomised clinical trials". Eur. J. Cancer. 48 (10): 1466–75. doi:10.1016/j.ejca.2012.02.057. PMID 22446022.
^ Aboud-Pirak E, Hurwitz E, Pirak ME, Bellot F, Schlessinger J, Sela M (1988-12-21). "Efficacy of antibodies to epidermal growth factor receptor against KB carcinoma in vitro and in nude mice". J. Natl. Cancer Inst. 80 (20): 1605–11. doi:10.1093/jnci/80.20.1605. PMID 3193478.
^ "Yeda Research and Development Company Ltd". Technology Transfer Company of the Weizmann Institute of Science
^ Groombridge N, Gearing BP (February 2008). "Practical lessons from a "made for TV" patent litigation: The trial of Yeda Research & Development Co. Ltd. v. ImClone Systems Inc. and Aventis Pharmaceuticals Inc" (PDF). The Federal Lawyer: 51–55. Archived from the original (PDF) on 2009-09-03.
^ {{{1 patent {{{2
^ "Court ruling on Yeda vs Aventis/Imclone case" (PDF).
^ "Archived copy". Archived from the original on 2015-11-20. Retrieved 2015-08-30. CS1 maint: archived copy as title (link)
^ "ImClone goes up against patent dispute". USA Today. 2006-09-14.
^ Eli Lilly and Company Form 10-K Annual Report 2013
^ Schrag D (July 2004). "The price tag on progress – chemotherapy for colorectal cancer". N. Engl. J. Med. 351 (4): 317–19. doi:10.1056/NEJMp048143. PMID 15269308.
^ Merck KGaA's Erbitux beats Avastin in bowel cancer trial, Reuters, Jun 1 2013
^ Topعشرة best-selling cancer drugs of 2013; May 29, 2014
^ Bristol-Myers Squibb Company 2013 Form 10-K
^ Merck Serono Investor & Analyst Day 2014 – Belen Garijo’s presentation – Slide 41. 18 Sept 2014
^ Generics and Biosimilars Initiative (GaBI) – Biosimilars of cetuximab – 14/08/2014
^ Torrent Pharma, Reliance Life sign licensing agreement for biosimilars
^ Li K, Li J. "Current Molecular Targeted Therapy in Advanced Gastric Cancer: A Comprehensive Review of Therapeutic Mechanism, Clinical Trials, and Practical Application". Gastroenterol Res Pract. 2016;2016:4105615. Review. PubMed